李俠，郝文勝，劉馨，王熙才

(昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院、云南省腫瘤醫(yī)院、云南省腫瘤研究所，云南 昆明 650118)

宮頸癌是全球女性第4大常見腫瘤，超過70%的宮頸癌確診時已是中晚期[1]。早期和局部晚期患者可通過根治性手術(shù)、放化療、或兩者結(jié)合進(jìn)行治療，對于轉(zhuǎn)移性、持續(xù)性、復(fù)發(fā)性患者一線行鉑類聯(lián)合方案化療后，后續(xù)治療就很受限制。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是腫瘤血管生成一個重要過程，這個過程與疾病進(jìn)展直接相關(guān)，與生存期負(fù)相關(guān)[2]。貝伐單抗是針對VEGF的重組人源化單克隆抗體，通過與VEGF的結(jié)合,阻礙VEGF與其受體結(jié)合，達(dá)到抑制血管生成的作用。本文從貝伐單抗作用機(jī)制出發(fā)，對其在中晚期宮頸癌中的臨床應(yīng)用做一綜述。

1 貝伐單抗治療宮頸癌的作用機(jī)制

血管生成與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系，其在宮頸癌中的作用似乎與人乳頭瘤病毒(HPV)抑制抑癌基因P53的表達(dá)及穩(wěn)定缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)直接相關(guān)，兩者都增加了VEGF[3]。宮頸癌VEGF的細(xì)胞質(zhì)蛋白水平高于正常子宮頸組織[4-6]，因此血管生成對宮頸癌的影響甚至可能超過其他實體腫瘤。貝伐單抗包括1320個氨基酸，人類免疫球蛋白G(IgG) 片段占93%，其余7%是鼠源結(jié)構(gòu)，前者可以使該藥半衰期延長，免疫原性降低[7]。貝伐單抗通過關(guān)閉VEGF而阻斷其與受體結(jié)合，使血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體(VEGFR) 2 無法活化從而發(fā)揮抗血管生成的作用。VEGF可以使血管床的通透性增加，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分裂、增殖、遷移、運動，刺激新生毛細(xì)血管生成，協(xié)助腫瘤細(xì)胞進(jìn)入脈管系統(tǒng)，促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移。故貝伐單抗結(jié)合VEGF后，異常腫瘤血管得到改善，腫瘤血管通透性變得正常，組織間隙的壓力下降，最終使化療藥物更多更順利地到達(dá)腫瘤部位。

2 貝伐單抗藥效學(xué)及藥動學(xué)

貝伐單抗的給藥途徑通常為靜脈給藥。由于貝伐單抗分子量大，其通過擴(kuò)散將血液重新分配到外周組織的能力受到限制，它不是直接排泄，而是被代謝成肽和氨基酸，可以在體內(nèi)重新用于蛋白質(zhì)的合成。內(nèi)源性IgG的代謝發(fā)生在身體的各個部位和血漿中。貝伐單抗消除的機(jī)制尚未明確，可能包括肝臟和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)皮系統(tǒng)的蛋白水解，靶向介導(dǎo)的消除和非特異性內(nèi)吞作用[8]。

Lu等[9]研究了491名實體瘤患者使用貝伐單抗的藥物濃度，受試者接受貝伐單抗劑量從1到20 mg·kg-1，第1周至第3周,采用非線性、混合效應(yīng)建模方法進(jìn)行分析，得出的結(jié)論是：典型女性的清除率(CL)及中心室分布體積(Vc)的估計值分別為0.207、2.39 L·d-1。半衰期約為20 d。男性清除率比女性快26%，體重和性別差異是解釋CL和Vc不同的原因，低血清白蛋白和高血清堿性磷酸酶的患者CL比普通患者高19%和23%，且貝伐單抗在劑量1～10 mg·kg-1時顯示線性藥代動力學(xué)。

3 貝伐單抗在宮頸癌的臨床研究

目前貝伐單抗在宮頸癌中的臨床試驗有Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期，尚未見有Ⅳ期報道，受試者選擇主要在復(fù)發(fā)性、轉(zhuǎn)移性、持續(xù)性宮頸癌，也有局部晚期宮頸癌，在這些試驗中，研究較多的是貝伐單抗的安全性及有效性。

3.1貝伐單抗在局部晚期宮頸癌中的試驗以順鉑為基礎(chǔ)的同步放化療是局部晚期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[10]。2012年報道的RTOG 0417試驗[11]是為了評估在標(biāo)準(zhǔn)治療方案中聯(lián)合貝伐單抗治療的有效性及安全性。研究納入49例ⅠB～ⅢB期宮頸癌患者，給予順鉑40 mg·m-2+體外照射+腔內(nèi)照射，聯(lián)合貝伐單抗10 mg·kg-1，2周1次。中位隨訪時間為12.4個月，多數(shù)患者FIGO分期為ⅡB期且80%為鱗癌。結(jié)果：無治療相關(guān)的SAE(嚴(yán)重不良反應(yīng))發(fā)生，在治療后的90 d內(nèi)有15例(31%)出現(xiàn)治療相關(guān)其他不良反應(yīng)(AE)。2014年，RTOG0427試驗報道了第二個研究終點[12]：總生存(OS)、局控失敗率(LRF)、腹主動脈旁淋巴結(jié)失敗率(PAF)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(DF)、無病生存期(DFS)。中位隨訪時間為3.8年，3年的OS、DFS和LRF分別為81.3%、68.7%、23.2%，PAF及DF分別為8.4%、14.7%。50%的患者無進(jìn)展生存期達(dá)36個月，試驗說明：貝伐單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)盆腔放化療治療局部晚期宮頸癌可提高抗腫瘤作用，不良反應(yīng)發(fā)生率低。

3.2貝伐單抗在復(fù)發(fā)性、轉(zhuǎn)移性、持續(xù)性宮頸癌中的試驗研究

3.2.1Ⅰ期臨床研究 2001年Gordon等[13]為評估貝伐單抗的安全性及藥代動力學(xué)，首次將其應(yīng)用在前期治療失敗的轉(zhuǎn)移性宮頸癌中，25例受試者于第0、28、35、42天行貝伐單抗靜滴(劑量0.1～10 mg·kg-1，90 min)。結(jié)果：3例出現(xiàn)腫瘤相關(guān)的出血，無貝伐單抗相關(guān)的Ⅲ或Ⅳ級不良反應(yīng)的發(fā)生，Ⅰ或Ⅱ級的副反應(yīng)中考慮與貝伐單抗相關(guān)的癥狀包括乏力、頭痛、惡心。藥代動力學(xué)揭示了一個線性剖面，半衰期為21 d，在0～10 mg·kg-1的劑量范圍內(nèi)，貝伐單抗無劑量限制性毒性。

3.2.2Ⅱ期臨床研究 2006年Wright等[14]報告貝伐單抗在復(fù)發(fā)性宮頸癌中的臨床研究，6例復(fù)發(fā)性宮頸癌患者均采用貝伐單抗(5 mg·kg-1或10 mg·kg-1)組合方案，5例聯(lián)合5 -氟尿嘧啶(每周250～500 mg)1例聯(lián)合卡培他濱(每天2 000 mg)。治療耐受性良好。67%的受試者臨床獲益，1例完全緩解(CR)，1例部分緩解(PR)，2例病情穩(wěn)定(SD)，實驗說明貝伐單抗在晚期宮頸癌中的適應(yīng)性良好。

2009年Takano等[15]報告了2例晚期宮頸癌使用貝伐單抗的個案報道，患者采用小劑量貝伐單抗(2 m·kg-1)聯(lián)合紫杉醇(80 mg·m-2)、卡鉑[時間曲線下面積(AUC)=2]的每周方案化療，3～4周期后腫瘤完全緩解，未出現(xiàn)3級及以上的毒副反應(yīng)，治療結(jié)束后2例患者均有10個月以上的無瘤生存期。雖然為個案報告，本實驗證明每周小劑量的貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇、卡鉑方案可能對晚期宮頸癌有潛在的活性。

為進(jìn)一步探索貝伐單抗治療宮頸癌的療效，Monk等[16]報道的GOG-227-CⅡ期臨床試驗，是對46例晚期宮頸鱗癌患者應(yīng)用貝伐單抗(15 mg·kg-1，每周3次)單藥治療。結(jié)果顯示5 例PR，11 例至少在 6個月內(nèi)無進(jìn)展，中位有效持續(xù)時間為6.21個月，中位PFS和中位OS 分別為3.40個月和7.29個月；本研究的PFS優(yōu)于GOG之前細(xì)胞毒性藥物研究的任何數(shù)據(jù)，研究表明：貝伐單抗治療復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移性宮頸癌有效，且安全性良好。

2016年日本發(fā)起一個單臂多中心Ⅱ期臨床試驗JO29569[17]，8例晚期或復(fù)發(fā)性宮頸癌患者給予順鉑(50 mg·m-2)、紫杉醇(135 mg·m-2或175 mg·m-2)聯(lián)合貝伐單抗(15 mg·kg-1)，每3周1療程，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受副反應(yīng)。結(jié)果：7例患者接受了9周期(7～12)貝伐單抗和6周期(4～12)化療。最常見的不良反應(yīng)為脫發(fā)，高血壓，食欲下降，惡心及周圍神經(jīng)病變。到數(shù)據(jù)截止，1例患者發(fā)生疾病進(jìn)展，其余6例仍在行貝伐單抗治療中。表明：貝伐單抗聯(lián)合常規(guī)化療方案是可耐受的，且表現(xiàn)出令人鼓舞的活性[17]?；贘O29569實驗及GOG240實驗，2016年5月24日，日本批準(zhǔn)貝伐單抗治療宮頸癌。

Zighelboim等[18]于2013年公布了一項關(guān)于復(fù)發(fā)性、持續(xù)性宮頸癌的多中心Ⅱ期臨床試驗結(jié)果，該實驗為了評估貝伐單抗聯(lián)合拓?fù)涮婵岛晚樸K化療方案的有效性及安全性。27位受試者接受了平均3個周期的的化療(順鉑50 mg·m-2D1,拓?fù)涮婵?.75 mg·m-2，D1-D3，貝伐單抗15 mg·kg-1D1，21 d一次)，主要終點是6個月的PFS。結(jié)果顯示：PFS超過6個月的患者占59%。在26位可評估患者中，1例CR(4%)，8例PR(31%)，10例SD(39%)，總緩解率為34.6%，中位PFS為7.1個月，中位OS為13.2個月。不幸的是大部分患者出現(xiàn)3～4級毒副反應(yīng)(56%～82%)，血液學(xué)毒性較為常見，且多數(shù)受試者因毒副反應(yīng)需住院治療。表明貝伐單抗聯(lián)合順鉑、拓?fù)涮婵抵委熗砥趯m頸癌可提高抗癌療效，但是副作用較大。

3.2.3Ⅲ期臨床試驗 GOG240研究是貝伐單抗治療宮頸癌的關(guān)鍵研究[19-20]，研究納入轉(zhuǎn)移性、持續(xù)性和復(fù)發(fā)性宮頸癌患者，采用隨機(jī)分組原則，將患者按照1∶1∶1∶1的比例分配，順鉑(50 mg·m-2，D1或D2)加紫杉醇(135 mg·m-2或175 mg·m-2，D1)或拓?fù)涮婵?0.75 mg·m-2，D1～3)加紫杉醇(175 mg·m-2，D1)聯(lián)合/不聯(lián)合貝伐單抗(15 mg·kg-1，D1)，21 d為1個周期。主要研究終點：OS 和嚴(yán)重不良事件發(fā)生。研究共納入452例患者，有225例為化療組，另外的227例為化療聯(lián)合貝伐珠單抗組。首次數(shù)據(jù)分析在174例受試者死亡后，結(jié)果：順鉑、紫杉醇組不優(yōu)于拓?fù)涮婵?、紫杉醇組。第二次數(shù)據(jù)分析在271例受試者死亡后，225例受試者接受單獨化療，227例受試者接受貝伐聯(lián)合化療。貝伐組與非貝伐組的死亡風(fēng)險比為0.71。中位生存時間為17個月(貝伐單組)比13.3個月(非貝伐組)。RR為48%(貝伐組)比36%(非貝伐組)(P=0.0078)。貝伐單抗聯(lián)合組出現(xiàn)更多的3～4級出血(5%比1%)血栓/栓塞(9%比2%)，胃腸道穿孔(3%比0%)。GOG240實驗證明貝伐單抗在未損傷患者生活質(zhì)量的前提下延長了4個月的生存期，且未觀察到負(fù)性反彈效應(yīng)。這些結(jié)果顯示貝伐單抗聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)宮頸癌患者總生存優(yōu)于單獨化療，且耐受性良好，這也是貝伐單抗在宮頸癌方面的突破性進(jìn)展，因此，美國FDA于2014年8月14日批準(zhǔn)了抗血管生成藥物貝伐單抗用于晚期宮頸癌[21]。

4 貝伐單抗治療宮頸癌的毒副反應(yīng) 貝伐單抗在治療中晚期宮頸癌時通常出現(xiàn)可控的毒副反應(yīng)。

4.1高血壓高血壓是貝伐單抗在治療宮頸癌時最常見的毒副作用。因VEGF-A 能促進(jìn)舒張血管物質(zhì)一氧化氮(NO) 的產(chǎn)生[22]，導(dǎo)致局部血管舒張、血壓降低，故VEGF 抑制劑貝伐單抗能夠抑制NO的產(chǎn)生從而導(dǎo)致血管收縮、血壓升高[23]。隨著腎鈉排泄減少的增加，造成水鈉潴留，血壓可能進(jìn)一步升高。高血壓可發(fā)生在治療的任何階段，通常建議在貝伐單抗治療的初期，推薦每2～3周監(jiān)測一次血壓水平，一旦高血壓診斷成立，可給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑作為一線用藥[24]。通常情況下出現(xiàn)高血壓后行藥物控制是不需要停止貝伐單抗的，但如出現(xiàn)高血壓危象或高血壓腦病等難以控制的情況，需及時停止貝伐單抗用藥[25]。

4.2蛋白尿除高血壓外，蛋白尿是抗血管生成治療過程中另外一個常見的副反應(yīng)，其發(fā)生可能與貝伐單抗對腎小球內(nèi)皮細(xì)胞有抑制增殖和增加損害作用相關(guān)。建議行貝伐單抗治療期間應(yīng)每周期行尿液分析。如果尿常規(guī)提示尿蛋白2+，應(yīng)進(jìn)一步行24 h尿分析檢查。如出現(xiàn)24 h尿蛋白>2 g應(yīng)終止治療。

4.3瘺瘺是晚期宮頸癌行貝伐單抗治療的一個嚴(yán)重副反應(yīng)，大多數(shù)轉(zhuǎn)移性、復(fù)發(fā)性或持續(xù)性宮頸癌先前已接受過放射治療，這就進(jìn)一步增加了瘺的發(fā)生[17]。研究顯示在晚期宮頸癌化療過程中，低蛋白血癥和使用貝伐單抗均是瘺管形成一個獨立的預(yù)后因素。Sturdza等[26]研究顯示貝伐聯(lián)合化療可能增加胃腸道穿孔的發(fā)生率，尤其是復(fù)發(fā)后進(jìn)行過盆腔手術(shù)的患者。

4.4出血及血栓栓塞因VEGF能同時對異常腫瘤血管和正常血管發(fā)生作用，而貝伐單抗能抑制VEGF活性，因此貝伐單抗也可能破壞正常血管結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致出血。盡管貝伐單抗用于抑制血管擴(kuò)張，但也有數(shù)據(jù)闡明內(nèi)皮損傷引起組織因子激活，觸發(fā)這個級聯(lián)，VEGF阻斷增加促炎基因的表達(dá)，最終形成血栓[27]。

4.5其他副反應(yīng)貝伐單抗其他的副反應(yīng)還包括：充血性心力衰竭、中性粒細(xì)胞減少、感染、疲勞、頭痛等，這些并發(fā)癥可能與貝伐單抗破壞正常血管結(jié)構(gòu)有關(guān)。貝伐單抗還影響手術(shù)時間及傷口愈合[28]，建議在選擇手術(shù)前28 d停止貝伐單抗治療，術(shù)后28 d重新開始。另外一種罕見但很嚴(yán)重的毒性反應(yīng)稱為：可逆性后部腦病綜合征(PRES)，PRES常因頭痛、嘔吐、癲癇發(fā)作和視力喪失等癥狀而引起注意，顱腦磁共振成像(MRI)顯示大腦白質(zhì)異常。PRES的治療包括血壓控制和貝伐單抗的停用，而且這些癥狀通常是可逆的[29]。

6 問題及展望

貝伐單抗在中晚期宮頸癌的總生存上取得了一些進(jìn)步，由于其成本較高，許多患者在使用上受到限制[30]。我們需要更多的研究去明確貝伐單抗治療宮頸癌的機(jī)制，提高患者療效，減少或避免毒副反應(yīng)，降低治療費用[31]。我們可以對其他的抗血管生成藥物進(jìn)行研究，包括舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、西地尼步、尼達(dá)尼步等也取得一些初步結(jié)果[1]。另外可以尋找新的治療中晚期宮頸癌的方法，如免疫抑制劑，已有研究表明PD-1抑制劑派姆單抗在治療晚期宮頸癌中獲得初步成效[32]。同時，我們需關(guān)注貝伐單抗的最佳輸注方式、最佳輸注時間、最佳持續(xù)時間、最佳劑量等，從而提高療效、延長PFS 及OS、減少毒副作用，最終為宮頸癌患者謀福。