劉亮，吳昌歸

(中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，陜西 西安 710032)

支氣管哮喘(也稱哮喘)是由多種炎性細(xì)胞及其細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病，以可逆性氣流受限及氣道高反應(yīng)性為特征。肺癌為起源于支氣管腺體或黏膜的惡性腫瘤，是全球病死率最高的惡性腫瘤，其死亡率占我國惡性腫瘤死亡率第一位。有資料表明哮喘與肺癌間存在著一定的相關(guān)性，但具體機(jī)制尚未明確[1]。目前研究認(rèn)為兩者間具有共同病理生理學(xué)基礎(chǔ)，可能與慢性炎癥、環(huán)境污染、基因?qū)W及表觀遺傳學(xué)改變等因素有關(guān)。

1 支氣管哮喘與肺癌的流行病學(xué)研究

流行病學(xué)研究表明，哮喘可能是增加肺癌患病的危險(xiǎn)因素，伴有哮喘的肺癌患者其腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)及病死率均高于未伴發(fā)哮喘患者。較好的控制哮喘癥狀可降低肺癌的發(fā)生并改善預(yù)后[2]。

一些回顧性研究指出哮喘與肺癌發(fā)病具有一定的相關(guān)性[3-4]，但所納入的相關(guān)研究容易發(fā)生回憶偏倚、選擇偏倚，且哮喘確診依據(jù)為患者自述曾患有哮喘，使得研究結(jié)果的可靠性受到質(zhì)疑。選取經(jīng)由醫(yī)生診斷為哮喘，且基于人群的前瞻性研究進(jìn)行分析能在一定程度上克服回顧性研究的缺陷，使得研究結(jié)果更具可信性。Alderson[3]對1 892例經(jīng)醫(yī)生確診的哮喘患者進(jìn)行了為期20年的前瞻性隨訪研究，并未發(fā)現(xiàn)哮喘能增加肺癌相關(guān)不利預(yù)后事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且哮喘患者實(shí)際患肺癌例數(shù)(16例)低于預(yù)期患肺癌例數(shù)(20例)，但結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究認(rèn)為哮喘可從不同方面影響肺癌發(fā)?。?1)過敏性哮喘可能為肺癌的保護(hù)性因素；(2)哮喘導(dǎo)致氣道慢性炎癥可增加肺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)；(3)哮喘患者較少吸煙，可降低煙霧暴露所致肺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。但研究者并未對受訪者的年齡、伴隨疾病、家庭收入等因素進(jìn)行校正，使所得結(jié)論的可靠性受到影響。Eriksson等[4]發(fā)現(xiàn)伴有過敏癥狀的哮喘患者肺癌標(biāo)準(zhǔn)化癌癥發(fā)病比(SIRs)更低，即伴有過敏癥狀的哮喘患者比不伴過敏癥狀哮喘患者發(fā)生癌癥的風(fēng)險(xiǎn)更低，提示過敏性癥狀可能是肺癌的保護(hù)性因素。該研究同樣未校正年齡、伴隨疾病、家庭收入等因素。臺(tái)灣一項(xiàng)納入了700多萬例20歲以上女性受訪者的大樣本研究中，研究者矯正了年齡、伴發(fā)疾病、家庭收入、地理環(huán)境等因素后，發(fā)現(xiàn)哮喘患者患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)比(HR)為1.50 (95 %CI為 1.21～1.85)，提示哮喘可使肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加[5]。另一項(xiàng)關(guān)于哮喘對肺癌發(fā)病率影響的Meta分析中，納入了22項(xiàng)獨(dú)立研究(包括1 600多萬例研究對象)其OR值為1.44[1]，提示哮喘可增加肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。但此Meta分析納入的研究仍存在一定的局限性：(1)哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)不一，各研究間異質(zhì)性較高(I2= 83%)，可能存在分組不當(dāng)?shù)那闆r；(2)對伴發(fā)疾病、年齡差異等混雜因素的校正不統(tǒng)一，有潛在生態(tài)學(xué)謬誤風(fēng)險(xiǎn)。以上因素均有可能引起哮喘對肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果出現(xiàn)偏差。目前，哮喘與肺癌關(guān)系的相關(guān)研究中所采用的人群選擇方式及哮喘確診方法并不一致，導(dǎo)致了一定的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，故哮喘是否為肺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素仍需進(jìn)一步研究探討。

2 慢性炎癥與哮喘及肺癌

目前，哮喘影響肺癌發(fā)生發(fā)展的具體機(jī)制尚未闡明，但現(xiàn)有研究推測其機(jī)制可能與炎性介質(zhì)釋放紊亂引起相關(guān)信號通路異常激活及細(xì)胞微環(huán)境改變有關(guān)。哮喘的本質(zhì)是氣道慢性炎癥，持續(xù)性氣道炎癥可誘發(fā)氣道重塑，促使哮喘患者病情進(jìn)展[6]。炎癥同樣是腫瘤的重要標(biāo)志，存在于腫瘤微環(huán)境中的炎性細(xì)胞稱為腫瘤浸潤炎性細(xì)胞，這些炎性細(xì)胞可產(chǎn)生多種炎性介質(zhì)。炎性細(xì)胞分泌的炎性介質(zhì)可激活相關(guān)蛋白激酶信號通路，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖或凋亡過程，誘發(fā)組織損傷與修復(fù)，誘導(dǎo)細(xì)胞持續(xù)更新并增加遺傳突變，從而影響或參與肺癌發(fā)病進(jìn)展的多個(gè)過程[7]。

白細(xì)胞介素相關(guān)因子在哮喘和肺癌的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。白細(xì)胞介素6(IL-6)是哮喘發(fā)病時(shí)釋放最多的炎性介質(zhì)之一，它與腫瘤藥物耐藥性的形成也密切相關(guān)，非小細(xì)胞肺癌患者經(jīng)放療后體內(nèi)所分泌的IL-6可加速巨噬細(xì)胞向癌組織中浸潤，加速癌癥轉(zhuǎn)移[8-9]。白細(xì)胞介素8(IL-8)是中性粒細(xì)胞趨化因子，氣道內(nèi)IL-8產(chǎn)生增多及中性粒細(xì)胞聚集是哮喘發(fā)病的重要特征[10]。氣道中的IL-8能促進(jìn)腫瘤組織微血管形成，為腫瘤轉(zhuǎn)移提供血液供應(yīng)，肺癌細(xì)胞分泌上皮生長因子能誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-8，促進(jìn)肺癌細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)移[11]。

一些炎癥相關(guān)的信號通路在哮喘和腫瘤的發(fā)生中也起著重要作用。核因子κB(NF-κB)是一類廣泛存在于體內(nèi)的核轉(zhuǎn)錄因子，它能特異性結(jié)合于多種基因啟動(dòng)子或增強(qiáng)子部位的κB位點(diǎn)上，促進(jìn)炎癥相關(guān)因子基因的轉(zhuǎn)錄。多種與哮喘發(fā)病相關(guān)的細(xì)胞因子(如IL-4、IL-1β、巨噬細(xì)胞趨化蛋白-1、細(xì)胞黏附分子-1、環(huán)氧合酶等)基因都受NF-κB調(diào)節(jié)[12]。NF-κB在肺部腫瘤的發(fā)病機(jī)制中也起一定作用，活化的NF-κB可易位至細(xì)胞核，參與誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)基因表達(dá)。經(jīng)高遷移率蛋白激活的Toll樣受體4/NF-κB(TLR4/NF-κB)信號通路，可誘導(dǎo)整合素αvβ3表達(dá)，導(dǎo)致黏著斑激酶磷酸化，導(dǎo)致非小細(xì)胞肺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移[13-14]。各種因素引起血清IL-1β水平升高，可激活NF-κB/一氧化氮合酶信號通路，在哮喘和肺癌的發(fā)生發(fā)展中起一定作用[15-16]。

惡性腫瘤是一類復(fù)雜的組織結(jié)構(gòu)，它由腫瘤細(xì)胞、腫瘤基質(zhì)及非腫瘤細(xì)胞組成。腫瘤基質(zhì)包括基底膜、細(xì)胞外基質(zhì)及各種細(xì)胞因子等成分，而非腫瘤細(xì)胞則由內(nèi)皮細(xì)胞、血管細(xì)胞、免疫細(xì)胞、纖維細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等組成。上述成分共同組成了腫瘤微環(huán)境。炎性介質(zhì)的釋放及炎癥相關(guān)信號通路的激活最終可導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境的產(chǎn)生，影響哮喘與肺癌的發(fā)生及進(jìn)展。上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)是慢性炎癥及腫瘤進(jìn)展中的重要過程[17-18]，腫瘤微環(huán)境中的炎性細(xì)胞及介質(zhì)是促發(fā)EMT的主要機(jī)制，與哮喘相關(guān)的炎性細(xì)胞如淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等分泌各種細(xì)胞因子(如IL-6、TGF-β等)都參與EMT[19- 20]。

3 空氣污染與哮喘及肺癌

香煙煙霧和空氣污染物暴露與支氣管哮喘及肺癌的發(fā)生均有一定的關(guān)系。香煙煙霧和空氣污染物可損傷支氣管上皮，或使支氣管上皮增生紊亂，從而加速哮喘患者氣道重塑進(jìn)程，并誘導(dǎo)氣道上皮細(xì)胞發(fā)生癌變。支氣管哮喘患者因長期存在氣道慢性炎癥，其氣道上皮細(xì)胞對空氣中致癌物質(zhì)更加敏感更易發(fā)生癌變。研究表明，空氣中PM2.5、PM10、多環(huán)芳烴等污染物濃度升高可引起支氣管哮喘及肺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高。空氣中PM2.5可引起DNA甲基化異常，促進(jìn)哮喘發(fā)生及進(jìn)展[21]，多環(huán)芳烴可附著在PM2.5和PM10等顆粒樣物質(zhì)上被人體吸入，進(jìn)而引起氣道炎癥，產(chǎn)生活性氧化物，導(dǎo)致氣道平滑肌收縮及氣道高反應(yīng)性增加，誘發(fā)或加重哮喘，同時(shí)促使DNA損傷甚至誘導(dǎo)癌基因P53失活，導(dǎo)致癌癥發(fā)生。吸煙是哮喘與肺癌的共同危險(xiǎn)因素，香煙煙霧內(nèi)含有1 000余種氧化劑及4 000余種活性化合物，包括醛類、亞硝胺、苯及苯系物等致癌物質(zhì)。這些物質(zhì)是引起哮喘及肺癌慢性氣道炎癥的重要原因。煙霧中致癌物質(zhì)暴露可導(dǎo)致哮喘患者呼吸道上皮組織學(xué)異常及肺部活性氧化產(chǎn)物增加，增加的活性氧化產(chǎn)物可激活細(xì)胞及組織中的癌基因，增加肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[22-23]。香煙煙霧也可通過影響血管生成、細(xì)胞自噬與凋亡及誘發(fā)染色體重構(gòu)，并引起各種炎癥相關(guān)基因發(fā)生突變，使得炎性介質(zhì)表達(dá)紊亂，促使哮喘和肺癌的發(fā)生。此外，香煙煙霧可激活NF-κB信號通路參與局部炎性反應(yīng)及腫瘤發(fā)生過程，增加哮喘與肺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。除吸煙外，生物燃料和烹飪油煙導(dǎo)致的煙霧暴露，也是哮喘患者發(fā)生肺癌的危險(xiǎn)因素[24]。

4 其他因素與哮喘及肺癌

哮喘和肺癌的發(fā)生均與T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)有關(guān)，在各種炎性介質(zhì)及其他因素刺激下，哮喘易患者T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)被激活，作用于相關(guān)編碼基因，使免疫反應(yīng)增強(qiáng)，引起T細(xì)胞亞群失衡。輔助T細(xì)胞亞群失衡導(dǎo)致Th2細(xì)胞優(yōu)勢分化及氣道對變應(yīng)原的免疫耐受能力減弱，這一過程是哮喘發(fā)生的重要因素及免疫病理特征。腫瘤患者T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的激活常與致癌物有關(guān)。肺癌易患者氣道上皮細(xì)胞的乙酰膽堿受體(nAChR)被致癌物激活后，可啟動(dòng)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，抑制炎性反應(yīng)，增強(qiáng)促瘤反應(yīng)，使得原癌基因被激活，抑癌基因被抑制，引起肺癌發(fā)生。

氧化應(yīng)激是支氣管哮喘和肺癌發(fā)生的常見危險(xiǎn)因素之一。核因子E2相關(guān)因子 2是體內(nèi)對抗氧化應(yīng)激的重要分子。Nrf2與小Maf蛋白結(jié)合，通過調(diào)控抗氧化反應(yīng)元件以調(diào)節(jié)抗氧化基因表達(dá)，可降低氧化應(yīng)激，起到細(xì)胞保護(hù)作用。 哮喘患者體內(nèi)Nrf2的減少使得內(nèi)源性抗氧化劑表達(dá)水平降低，氧化應(yīng)激水平升高，導(dǎo)致哮喘病情進(jìn)展；同時(shí)，Nrf2活性降低也可能影響體內(nèi)與解毒相關(guān)的基因的表達(dá)水平，增強(qiáng)致癌物的致癌性，增加肺癌轉(zhuǎn)移的可能性[25-26]。

基因改變在哮喘與肺癌的發(fā)病機(jī)制中也起到了一定作用，炎性細(xì)胞可作用于某些基因及信號通路，引起基因組不穩(wěn)定，導(dǎo)致DNA損傷、抑癌基因失活或原癌基因激活，促進(jìn)腫瘤血管形成及病情進(jìn)展。10號染色體中磷酸酶與張力蛋白同源缺失基因(PTEN)是迄今發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)具有磷酸酶活性的抑癌基因，對細(xì)胞增殖、生長、凋亡、遷移及血管生長等進(jìn)行調(diào)節(jié)，與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞結(jié)構(gòu)維持密切相關(guān)。正常情況下，PTEN可下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達(dá)，減輕氣道炎癥及炎性滲出。PI3K/AKT是與腫瘤生成密切相關(guān)的細(xì)胞信號通路，PTEN可逆轉(zhuǎn)PI3K的磷酸化作用，抑制PI3K/AKT信號途徑，抑制腫瘤血管生成。但環(huán)氧化酶及脂氧化酶通路所產(chǎn)生的炎性介質(zhì)可使PTEN失活，使之對PI3K/AKT的抑制作用減弱，使得PI3K/AKT持續(xù)活化，一方面激活下游產(chǎn)物形成肺內(nèi)炎性微環(huán)境，另一方面下調(diào)Caspase等促凋亡蛋白表達(dá)，上調(diào)Bcl-2等抗凋亡蛋白表達(dá)，抑制細(xì)胞凋亡。此外，COX-2在腫瘤血管生成中起重要作用，新生血管區(qū)可檢測到COX-2表達(dá)上調(diào)，當(dāng)COX-2表達(dá)受抑時(shí)，血管生成也被阻斷[27-28]

不穩(wěn)定表達(dá)的miRNA?？烧T發(fā)表觀遺傳學(xué)改變，多種RNA突變與哮喘氣道炎癥及肺癌有關(guān)。如STAT3可分別激活miR-181b1與miR-21，抑制PETN和磷酸酶，使NF-κB活化增加[29]。炎性反應(yīng)相關(guān)介質(zhì)能激活RNA結(jié)合蛋白Lin28轉(zhuǎn)錄，通過阻斷l(xiāng)et-7通路影響腫瘤進(jìn)展[30]。miR-146單核苷酸多態(tài)性可直影響上皮生長因子或胰島素受體底物-2(IRS2)的表達(dá)，在氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性及肺癌轉(zhuǎn)移中起重要作用[31-33]。

5 結(jié)語

哮喘與肺癌具有一定的相關(guān)性，可能機(jī)制是哮喘患者氣道炎癥-抗炎系統(tǒng)受損，炎性細(xì)胞長期浸潤，炎性因子持續(xù)釋放，各種相關(guān)炎癥通路激活導(dǎo)致細(xì)胞微環(huán)境異常，引發(fā)組織損傷與修復(fù)，誘導(dǎo)細(xì)胞持續(xù)更新進(jìn)而增加遺傳突變，影響肺癌癌組織形成、生長、浸潤及轉(zhuǎn)移的過程。另外，環(huán)境因素及體質(zhì)指數(shù)也會(huì)影響哮喘及肺癌的發(fā)病過程。然而，相關(guān)研究在哮喘診斷方式、研究人群選擇及排除影響因素等方面均存在一定的缺陷，哮喘與肺癌的關(guān)系仍未能完全闡明，相關(guān)機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。隨著我國環(huán)境污染及人口老齡化的到來，呼吸道疾病的高發(fā)引起了呼吸病專家及上層決策者的重視。哮喘與肺癌是常見的呼吸道疾病，相關(guān)防治工作刻不容緩。認(rèn)識哮喘與肺癌內(nèi)在聯(lián)系，探討與兩者相關(guān)的危險(xiǎn)因素并完善其發(fā)病機(jī)制，對哮喘及肺癌的防治具有重要意義，更有助于提高我國人民健康水平，降低疾病負(fù)擔(dān)，可能成為我國呼吸病學(xué)研究的一個(gè)新方向。

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