【據(jù)Hepatology2021年5月報道】題：組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶SETD2在肝組織中的缺陷導(dǎo)致脂質(zhì)代謝異常及肝癌(作者Li XJ等)

組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶 SETD2所催化的H3K36me3是從酵母到哺乳動物都保守的表觀遺傳修飾之一。SETD2可以抑制腫瘤發(fā)生且在多種癌癥中頻繁發(fā)生突變。來自武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院免疫與代謝前沿科學(xué)中心的Li等利用SETD2肝臟特異性敲除的小鼠模型發(fā)現(xiàn)，SETD2缺失可導(dǎo)致自發(fā)性肝癌。同時，在二乙基亞硝胺誘導(dǎo)的小鼠肝癌模型中，SETD2的缺失也顯著增加肝腫瘤的數(shù)目及大小。機制分析發(fā)現(xiàn)，除了調(diào)控DNA損傷應(yīng)答以外，SETD2還通過調(diào)節(jié)肝脂質(zhì)代謝平衡來抑制肝癌的發(fā)生。而SETD2的缺失導(dǎo)致脂質(zhì)外排相關(guān)基因上的H3K36me3的下調(diào)并抑制其基因表達，進而促使脂質(zhì)的積累。在高脂飲食誘導(dǎo)的模型中，SETD2缺失進一步促進肝癌的發(fā)生。ChIP-seq分析揭示，SETD2的敲除通過促進脂質(zhì)的積累誘導(dǎo)c-Jun/激活蛋白-1轉(zhuǎn)錄因子在肝臟中的激活。而c-Jun作為癌基因，可以通過抑制SETD2缺失小鼠體內(nèi)的p53基因來促使肝癌的發(fā)生。

本研究揭示了SETD2在肝癌形成中的作用，并闡明了其通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)和c-Jun/激活蛋白-1信號通路抑制肝癌的分子機制。

摘譯自LI XJ, LI QL, JU LG, et al. Deficiency of Histone Methyltransferase SET Domain-Containing 2 in Liver Leads to Abnormal Lipid Metabolism and HCC[J]. Hepatology, 2021, 73(5): 1797-1815. DOI: 10.1002/hep.31594.