譚子虎，陳延，謝文婷，邱靜，楊瓊

(湖北省中醫(yī)院老年病科,湖北 武漢 430061)

腦血管病和認(rèn)知功能損傷是老年人常見(jiàn)疾病,給老年人及照料者帶來(lái)巨大壓力[1]。為更好定義血管因素所帶來(lái)的認(rèn)知功能損傷或者癡呆,目前學(xué)者認(rèn)同血管性認(rèn)知功能損傷(vascular cognitive impairment,VCI)的概念。近期,美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)和美國(guó)中風(fēng)協(xié)會(huì)(ASA)的科學(xué)聲明也強(qiáng)調(diào)血管因素導(dǎo)致認(rèn)知功能損傷和癡呆(vascular contributions to cognitive impairment and dementia,VCID)的重要性,對(duì)血管性認(rèn)知功能損傷的定義更進(jìn)一步,提出“VCID”的概念包括血管性癡呆(vascular dementia,VD)、血管性認(rèn)知功能損傷(vascular cognitive impairment,VCI)以及與血管因素導(dǎo)致的癡呆(vascular contributions to dementia)[2]。本文將重點(diǎn)綜述與認(rèn)知功能損傷和癡呆相關(guān)的血管因素研究進(jìn)展。

1 認(rèn)知功能損傷相關(guān)血管機(jī)制

1.1血管損傷老年患者多見(jiàn)混合性癡呆,并隨年齡增長(zhǎng)越發(fā)多見(jiàn)[3-4],超半數(shù)AD患者同時(shí)患有AD和血管疾病,教育水平較高可以減低中風(fēng)后癡呆的發(fā)生[5-6]。研究發(fā)現(xiàn),AD樣病理物質(zhì)的產(chǎn)生以及血管病變的毒性作用有可能增加癡呆的發(fā)生[7]。

在AD研究中觀察到腦血流量的減小先于Aβ堆積出現(xiàn),因此,有學(xué)者提出腦血流量減少直接導(dǎo)致認(rèn)知功能損傷,脈管系統(tǒng)與AD病理通過(guò)多種途徑相互影響,并可能與多因素導(dǎo)致的神經(jīng)元死亡相關(guān)[8]。也有研究指出,脈管系統(tǒng)的改變損傷Aβ的清除過(guò)程加速AD進(jìn)展[8]。除此之外,Ⅱ型糖尿病和胰島素抵抗等代謝疾病,也與增加血管疾病風(fēng)險(xiǎn)、AD病理改變、認(rèn)知功能損傷和癡呆發(fā)生相關(guān)[9-10]。

小血管病的相關(guān)基因的研究支持血管因素對(duì)認(rèn)知損害和癡呆的重要作用[10]。一項(xiàng)涉及7500例AD患者的meta分析中發(fā)現(xiàn)了21個(gè)散發(fā)型AD的風(fēng)險(xiǎn)基因位點(diǎn)[11],研究者發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮素1非翻譯區(qū)基因多態(tài)性與減低缺血性中風(fēng)后癡呆發(fā)生相關(guān)[12],血液叢蛋白(clusterin)、血同型半胱氨酸,同時(shí)參與預(yù)測(cè)癡呆、中風(fēng)等疾病的發(fā)生[13]。

1.2免疫系統(tǒng)的激活人體免疫系統(tǒng)是AD及血管疾病之間的重要紐帶,在患腦血管疾病的AD中存在免疫系統(tǒng)的激活,包括淋巴細(xì)胞的激活[14]。在解剖研究中發(fā)現(xiàn),老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)周圍的慢性炎癥表現(xiàn)為大量活化的小膠質(zhì)細(xì)胞和浸潤(rùn)的單核細(xì)胞,Doyle,Buckwalter[15]報(bào)道指出,只有同時(shí)存在炎癥反應(yīng)時(shí),老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)才會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)退行性改變。然而,免疫系統(tǒng)的參與是否是對(duì)損傷和病理改變的自然反應(yīng)仍是未知。研究表明,神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞、單核細(xì)胞等免疫細(xì)胞,可能能夠通過(guò)血管相關(guān)機(jī)制驅(qū)動(dòng)AD病理進(jìn)展[16]。在AD相關(guān)認(rèn)知功能損傷的腦組織解剖中發(fā)現(xiàn),免疫浸潤(rùn)和VCID的密切聯(lián)系可能與血腦屏障(the blood brain barrier,BBB)的破壞相關(guān),但對(duì)其治病機(jī)制和發(fā)病時(shí)機(jī)仍待進(jìn)一步研究。

1.3脂質(zhì)代謝大腦是人體含有脂質(zhì)最多的器官,已經(jīng)成為脂質(zhì)代謝過(guò)程中的特殊組成部分,脂質(zhì)和脂蛋白的代謝可能對(duì)我們了解VCID起重要作用。脂質(zhì)代謝長(zhǎng)期影響著AD,載脂蛋白E(APOE)即是散發(fā)型AD的危險(xiǎn)基因,又是大腦主要的脂質(zhì)載體。ApoE4是APOE的等位基因,對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有多種神經(jīng)病理影響,包括腦血管完整性損傷和BBB破壞[17]。APOE4敲除的轉(zhuǎn)基因小鼠模型周皮細(xì)胞中,促炎性親環(huán)素A(CypA)-基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)信號(hào)通路的激活,通過(guò)內(nèi)皮緊密連接和基膜蛋白退化損傷BBB[18]。與此一致的研究發(fā)現(xiàn),與非APOE4攜帶者相比,認(rèn)知功能正常的APOE4攜帶者表現(xiàn)出年齡相關(guān)的BBB損傷,并伴有CSF及血漿中CypA和MMP-9水平增加[19]。無(wú)論何種機(jī)制導(dǎo)致BBB損傷,最終將腦實(shí)質(zhì)暴露給一些潛在的神經(jīng)毒性血液蛋白,包括凝血酶、纖維蛋白、血纖維蛋白溶酶、血紅蛋白等。ApoA-I和HDL保護(hù)大血管的內(nèi)皮功能[20], HDL修復(fù)內(nèi)皮損傷,影響免疫系統(tǒng)活性[21],并具有抗炎和抗氧化作用[21-22]。因此,ApoA-I和HDL在神經(jīng)血管生理所起的作用非常重要。

1.4血流循環(huán)軟腦膜的側(cè)支循環(huán)可以減少腦血管阻塞導(dǎo)致的損傷,遺傳和環(huán)境因素都會(huì)影響腦軟膜側(cè)支循環(huán)的發(fā)育及對(duì)血流灌注的影響,以至于在阻塞性腦血管病發(fā)生時(shí)明顯增加大腦損傷的嚴(yán)重程度。老齡化引起側(cè)支循環(huán)的減少,伴隨NO合成酶信號(hào)的失調(diào),并增加側(cè)枝血管迂曲和阻力,增加腦缺血損傷的嚴(yán)重性,而遺傳基因的變異限制或者影響側(cè)支循環(huán)代償缺血的能力[23]。對(duì)腦血流循環(huán)研究的興起,將有助于發(fā)現(xiàn)藥物通過(guò)淋巴系統(tǒng)清除薄壁組織的垃圾到CSF的新靶點(diǎn)。Xie等[24]發(fā)現(xiàn)淋巴系統(tǒng)在睡眠期間清除Aβ,與發(fā)現(xiàn)AD、CVID與睡眠障礙有關(guān)的研究一致[25]。在AD轉(zhuǎn)基因模型中發(fā)現(xiàn)[26],BBB存在從神經(jīng)組織轉(zhuǎn)運(yùn)Aβ到血液循環(huán)功能的嚴(yán)重受損。當(dāng)白細(xì)胞由于炎癥粘附到內(nèi)皮管腔,引起小部分大腦微血管出現(xiàn)明顯的血流下降[27]。

VCID領(lǐng)域的研究需要模擬血管損傷的危險(xiǎn)因素,目前常見(jiàn)的研究血管病導(dǎo)致癡呆的模型包括：大腦中動(dòng)脈阻塞的中風(fēng)模型(MCAO),雙側(cè)頸總動(dòng)脈狹窄(BCAS)的慢性腦灌注不足模型；另外,在轉(zhuǎn)基因模型中,APP基因突變轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出腦實(shí)質(zhì)Aβ病理表現(xiàn),以及CAA和CAA相關(guān)腦血管損傷,APP突變的CAA荷蘭老年鼠模型表現(xiàn)出大量的Aβ血管沉積,但少見(jiàn)腦實(shí)質(zhì)的Aβ斑塊[28]。Rosenberg等發(fā)現(xiàn)通過(guò)低蛋白和高鹽的日本寬松飲食喂養(yǎng)大鼠造模,這些模型出現(xiàn)自發(fā)性高血壓/中風(fēng),伴有單側(cè)頸動(dòng)脈阻塞和白質(zhì)損傷發(fā)展超過(guò)數(shù)周至數(shù)月[29]。另外,B6、B12和葉酸與癡呆發(fā)生密切相關(guān)[30],野生型小鼠喂食缺乏B6、B12和葉酸的飲食后,誘導(dǎo)出現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥,作為心血管疾病、中風(fēng)、T2DM、VD和AD的潛在危險(xiǎn)因素[31]。由于腦血管的主要危險(xiǎn)因素之一是高血壓[32],高血壓動(dòng)物模型具有非常重要的價(jià)值,特別是一些具有白質(zhì)疾病表現(xiàn)的模型[33]。

1.5遺傳和環(huán)境因素癡呆作為一種多樣化的神經(jīng)退行性疾病,與基因和環(huán)境因素密切相關(guān)。在一項(xiàng)對(duì)VD患者的病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn),BBB緊密連接蛋白claudin-1 的兩個(gè)單核苷酸多態(tài)性rs17501010 和rs893051與VD發(fā)病相關(guān)[34]。另外,在200例癡呆患者的研究中發(fā)現(xiàn),血管相關(guān)基因APOE4等位基因增加4.32倍癡呆發(fā)生率,ACE I 和PON1-L55M T等位基因也可增加2倍的癡呆發(fā)生率[35]。對(duì)苯二胺類藥物的使用,任何年齡的抑郁癥,各種類型癡呆患者的社會(huì)接觸頻率,以及2型糖尿病等對(duì)血管性癡呆和阿爾茨海默癥等都有影響[36]。

2 VCID的標(biāo)志物

標(biāo)志物能夠提前預(yù)測(cè)疾病的發(fā)生以及顯示小血管疾病相關(guān)腦損傷的程度或者進(jìn)展情況,這樣的標(biāo)志物將能在很大程度促進(jìn)對(duì)VCID干預(yù)措施的研究,將對(duì)AD和血管相關(guān)的混合性癡呆產(chǎn)生重大影響。磁共振彌散加權(quán)(DWI-MRI)成像鑒別急性或者亞急性的小梗死[37],功能磁共振(fMRI)評(píng)估CAA相關(guān)血管活性[38]；另外,CAA特異性淀粉樣蛋白PET成像示蹤劑或許有助于CAA在癥狀明顯之前提前診斷,在癥狀出現(xiàn)時(shí)定量CAA的程度,監(jiān)控CCA隨時(shí)間的進(jìn)展情況,或者對(duì)CAA治療的反應(yīng)。這些研究或許有助于對(duì)VCID疾病進(jìn)展機(jī)理的發(fā)現(xiàn)。另外,其他領(lǐng)域標(biāo)志物的研究也有助于VCID標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn),像腔梗、微小血管出血、鐵質(zhì)沉著、腦白質(zhì)病、微觀結(jié)構(gòu)的改變、BBB損傷[39],內(nèi)皮激活,以及多方面的免疫炎癥功能失調(diào)等。對(duì)這些生理基礎(chǔ)的理解,將對(duì)VCID標(biāo)準(zhǔn)物的發(fā)現(xiàn)起到重要作用。

3 討論和展望

腦血管疾病特別是小血管疾病隨著年齡增大越來(lái)越普遍,并且通常與AD相關(guān)。AD與血管相關(guān)癡呆存在廣泛的共存疾病譜,包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、肥胖、體育活動(dòng)不足、抑郁、抽煙等。對(duì)本研究的發(fā)展,需要注重對(duì)血管疾病導(dǎo)致AD或者癡呆的細(xì)胞或者分子機(jī)制的理解,以及對(duì)導(dǎo)致認(rèn)知功能損傷或者神經(jīng)損傷的重要血管進(jìn)展無(wú)創(chuàng)性標(biāo)志物的發(fā)掘。這就需要研究新的技術(shù)來(lái)成像或者依賴體液來(lái)診斷或者治療,包括外周的非編碼RNA、外泌體等的研究,以及與人代謝類似的動(dòng)物模型的研究。