李宇軒，劉文亞

1 新疆醫(yī)科大學(xué) 第一臨床學(xué)院，烏魯木齊 830054； 2 新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 影像中心，烏魯木齊 830054

肌肉減少癥(又稱“肌少癥”)普遍存在于消耗性疾病中，是癌癥患者和肝硬化類肝病的主要合并癥之一，嚴(yán)重影響患者在肝移植期的生存和預(yù)后，1989年Irwin Rosenberg首次提出“肌少癥”一詞，用來(lái)表述與增齡相關(guān)的肌肉質(zhì)量和功能下降。伴隨相關(guān)研究深入，發(fā)現(xiàn)肌少癥可能是嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良的早期表現(xiàn)，可增加個(gè)體殘疾、脆性骨折、生活質(zhì)量下降等不良后果的風(fēng)險(xiǎn)，甚至是病死率[1]，然而，即使其在改善患者圍手術(shù)期評(píng)估和康復(fù)治療效果等臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域表現(xiàn)出相當(dāng)?shù)膶?shí)際意義，但目前尚未出現(xiàn)在疾病診斷列表中。而肝移植作為晚期肝臟疾病患者的主要治愈方法之一，最主要的挑戰(zhàn)就是匹配到適合的患者，現(xiàn)有的肝功能評(píng)價(jià)體系和病死率有一定程度的相關(guān)，如MELD評(píng)分可以通過(guò)改善肝移植等待隊(duì)列來(lái)降低死亡人數(shù)[2]，但缺少對(duì)患者營(yíng)養(yǎng)狀況或身體機(jī)能方面的參數(shù)來(lái)進(jìn)一步優(yōu)化有限的肝臟資源。診斷工具及指標(biāo)是肌少癥研究實(shí)踐的重要依據(jù)，目前的診斷工具以影像學(xué)為主，臨床量表模型作輔助評(píng)估，但肝功能障礙導(dǎo)致特殊的代謝改變(腹水、肝性腦病、免疫能力異常或促炎細(xì)胞因子紊亂)[3]，使得多數(shù)傳統(tǒng)指標(biāo)的評(píng)估能力下降。

1 骨骼肌病理改變

與年齡相關(guān)的肌少癥是骨骼肌質(zhì)量、功能緩慢加速的下降，脂肪組織、膠原蛋白或纖維組織逐漸浸潤(rùn)肌肉組織，造成Ⅱ型肌纖維的萎縮及轉(zhuǎn)化，線粒體功能障礙，活性氧(ROS)累積和伴隨衰老的異位脂肪造成的毒性作用[4]，這些因素間相互影響，甚至造成惡性循環(huán)，打破蛋白質(zhì)制造和分解的平衡，造成骨骼肌的異常代謝，誘發(fā)細(xì)胞凋亡，進(jìn)一步降低骨骼肌質(zhì)量，也可伴隨癌癥惡病質(zhì)或慢性消耗性疾病存在。人類肌肉力量常在30歲達(dá)到頂峰后逐漸下降，期間也會(huì)少許受到工作職業(yè)、生活方式、飲食習(xí)慣等影響。但肝病患者有特殊的肌少癥促成因子，如肌肉形成必要的營(yíng)養(yǎng)底物吸收減少，為預(yù)防肝性腦病而采取了不恰當(dāng)?shù)臓I(yíng)養(yǎng)建議，或者由門靜脈高壓引起的消化不良以及大量腹腔積液對(duì)腸蠕動(dòng)的抑制。另一方面，Beyer等[5]發(fā)現(xiàn)IL-6和TNFα等促炎細(xì)胞因子是肌少癥的重要炎癥參數(shù)，通過(guò)不適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)肌細(xì)胞代謝和充當(dāng)食欲不振的中間介體造成厭食癥。肝臟異常致使激素失衡，血清睪丸激素、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1的減少也可直接或間接上調(diào)肌生長(zhǎng)抑制素水平來(lái)阻止新肌肉生成[6]，綜合結(jié)果為肌肉形成不足和過(guò)度消耗導(dǎo)致的功能失調(diào)。

特定的人群和疾病的真實(shí)情況是肌少癥的重要診斷依據(jù)，歐洲老年人肌肉減少癥工作組、國(guó)際肌肉減少癥工作組、惡病質(zhì)和消耗性疾病學(xué)會(huì)、歐洲腸外與腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)專門小組均推薦各自的診斷工具和指標(biāo)來(lái)指導(dǎo)肌少癥實(shí)際的臨床工作[7]，現(xiàn)今肌少癥的國(guó)際和區(qū)域性精確指標(biāo)仍是研究熱點(diǎn)。畢竟，骨骼肌在維持氨穩(wěn)態(tài)和營(yíng)養(yǎng)代謝方面的作用愈加不可忽視。

2 肝移植術(shù)前肌少癥的診斷

2.1 標(biāo)準(zhǔn)性檢查

2.1.1 計(jì)算機(jī)體層掃描(CT) CT作為診斷肌少癥的主要工具，在空間量化方面較為可靠，特殊的Hounsfield閾值范圍可排除水分影響，對(duì)骨骼肌或肌內(nèi)浸潤(rùn)脂肪等成分進(jìn)行準(zhǔn)確定量評(píng)估，擁有對(duì)應(yīng)用環(huán)境和患者要求低等普及優(yōu)點(diǎn)。但對(duì)專業(yè)軟件、人體醫(yī)學(xué)知識(shí)有較高要求；需第三方軟件配合手動(dòng)繪出感興趣區(qū)，測(cè)量耗費(fèi)時(shí)間較長(zhǎng)，但比MRI 所需時(shí)間短；另外涉及惡性腫瘤及年輕女性患者的輻射暴露問(wèn)題(盡管經(jīng)過(guò)優(yōu)化的掃描程序極大減少了掃描劑量，但若連續(xù)掃描，其癌癥疾病風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)明顯提升)，這些原因阻止了CT廣泛應(yīng)用于肌少癥?，F(xiàn)今肌少癥基于CT測(cè)量的指標(biāo)不斷精簡(jiǎn)，常見(jiàn)L3～4骨骼肌指數(shù)、腰大肌和椎旁肌肉區(qū)域等指標(biāo)，已證實(shí)第三腰椎橫斷面的骨骼肌總面積與全身骨骼肌呈線性相關(guān)(r=0.71)，經(jīng)身高標(biāo)準(zhǔn)化得到的骨骼肌指數(shù)(skeletal muscle index,SMI)可預(yù)測(cè)肝硬化患者病死率[8]。腰大肌指數(shù)(psoas muscle index,PMI)與預(yù)后相關(guān)，但并沒(méi)有直接證據(jù)可以證明與整個(gè)機(jī)體肌肉具有相關(guān)性，且不同層面參考值不可替換[9]。PMI可能更加高效便捷，因?yàn)楦顾煞謺?huì)不可避免的影響外周骨骼肌等區(qū)域測(cè)量的準(zhǔn)確性。

因此，目前確診肌少癥是以體層攝影術(shù)的L3-SMI為金標(biāo)準(zhǔn)，男性≤52.4 cm2/m2，女性≤38.5 cm2/m2是多數(shù)研究公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，包括腰肌、豎脊肌、腰方肌、腹橫肌、內(nèi)外斜肌和腹直肌等區(qū)域[8]。對(duì)于肝移植隊(duì)列和終末期肝病人群，歐洲肝病學(xué)會(huì)(EASL)根據(jù)大型隊(duì)列研究，推薦新的診斷標(biāo)準(zhǔn)男性<50 cm2/m2，女性<39 cm2/m2[10-11]。部分學(xué)者同時(shí)應(yīng)用兩種指標(biāo)于縱向研究隊(duì)列中，病死率的預(yù)測(cè)價(jià)值保持不變。疾因、基因遺傳會(huì)對(duì)肌肉質(zhì)量和功能產(chǎn)生差異影響，須以多項(xiàng)臨床研究配合循證方法來(lái)探究適合于我國(guó)的肌少癥性別診斷值。

2.1.2 磁共振成像(MRI) 相對(duì)于CT技術(shù)，磁共振檢查具有無(wú)放射線動(dòng)態(tài)評(píng)估且精確定量分析組織成分的顯著優(yōu)勢(shì)，在交變磁場(chǎng)內(nèi)采集不同質(zhì)子濃度區(qū)域的射頻脈沖信號(hào)，可對(duì)骨骼肌、脂肪等成分進(jìn)行更加精細(xì)的視圖分析或容積計(jì)算。Dixon脂肪抑制技術(shù)、擴(kuò)散張量成像技術(shù)(diffusion tensor imaging，DTI)及化學(xué)位移成像等新興技術(shù)能夠更加精確、早期地評(píng)估真實(shí)骨骼肌含量及脂肪浸潤(rùn)程度[12-13]。但這一分子水平影像檢查具有較高的成本、設(shè)備空間要求和高軟組織分辨率必要的掃描時(shí)間等缺點(diǎn)，將MRI限制于研究范圍。此外，呼吸運(yùn)動(dòng)偽影、心臟電生理起搏器等檢查禁忌，以及各大公司不盡相同的掃描技術(shù)協(xié)議，從MRI角度來(lái)準(zhǔn)確定義肌少癥的診斷界值存在一定困難。在實(shí)際臨床檢查中，CT比MRI更加可靠與實(shí)用。

MRI多應(yīng)用于四肢的肌肉或椎旁肌肉，其中以全長(zhǎng)股骨的中1/3作為測(cè)量范圍[14]不僅容易實(shí)現(xiàn)，而且最能代表整個(gè)大腿肌肉的體積。在普通人群中，肌肉質(zhì)量并不是均勻地下降，下肢肌肉質(zhì)量的下降更為顯著，與全身肌肉的相關(guān)性并不明顯。根據(jù)MRI-肌少癥的最新研究[15]，發(fā)現(xiàn)在L3中段層面測(cè)量時(shí)，CT與T2MRI圖像中測(cè)得的骨骼肌指數(shù)間具有很強(qiáng)的相關(guān)性(Person相關(guān)系數(shù)為0.997，P<0.001)。這個(gè)重要發(fā)現(xiàn)為MRI與CT將來(lái)互換使用提供了可能性(研究樣本量較小且研究對(duì)象未隨機(jī)化選擇)。Lemos等[16]學(xué)者亦認(rèn)為同層面為評(píng)估內(nèi)臟脂肪組織貯庫(kù)的首選部位。

2.2 篩查性檢查

2.2.1 雙能X線吸收法(DEXA) 是以不同能譜的X線穿透人體時(shí)，各種組織器官產(chǎn)生特異的吸收作用這一基本原理創(chuàng)建人體成分模型，屬于臨床研究肌少癥和CT金標(biāo)準(zhǔn)的首選替代品[17]?？苫久鞔_機(jī)體脂肪、骨內(nèi)礦物質(zhì)和肌肉組織的分布，讀數(shù)一致性高(變異系數(shù)<0.5%)，且檢查易于執(zhí)行，尤其是單次檢查的輻射劑量非常低，其與中子活化分析等昂貴而精確的檢查存在一定相關(guān)性[18]，適合老年患者進(jìn)行肌少癥普查。然而這項(xiàng)技術(shù)的局限性在于缺少區(qū)分組織中水分、脂肪的能力，限制了患有腹水、周圍性水腫等液體潴留的失代償肝硬化患者。設(shè)備不屬于便攜式，用于廣泛評(píng)估還存在一定困難。

2.2.2 生物電阻抗(BIA) 常被看作另一種無(wú)創(chuàng)且快速評(píng)估人體組成分的有益工具，根據(jù)人體不同類組織細(xì)胞獨(dú)特的電生理特性，施加不同頻率的交變電流，流經(jīng)細(xì)胞外的部分電流會(huì)穿過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)液，當(dāng)電流頻率上升至某一峰值時(shí)，測(cè)得細(xì)胞內(nèi)外液的電阻，推算人體總水分，非脂肪含量和骨骼肌質(zhì)量等成分。標(biāo)準(zhǔn)條件下BIA的測(cè)量技術(shù)已基本成熟，研究方法正規(guī)化，在考慮體型、身高、族群及患者接受檢查時(shí)的身體狀態(tài)等眾多參數(shù)后校正分析得出的BIA結(jié)果已與DEXA很好地相關(guān)[19]，且與接受活體肝移植的術(shù)后病死率密切相關(guān)[20]。測(cè)量電流易受液體中各種成分的影響，結(jié)果也易因參數(shù)判斷偏倚而失真，故少有研究可以論證BIA用于診斷肝硬化患者肌少癥的準(zhǔn)確性。由于成本低、易攜帶和重現(xiàn)結(jié)果，測(cè)量范圍不限于四肢或某側(cè)腰肌，可粗略視作便攜式的雙能X線吸收儀?；诓煌念A(yù)測(cè)方程，BIA和骨骼肌質(zhì)量間的相關(guān)系數(shù)或高或低，但與DEXA相比，BIA會(huì)明顯高估軀干肌肉質(zhì)量[21]，故常規(guī)BIA與DEXA診斷肌少癥不能簡(jiǎn)單互換。在未獲得特定人群的參數(shù)和未進(jìn)行有效性檢驗(yàn)的情況下，不建議使用跨種族和年齡的BIA預(yù)測(cè)方程。

2.2.3 臨床經(jīng)典人體測(cè)量學(xué) 最為常用的指標(biāo)是體質(zhì)量和BMI，可基本評(píng)估人體狀況，但由于二者對(duì)人體成分的精準(zhǔn)分布缺少反映能力，在實(shí)際評(píng)估工作中已經(jīng)不受臨床醫(yī)生歡迎。下肢易受腹水、營(yíng)養(yǎng)不良性水腫等液體成分的明顯影響，研究方向已逐漸移往手臂中部肌肉周長(zhǎng)以及肱三頭肌的皮褶厚度等上肢部位[22]。雖現(xiàn)已在門診普及，但人體脂肪過(guò)多和皮膚彈性喪失一定程度上影響了敏感性，易出現(xiàn)估計(jì)誤差。

較為經(jīng)典的肌力評(píng)估是握力。對(duì)經(jīng)過(guò)校準(zhǔn)的測(cè)力計(jì)，以三次最大握力的成功嘗試后取均值來(lái)衡量人體肌肉功能，亞洲肌少癥工作組定義握力性別截?cái)嘀禐槟行?26 kg、女性<18 kg[23]。這項(xiàng)測(cè)量易于執(zhí)行，但對(duì)于多數(shù)患有老年病或骨關(guān)節(jié)疾病的患者難以正確評(píng)估。

另一項(xiàng)具有機(jī)體活動(dòng)能力評(píng)估的方法是6 min步行測(cè)試，同樣測(cè)試患者以正常步行速度在6 min內(nèi)中的步行距離連續(xù)三次(不提供鼓勵(lì)等語(yǔ)句)，記錄分鐘步行距離和總距離，低于標(biāo)準(zhǔn)值則可認(rèn)為活動(dòng)能力減退，可粗略估計(jì)各種醫(yī)療條件下的身體虛弱或疲勞狀況。SMI已被證明和患者病死率相關(guān)，但缺乏評(píng)估肝臟手術(shù)并發(fā)癥的能力，而這類肌肉測(cè)試通常被認(rèn)為是評(píng)估骨骼肌功能可靠、靈敏的檢查，補(bǔ)充了對(duì)手術(shù)并發(fā)癥的預(yù)測(cè)[24]。但González等[25]學(xué)者證明握力、步行測(cè)試等物理測(cè)試與SMI間未有關(guān)聯(lián)性，心理作用等主觀因素的缺點(diǎn)需考慮在內(nèi)。

3 綜合性營(yíng)養(yǎng)評(píng)估

較為特異性針對(duì)肝臟進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)評(píng)估，臨床常用的模型量表有主觀全面評(píng)估(Subjective Global Assessment,SGA)和營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查(Nutritional Risk Screening 2002,NRS2002)，評(píng)分與肝功能嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。SGA從自評(píng)內(nèi)容和醫(yī)療測(cè)評(píng)兩方面對(duì)患者進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)分級(jí)：營(yíng)養(yǎng)良好、輕中度營(yíng)養(yǎng)不良、嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良，此評(píng)估模型較為適合肝病患者營(yíng)養(yǎng)評(píng)估，肌肉萎縮可能是營(yíng)養(yǎng)狀況惡化的重要早期標(biāo)志。Zambrano等[26]發(fā)現(xiàn)完整定義肌少癥時(shí)，肌張力異?；颊叩腟GA評(píng)分明顯高于無(wú)肌肉異常者。若僅定義為肌肉質(zhì)量低下，肌少癥和SGA營(yíng)養(yǎng)狀況間的關(guān)聯(lián)會(huì)消失[27]。

NRS2002評(píng)估模型作為首個(gè)基于循證醫(yī)學(xué)模型發(fā)展而來(lái)的工具，因其簡(jiǎn)便、可重復(fù)的特點(diǎn)一直是國(guó)內(nèi)住院患者的首選且應(yīng)用最廣泛。根據(jù)疾病種類、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和患者年齡等內(nèi)容計(jì)算總分，總評(píng)分≥3分表示有營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)，需干預(yù)治療；<3分表示無(wú)營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)。雖較單純?nèi)梭w測(cè)量學(xué)(BMI)客觀且準(zhǔn)確，但仍受到測(cè)試者主觀因素及患者身體心理狀態(tài)的影響。國(guó)內(nèi)學(xué)者指出NRS2002和SMI[28]、腰大肌橫徑[9]存在相關(guān)性。

4 肌少癥對(duì)肝移植患者產(chǎn)生的生存影響

SMI指標(biāo)可以獨(dú)立預(yù)測(cè)病死率，尤其在終末期肝病模型(MELD)評(píng)分<15的患者中[10]。因此，Kaido等[19]建議在具有病死率預(yù)測(cè)功能的Child-Pugh或MELD評(píng)分模型中增加SMI作為預(yù)后參數(shù)，以完善活體肝移植患者的死亡預(yù)測(cè)?！癕ELD-肌少癥”評(píng)分與單純MELD評(píng)分相比在短期病死率預(yù)測(cè)上具有更高的準(zhǔn)確性，且PMI可以獨(dú)立于MELD和MELD-Na預(yù)測(cè)病死率[29]。但Romagna等[30]學(xué)者未發(fā)現(xiàn)肌少癥和肝功能受損程度間存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，肌少癥與胃腸道腫瘤[31]、非小細(xì)胞肺癌[32]、直腸癌[33]等多類腫瘤術(shù)后結(jié)局相關(guān)。而在肝移植的等待隊(duì)列中，嚴(yán)重的肌萎縮狀態(tài)會(huì)倍數(shù)增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，是等待人群生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[19]?，F(xiàn)今適宜進(jìn)行肝移植的評(píng)估模型為基于CT的骨骼肌質(zhì)量，外加歐洲老年人肌肉減少癥工作組推薦的握力功能測(cè)試或國(guó)際營(yíng)養(yǎng)與衰老學(xué)會(huì)推薦的步行速度。但鑒于目前還未有骨骼肌功能上的公開(kāi)定義，結(jié)合脆弱指數(shù)的預(yù)測(cè)還需要更多的可比性研究。我國(guó)對(duì)這一領(lǐng)域的研究較少，而相對(duì)西方，肌少癥對(duì)亞洲人群病死率的影響更大[34]。

嚴(yán)重肝硬化是肝移植的適應(yīng)證之一，合并肌少癥的患者在進(jìn)行手術(shù)前就已經(jīng)顯示出更差的預(yù)后，包括增加感染概率、延長(zhǎng)住院時(shí)間、誘發(fā)肝性腦病等[35]。在發(fā)生嚴(yán)重肌肉萎縮前對(duì)具備活體肝移植適應(yīng)證的患者優(yōu)先治療肌少癥，有助于降低病死率和術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。此外還可以縮短重癥監(jiān)護(hù)病房的時(shí)間，降低術(shù)后反應(yīng)的不必要費(fèi)用。

考慮患者需提早進(jìn)行治療干預(yù)，Cruz-Jentoft等[36]對(duì)肌少癥進(jìn)行了國(guó)際分期，肌少癥前期：?jiǎn)渭∪赓|(zhì)量有下降；肌少癥期：肌肉力量和質(zhì)量均下降或身體活動(dòng)能力降低；重度肌少癥期：肌肉質(zhì)量和力量以及身體活動(dòng)能力均降低。尚未有研究提出一種有效工具和指標(biāo)對(duì)肌少癥分期診斷，于前期階段提早干預(yù)改善肌肉質(zhì)量和功能。

肌少癥的診斷工具和相應(yīng)閾值逐漸成熟，改善身體肌肉質(zhì)量來(lái)提高患者臨床預(yù)后已經(jīng)可以預(yù)見(jiàn)。運(yùn)動(dòng)療法是公認(rèn)有效的治療手段，配合營(yíng)養(yǎng)搭配(如深夜飲食)可增加骨骼肌質(zhì)量并改善肌肉功能，但難于量化治療手段的有效時(shí)間和實(shí)際作用。并且像肝性腦病、食管靜脈曲張等危險(xiǎn)并發(fā)癥很大程度上限制了移植患者的運(yùn)動(dòng)能力，臨床應(yīng)用范圍有限。不少學(xué)者提出通過(guò)飲食干預(yù)、肌內(nèi)睪丸激素注射、臨床手術(shù)干預(yù)等方法逆轉(zhuǎn)骨骼肌過(guò)度消耗[37]，但均未改善最為重要的病死率。Praktiknjo等[38]雖發(fā)現(xiàn)經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)可在改善患者生存結(jié)局的同時(shí)緩解肌少癥，但這項(xiàng)研究與上述治療方法相同，均未經(jīng)過(guò)嚴(yán)格、標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)所驗(yàn)證。目前關(guān)于干預(yù)的方法存在諸多困惑，關(guān)鍵在于尚不明確最有效的治療方法，調(diào)控microRNA表達(dá)的分子治療學(xué)方向可能是未來(lái)有效治療的手段。

5 小結(jié)

肌少癥會(huì)對(duì)肝移植患者的病死率和術(shù)后并發(fā)癥產(chǎn)生不良影響，應(yīng)針對(duì)所有隊(duì)列等待者進(jìn)行長(zhǎng)期綜合的營(yíng)養(yǎng)評(píng)估。而判斷患者是否適合進(jìn)行肝移植最為可行的辦法是基于定量CT的SMI以評(píng)估肌肉質(zhì)量，通過(guò)握力/步行速度評(píng)估肌肉功能，但這個(gè)模型并不能在所有方面顯示優(yōu)勢(shì)，實(shí)際臨床應(yīng)用還需適應(yīng)具體醫(yī)療情況。確定骨骼肌對(duì)移植者病死率的影響機(jī)制和包含肌肉功能的肌少癥測(cè)量是未來(lái)的重要研究方向。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：李宇軒負(fù)責(zé)擬定寫作思路、搜集相關(guān)文獻(xiàn)以及撰寫原稿；劉文亞負(fù)責(zé)論文修改及最終定稿審查。