楊三娟，朱國(guó)旗

(安徽中醫(yī)藥大學(xué) 新安醫(yī)學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，安徽 合肥 230038)

人口老齡化正成為中國(guó)的主要社會(huì)問題之一。2050年約1/3人口年齡將超過60歲[1]。認(rèn)知下降廣泛存在于老年人群中，也是目前壽命延長(zhǎng)后一個(gè)急需解決的重大難題。盡管與年齡相關(guān)的記憶下降并不等同于阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)中出現(xiàn)的破壞性的記憶力損害，但是衰老是引起AD等神經(jīng)退行性疾病的首要原因。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為衰老與激素的調(diào)節(jié)有關(guān)?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中記載：“女子七歲，腎氣盛，齒更發(fā)長(zhǎng)。二七而天癸至……七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也?！庇涊d中表明“天癸”在人體衰老過程發(fā)揮重要的作用，而古書中記載的“天癸”即是現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)中的性激素。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，雌激素補(bǔ)充療法能抗衰老或調(diào)節(jié)衰老引發(fā)的海馬神經(jīng)細(xì)胞損傷[2-3]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎藏精，精生髓，腦為髓海，“在下為腎，在上為腦，虛則皆虛”(《醫(yī)碥·卷四》)。也就是說，腎精充盛則腦髓充盈，腎精虧虛則髓海不足。腦髓盈滿，則耳目聰明，精力充沛；腦髓空虛，可出現(xiàn)記憶減退。補(bǔ)腎填精益髓為緩解記憶減退的重要方法。人參為五加科植物人參的根?！侗静菥V目》中記載：“人參，味甘微寒。主補(bǔ)五臟，安精神，定魂魄，止驚悸，除邪氣，明目，開心益智。久服，輕身延年。”中國(guó)是藥用人參的發(fā)源地，人參作為珍貴中藥材應(yīng)用歷史悠久。人參皂苷類是人參中的主要有效成分，由人參的莖葉或根部提取精制而成，含有18種以上的人參單體皂苷。其中主要單體包含人參皂苷Rb1、Rb2、Rc、Rd、Rg1等。人參皂苷Rg1是人參主要活性成分之一，具有促進(jìn)海馬神經(jīng)再生、提高神經(jīng)突觸可塑性、增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶力、抗衰老、抗疲勞、提高免疫力、輔助抗腫瘤、修復(fù)性功能等藥理學(xué)作用。藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果顯示，人參皂苷Rg1可以通過血腦屏障，并分布在整個(gè)腦區(qū)[4]。

細(xì)胞膜受體主要由跨膜結(jié)構(gòu)域及效應(yīng)結(jié)構(gòu)域組成。參與學(xué)習(xí)記憶的發(fā)生的細(xì)胞膜受體主要包括G蛋白偶聯(lián)受體30(G protein-coupled receptor 30，GPR30)、煙堿乙酰膽堿受體(nicotinic acetylcholine receptors，nAChR)、酪氨酸激酶受體(receptor tyrosine kinases， RTKs)、γ-氨基丁酸受體(γ-aminobutyric acid receptor，GABAR)和甘氨酸受體(glycine receptor，Glycine R)等。筆者對(duì)人參皂苷Rg1保護(hù)老年小鼠學(xué)習(xí)記憶的下降及其機(jī)制進(jìn)行了探索，結(jié)果表明人參皂苷Rg1連續(xù)腹腔注射30 d，能明顯增強(qiáng)中老年小鼠海馬突觸可塑性，促進(jìn)海馬內(nèi)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)的表達(dá)、樹突脊再生，從而改善小鼠學(xué)習(xí)記憶[5]。然而人參皂苷Rg1作用后，可能參與的細(xì)胞膜受體還不清楚。因此，現(xiàn)就人參皂苷Rg1改善學(xué)習(xí)記憶可能性的細(xì)胞膜受體進(jìn)行綜述。

1 GPR30

GPR30為一類由375個(gè)氨基酸組成的7次跨膜的G蛋白偶聯(lián)受體。GPR30與配體結(jié)合時(shí)具有高親和力、高特異性、可置換性等膜受體的特性。同時(shí)，免疫細(xì)胞化學(xué)結(jié)果也提示GPR30主要定位于細(xì)胞膜[6]。GPR30與其配體結(jié)合后通過第二信使系統(tǒng)發(fā)揮間接的轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用，該過程更容易調(diào)控，而且更符合學(xué)習(xí)記憶及突觸可塑性的調(diào)控機(jī)制。在神經(jīng)系統(tǒng)，GPR30和多種老年性疾病的發(fā)生相關(guān)，通過激活GPR30能改善帕金森病、腦血管病[7-9]。GPR30介導(dǎo)多種神經(jīng)功能的發(fā)揮，主要包括調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和神經(jīng)保護(hù)的功能[10]。超微結(jié)構(gòu)進(jìn)一步顯示GPR30定位于海馬的樹突脊和軸突末端[6]，而且報(bào)道直接指出，GPR30能介導(dǎo)雌二醇調(diào)節(jié)海馬結(jié)構(gòu)可塑性的功能[11]。人參皂苷Rg1具有類雌激素特性，激活雌激素受體而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)或增強(qiáng)記憶的功能[12-14]。LI等[15]研究指出，中藥通絡(luò)救腦方(由梔子和三七組成)及其活性成分人參皂苷Rg1通過非經(jīng)典雌激素受體發(fā)揮對(duì)AD的保護(hù)，而此處的非經(jīng)典雌激素受體和GPR30有重要關(guān)聯(lián)。CHEN等[13]研究指出人參皂苷Rg1對(duì)Aβ25-35誘導(dǎo)的PC12死亡是通過胰島素樣生長(zhǎng)因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)受體和雌激素受體關(guān)聯(lián)作用的，這與GPR30的作用極為相似。

2 乙酰膽堿受體(acetylcholine receptors，AChR)

乙酰膽堿(acetylcholine，ACh)是腦內(nèi)非常經(jīng)典的神經(jīng)遞質(zhì)之一，其在學(xué)習(xí)記憶中起著重要的作用。ACh主要通過與突觸后膜上的兩大受體結(jié)合發(fā)揮作用，AChR可分為毒蕈堿型乙酰膽堿受體(muscarinic acetylcholine receptors，mAChR)和nAChR，mAChR為G蛋白偶聯(lián)受體家族，而nAChR屬于配體門控離子通道超家族。nAChR有神經(jīng)保護(hù)作用，特異性煙堿受體激動(dòng)劑使α7和α4β2 nAChR亞型激動(dòng)，可發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[16]。α7和α4β2在改善認(rèn)知能力方面也有重要作用[17-18]。人參皂苷Rg1已被證實(shí)可以改善慢性氧化性損傷，可能的機(jī)制和提高嚙齒動(dòng)物腦中膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(choline acetyltransferase，ChAT)的水平有關(guān)[19]。而ChAT是Ach合成的關(guān)鍵酶，說明人參皂苷Rg1可促進(jìn)腦內(nèi)Ach的合成。JIN等[20]報(bào)道指出人參皂苷Rg1能改善脂多糖誘導(dǎo)的認(rèn)識(shí)損傷，而作用的主要靶點(diǎn)即為α7 nAChR。CHOI等[21]指出nAChR是人參皂苷類化合物作用神經(jīng)細(xì)胞的重要靶點(diǎn)，也間接指出nAChR作為人參皂苷Rg1對(duì)學(xué)習(xí)記憶的保護(hù)的靶點(diǎn)之一。

3 RTKs

酪氨酸激酶受體B(tyrosine kinase receptor B，TrkB)廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，是BDNF的功能性受體。TrkB可與BDNF特異性結(jié)合，參與神經(jīng)細(xì)胞的生存、生長(zhǎng)、分化過程。BDNF-TrkB通路是學(xué)習(xí)記憶保護(hù)重要的靶點(diǎn)[22-23]。在AD輕度認(rèn)知障礙患者的海馬和皮質(zhì)中，BDNF mRNA水平和蛋白質(zhì)含量均降低[24]。人參皂苷Rg1可以通過上調(diào)突觸可塑性相關(guān)蛋白p-TrkB和BDNF，恢復(fù)長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(long-time potentiation， LTP)，改善AD小鼠的記憶[25]。WAN等[26]研究指出，人參皂苷通過促進(jìn)BDNF-TrkB改善慢性腦缺血引起的記憶下降。KEZHU等[27]報(bào)道了人參皂苷Rg1對(duì)慢性束縛應(yīng)激誘導(dǎo)的記憶損傷是由BDNF-TrkB部分介導(dǎo)的。筆者前期研究也發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rg1上調(diào)突觸可塑性相關(guān)蛋白p-TrkB和BDNF的表達(dá)，恢復(fù)弱θ節(jié)律波(theta-burst stimulation，TBS)誘導(dǎo)的LTP，改善衰老小鼠的學(xué)習(xí)記憶[5]。因此，包含TrkB在內(nèi)的RTKs很可能是Rg1改善衰老記憶減退的重要靶點(diǎn)。

4 GABAR

GABAα是配體門控離子通道超家族成員之一，由8個(gè)不同的亞基(α，β，γ，δ，θ，ε，ρ和π)組成。GABA能神經(jīng)傳遞在學(xué)習(xí)和記憶過程中發(fā)揮重要作用[28-30]。GABAα受體可被用作治療認(rèn)知障礙藥物的作用靶點(diǎn)。星形膠質(zhì)細(xì)胞可產(chǎn)生和釋放GABA以影響神經(jīng)細(xì)胞信號(hào)[31]。人參皂苷Rg1通過降低星形膠質(zhì)細(xì)胞替代基因1(astrocyte elevated gene-1，Aeg-1)的表達(dá)水平來降低星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化，從而提高認(rèn)知功能[32]。星形膠質(zhì)細(xì)胞活化的減少可能使得GABA的產(chǎn)生和釋放減少，從而改善學(xué)習(xí)記憶。BAE等[33]指出人參皂苷的代謝物化合物K能促進(jìn)GABA自主的釋放，激活GABAR參與學(xué)習(xí)記憶的調(diào)控。

5 Glycine R

甘氨酸(Glycine)和GABAα同屬于配體門控離子通道超家族成員。Glycine被認(rèn)為是除了GABA以外的最重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。Glycine廣泛分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，在神經(jīng)信號(hào)的傳遞過程中起著重要的基礎(chǔ)作用，還參與各種生理和病理反應(yīng)[34]。Glycine作為神經(jīng)遞質(zhì)有著雙重作用[35]：低濃度時(shí)，它是N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)的共激動(dòng)劑，結(jié)合NMDAR上的甘氨酸共激活位點(diǎn)，發(fā)揮興奮性作用，產(chǎn)生LTP；高濃度時(shí)，它是中樞系統(tǒng)主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，激活Glycine R，產(chǎn)生長(zhǎng)時(shí)程抑制。人參皂苷Rg1可以顯著改善嗎啡損傷的空間學(xué)習(xí)能力，并恢復(fù)嗎啡抑制的LTP，這種作用依賴于NMDAR[36]。LEE等[37]指出人參皂苷能抑制NMDAR，而這個(gè)調(diào)節(jié)作用和Glycine R密切相關(guān)[38]。

6 總結(jié)

為還原傳統(tǒng)中藥人參延緩衰老、促進(jìn)認(rèn)知的作用本質(zhì)，本研究在前期研究的基礎(chǔ)上，結(jié)合國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀，對(duì)人參皂苷Rg1改善記憶的作用靶點(diǎn)進(jìn)行了展望。盡管其他的信號(hào)通路(鈣調(diào)蛋白激酶Ⅱ、磷脂酰肌醇3-激酶信號(hào)通路、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶、雷帕霉素靶蛋白等)也介導(dǎo)了人參皂苷Rg1的保護(hù)作用[39-41]，筆者認(rèn)為人參皂苷Rg1的作用還是通過上游的細(xì)胞膜受體發(fā)揮級(jí)聯(lián)下游的信號(hào)通路。因此，上游靶點(diǎn)的揭示將更加有助于闡述人參皂苷的作用機(jī)制。

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