鄒兵兵 余昌俊 章含昀 顧康生 劉 斌 孟 剛 李邦庫(kù) 楊 林 康偉彪

國(guó)內(nèi)不可切除胃癌病例數(shù)占胃癌總病例數(shù)的10%[1]。對(duì)不可切除晚期胃癌患者進(jìn)行系統(tǒng)性治療療效不佳，中位生存時(shí)間約11個(gè)月[2]。近年來(lái)，化療后手術(shù)轉(zhuǎn)化治療成為不可切除胃癌患者治療的新策略之一。新化療方案的應(yīng)用使不可切除胃癌患者呈現(xiàn)部分或完全緩解，部分患者癌灶出現(xiàn)R0切除的機(jī)會(huì)，術(shù)后患者可獲得相對(duì)較長(zhǎng)的生存時(shí)間。針對(duì)化療后手術(shù)轉(zhuǎn)化治療胃癌肝轉(zhuǎn)移的臨床療效研究甚少。多學(xué)科診療(multidisciplinary therapy，MDT)已成為多數(shù)腫瘤(包括胃癌)治療模式的首選，其優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)在提高腫瘤分期診斷的準(zhǔn)確性、制定系統(tǒng)化治療方案的規(guī)范性、指導(dǎo)患者隨訪的及時(shí)性等方面。在胃腸道腫瘤MDT的工作指導(dǎo)下，本研究選取胃癌肝轉(zhuǎn)移病例，術(shù)前診斷并評(píng)估患者R0切除的可能性及患者身體狀況等，篩選胃癌肝轉(zhuǎn)移適合化療后手術(shù)轉(zhuǎn)化治療的病例，分析其臨床治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2015年1月至2017年4月行化療的胃癌肝轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，篩選出進(jìn)行轉(zhuǎn)化治療的胃癌伴肝轉(zhuǎn)移患者10例，其中男性9例，女性1例，平均年齡64.1歲(50～71歲)。術(shù)前病理學(xué)診斷為腺癌9例，神經(jīng)內(nèi)分泌癌1例。腫瘤部位：賁門(mén)部癌5例，胃體癌1例，胃竇癌4例。轉(zhuǎn)移情況：僅有肝轉(zhuǎn)移8例，肝轉(zhuǎn)移合并肺轉(zhuǎn)移1例，合并左鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移1例。肝內(nèi)單個(gè)轉(zhuǎn)移灶4例，肝內(nèi)多個(gè)轉(zhuǎn)移灶6例。Borrmann分型[3]：Ⅰ型1例，Ⅱ型1例，Ⅲ型8例。分化程度：中分化5例，低分化5例。本研究通過(guò)我院胃腸腫瘤MDT專(zhuān)家組討論審核批準(zhǔn)，患者及家屬同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡40～75歲，能耐受手術(shù)及化療；②術(shù)前胃鏡活組織病理學(xué)檢查及術(shù)后病理學(xué)檢查確診為原發(fā)性胃癌，按照國(guó)際抗癌聯(lián)盟(Union for International Cancer Control, UICC)第7版TNM腫瘤分期為Ⅳ期[4]；③均為胃癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移；④臨床病理資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①非胃癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移；②合并其他腫瘤病史；③合并重要臟器功能障礙，不能耐受手術(shù)；④臨床病理資料不全。

1.3 轉(zhuǎn)化治療方案 ①5例患者術(shù)前化療方案為奧沙利鉑130 mg/m2+多西他賽75 mg/m2+雷替曲塞3 mg/m2，靜脈滴注，每3周重復(fù)，2～8個(gè)周期。改變化療方案3例，其中1例先行化療方案為奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注，第1天，卡培他濱1 000 mg/m2，口服，每天2次，第1～14天，每3周重復(fù)，2個(gè)周期，按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]，因評(píng)估療效為疾病穩(wěn)定，改為奧沙利鉑130 mg/m2+多西他賽75 mg/m2+雷替曲塞3 mg/m2，靜脈滴注2個(gè)周期后完全緩解；1例患者奧沙利鉑130 mg/m2+多西他賽75 mg/m2+雷替曲塞3 mg/m2，靜脈滴注4個(gè)周期，顯示肝轉(zhuǎn)移病灶明顯退縮，胃周淋巴結(jié)顯著縮小，但患者化療期間的胃腸道毒副反應(yīng)[6]為Ⅲ級(jí)，改方案為奧沙利鉑130 mg/m2+氟尿嘧啶(5-FU)400 mg/m2+亞葉酸鈣200 mg/m2+多西他賽75 mg/m2，靜脈滴注，每3周重復(fù)，4個(gè)周期后完全緩解；1例患者奧沙利鉑130 mg/m2+多西他賽75 mg/m2+雷替曲塞3 mg/m2，靜脈滴注1個(gè)周期后，患者訴說(shuō)雷替曲賽的輸注中胃腸道反應(yīng)較大，主要表現(xiàn)為惡心嘔吐、腹瀉，改為奧沙利鉑130 mg/m2+多西他賽75 mg/m2，靜脈滴注，每3周重復(fù)，4個(gè)周期后完全緩解。②1例患者術(shù)前化療方案為奧沙利鉑130 mg/m2+多西他賽75 mg/m2，靜脈滴注，每3周重復(fù)，4個(gè)周期后療效穩(wěn)定，改為奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注，第1天，卡培他濱1 000 mg/m2，口服，每天2次，第1～14天，每3周重復(fù)，3個(gè)周期。③4例患者術(shù)前化療方案為奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注，第1天，卡培他濱1 000 mg/m2，口服，每天2次，第1～14天，每3周重復(fù)，2～6個(gè)周期，以化療毒副反應(yīng)達(dá)Ⅲ級(jí)及臨床療效評(píng)估病情穩(wěn)定或進(jìn)展作為調(diào)整化療藥物劑量與方案的依據(jù)。

1.4 臨床療效及病理學(xué)評(píng)估 每個(gè)化療周期后的臨床療效評(píng)估，由MDT團(tuán)隊(duì)專(zhuān)家組成員共同完成，主要通過(guò)胃鏡及增強(qiáng)CT影像學(xué)評(píng)價(jià)治療效果，必要時(shí)結(jié)合超聲內(nèi)鏡、MRI及PET-CT檢查。按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版本[5]，完全緩解(complete response，CR)：所有目標(biāo)腫瘤病灶完全消失；部分緩解(partial response，PR)：可測(cè)量目標(biāo)病灶的直徑總和縮小超過(guò)水平30%；進(jìn)展(progressive disease，PD)：病灶最長(zhǎng)徑總和增加20%，或出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)：介于PR與PD之間?；熅徑饴?(CR+PR)/病例數(shù)×100%。

Becker病理學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)[7]：1級(jí)，完全退變(瘤床未見(jiàn)殘余腫瘤細(xì)胞，1a)或近完全退變(瘤床殘余腫瘤細(xì)胞<10%，1b)；2級(jí)，部分腫瘤退變(瘤床殘余腫瘤細(xì)胞10%～50%)； 3級(jí)，微小或無(wú)退變(瘤床殘余腫瘤細(xì)胞>50%)。

1.5 手術(shù)方法 由MDT成員評(píng)估及外科專(zhuān)家組討論后，10例胃癌肝轉(zhuǎn)移患者經(jīng)化療后緩解、部分緩解或穩(wěn)定，估計(jì)腫瘤有根治性切除的可能。在最后1周期化療結(jié)束4～6周后，依據(jù)術(shù)中情況行胃癌根治性D2或D2+術(shù)，開(kāi)腹手術(shù)9例，腹腔鏡手術(shù)1例。手術(shù)方式按照《胃癌處理規(guī)約》[3]的要求，依據(jù)胃腫瘤的位置選擇全胃或遠(yuǎn)端胃切除術(shù)。消化道重建方式為食道與空腸Roux-en-Y吻合或近端胃與空腸Roux-en-Y吻合術(shù)。

1.6 術(shù)后處理 術(shù)后行常規(guī)抗感染等治療，24～48 h后可下床適量活動(dòng)。出院標(biāo)準(zhǔn)：一般情況耐受良好、流質(zhì)飲食、臨床癥狀消失、白細(xì)胞正常、無(wú)并發(fā)癥。

1.7 評(píng)價(jià)指標(biāo)及隨訪 ①化療療效評(píng)估：化療前后的臨床與病理分期評(píng)判、化療后臨床與病理緩解程度的評(píng)估。②轉(zhuǎn)化手術(shù)治療患者的術(shù)中和術(shù)后情況：手術(shù)方式、手術(shù)時(shí)間、出血量、淋巴結(jié)清掃數(shù)目、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、術(shù)中術(shù)后并發(fā)癥、術(shù)后住院時(shí)間。③術(shù)后化療周期及化療的不良反應(yīng)。④采用門(mén)診復(fù)查、電話、微信、QQ及信函等方式隨訪，了解患者術(shù)后轉(zhuǎn)歸情況。隨訪截止日期為2018年2月。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理及分析，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和率表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，以P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 化療療效評(píng)估 化療后，按照UICC第7版臨床與病理分期，評(píng)判患者手術(shù)前后分期的準(zhǔn)確性。所有患者化療前臨床TNM分期均為Ⅳ期，術(shù)后病理TNM分期：T0 2例，T3 1例，T4 7例；N0 4例，N1 2例，N2 1例，N3 3例；Ⅰ期以下2例，ⅡB期1例，ⅢA期2例，ⅢB期1例，ⅢC期1例，Ⅳ期3例。7例化療后獲得降期?；熀笮g(shù)前增強(qiáng)CT下T分期的診斷準(zhǔn)確7例，其中T2以下分期的診斷準(zhǔn)確0例，T3 1例，T4 6例；N分期的判斷準(zhǔn)確5例，準(zhǔn)確評(píng)判N1(有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)期為3例，N0(無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)期為2例。

化療藥物用藥后，術(shù)前MDT的療效評(píng)估[5]：完全緩解7例，部分緩解2例，病情穩(wěn)定(無(wú)效)1例，緩解率(完全/部分緩解)為90%。評(píng)估參照術(shù)后病理學(xué)緩解程度分級(jí)[7-8]：1級(jí)(病理學(xué)完全緩解)3例，2級(jí)(病理學(xué)部分緩解)6例，3級(jí)(無(wú)效)1例。兩種療效評(píng)估法比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P= 0.243)。

2.2 轉(zhuǎn)化手術(shù)治療患者的術(shù)中和術(shù)后情況 10患者例均順利完成手術(shù)，其中8例患者行治愈性全胃切除+D2淋巴結(jié)清掃+食道與空腸Roux-en-Y吻合術(shù)，1例為治愈性遠(yuǎn)端胃大部切除+ D2淋巴結(jié)清掃+近端胃與空腸Roux-en-Y吻合術(shù)，1例為全胃切除術(shù)+D2淋巴結(jié)清掃+食道與空腸Roux-en-Y吻合術(shù)。7例患者肝轉(zhuǎn)移灶消失，經(jīng)肝膽外科會(huì)診，未行肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除。共計(jì)清掃淋巴結(jié)224枚，平均每例患者清掃數(shù)目為(22.40±11.19)枚，平均每例清掃的 D1 站淋巴結(jié)數(shù)(15.00±7.42)枚、 D2站淋巴結(jié)數(shù)為(7.40±5.99)枚。胃癌肝轉(zhuǎn)移檢獲的淋巴結(jié)中，陽(yáng)性淋巴結(jié)74枚，陽(yáng)性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率33.04(74/224)。手術(shù)時(shí)間為105～300 min，平均190.1 min，術(shù)中出血50～200 mL，平均115.0 mL。9例為R0切除，1例為R1切除。術(shù)后住院5～15 d，平均7.9 d。10例全部治愈，未見(jiàn)術(shù)后發(fā)生腹腔內(nèi)出血、吻合口瘺、十二指腸殘端破裂、腹腔或胸腔膿腫、腸梗阻、胃排空障礙等并發(fā)癥。

2.3 術(shù)后化療、隨訪及轉(zhuǎn)歸 所有患者均行術(shù)后化療，其中3例完成6個(gè)周期化療，6例完成3～4個(gè)周期化療，1例完成 2個(gè)周期化療?；煵涣挤磻?yīng)包括0～Ⅲ度胃腸道毒性、0～Ⅲ度外周血液毒性及0～Ⅲ度周?chē)窠?jīng)毒性反應(yīng)等。10例全部隨訪，時(shí)間截止2018年2月，中位隨訪時(shí)間19.0(10-36)個(gè)月，6例死亡，死亡原因?yàn)楦?、肺、腦及腹盆腔復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移等，多臟器功能衰竭。

3 討論

晚期胃癌的轉(zhuǎn)化治療是作為系統(tǒng)性治療的重要組成部分，2015年《NCCN胃癌臨床實(shí)踐指南》[9]中正式推出了胃癌系統(tǒng)性治療的理念，術(shù)前化療作為轉(zhuǎn)化治療可能性的主要手段之一，主要是針對(duì)不可切除性胃癌，通過(guò)化療和/或結(jié)合放療、靶點(diǎn)藥物等綜合治療，使其病情完全或部分緩解，部分患者可行治愈性切除手術(shù)，延長(zhǎng)生存期。有別于術(shù)前的新輔助化療(主要針對(duì)可切除局部進(jìn)展期胃癌并無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者)及術(shù)后輔助化療(防止腫瘤復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移)。隨著化療方案的改進(jìn)及治療模式的改變，部分胃癌肝轉(zhuǎn)移患者經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后行根治性手術(shù)，生存期延長(zhǎng)，生存質(zhì)量得到改善。

進(jìn)展期胃癌化療后CT臨床療效評(píng)估的準(zhǔn)確性存在爭(zhēng)議[10-11]，研究[11]認(rèn)為， 超聲內(nèi)鏡(endoscopic ultrasonography, EUS)評(píng)估T和N分期的降期與患者的生存時(shí)間延長(zhǎng)有相關(guān)性，EUS評(píng)估降期提示患者預(yù)后較好。本研究主要通過(guò)CT評(píng)價(jià)治療效果，部分患者結(jié)合了EUS、MRI及PET-CT等檢查，7例患者化療后獲得降期，且術(shù)后生存時(shí)間較長(zhǎng)。臨床療效評(píng)估只是通過(guò)檢測(cè)患者化療前后腫瘤組織形態(tài)學(xué)上改變的方法，療效評(píng)估存在局限性。研究[10]報(bào)道，對(duì)進(jìn)展期胃癌化療后通過(guò)PET-CT功能影像評(píng)估可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)其病理學(xué)療效。本組1例患者用PET-CT功能影像學(xué)檢查進(jìn)行評(píng)估，提高了化療后分期的準(zhǔn)確性，化療后術(shù)前臨床療效評(píng)估為CR，術(shù)后病理學(xué)評(píng)估完全緩解。功能影像評(píng)價(jià)療效具有研究?jī)r(jià)值，但臨床應(yīng)用普及受限。

化療藥物卡培他濱、多西他賽、伊利替康、雷替曲塞等的出現(xiàn)，給胃癌肝轉(zhuǎn)移患者提供了較多轉(zhuǎn)化治療方案，晚期胃癌轉(zhuǎn)化方案和療程仍有爭(zhēng)議[12]。目前主張2～3藥聯(lián)合化療方案，一般療程2～4個(gè)周期，Wang等[13]的研究中，晚期胃癌的化療方案為EOX(奧沙利鉑+卡培他濱+表阿霉素) 和XELOX(奧沙利鉑+卡培他濱)，4個(gè)周期，化療反應(yīng)率為33.0%和33.8%，根治性手術(shù)轉(zhuǎn)化率為56.3%及62.3%，總生存率分別為25.7個(gè)月和29.0個(gè)月?；煼桨傅倪x擇與調(diào)整，依據(jù)化療后患者獲得病理學(xué)完全緩解為最可靠評(píng)估指標(biāo)，一般要求化療方案的選擇需要達(dá)到10%以上的病理學(xué)完全緩解率[14]。研究[8]報(bào)道，進(jìn)展期胃癌行新輔助化療手術(shù)切除后，病理學(xué)完全緩解率達(dá)21.2%，本研究結(jié)果表明，胃癌肝轉(zhuǎn)移化療后，病理學(xué)完全緩解率為30%(3/10)。認(rèn)為術(shù)前化療方案及療程的選擇，應(yīng)在MDT指導(dǎo)下，遵循個(gè)體化原則，考慮患者對(duì)化療的安全性及依從性；本組病例病理學(xué)完全緩解率較高，可能與適時(shí)調(diào)整應(yīng)用不同的化療方案和術(shù)前患者完成較多的化療周期有關(guān)。

胃癌肝轉(zhuǎn)移患者化療轉(zhuǎn)換后是否必須行標(biāo)準(zhǔn)D2或D2+手術(shù)，還有爭(zhēng)議。手術(shù)名稱(chēng)目前也未統(tǒng)一，仍有學(xué)者習(xí)慣稱(chēng)為根治性手術(shù)或R0手術(shù)，越來(lái)越多的學(xué)者稱(chēng)為治愈性手術(shù)。梁品等[15]報(bào)道，21例Ⅳ胃癌化療轉(zhuǎn)化后行根治性切除手術(shù)(R0或R1)，未增加患者手術(shù)并發(fā)癥，手術(shù)安全性良好。本研究結(jié)果表明，胃癌肝轉(zhuǎn)移化療轉(zhuǎn)換后仍需要爭(zhēng)取行根治性手術(shù)或R0手術(shù)，其手術(shù)安全性、術(shù)后并發(fā)癥，與未接受化療患者根治性D2手術(shù)無(wú)顯著差異。

研究[16]報(bào)道，有10%～20%的胃癌肝轉(zhuǎn)移患者適宜行肝切除，術(shù)后中位生存期為5～31個(gè)月，1年生存率為15%～77%，5年生存率為0%～38%。Chen等[17]對(duì)20例胃癌肝轉(zhuǎn)移患者，術(shù)前予DCF(多西他賽+順鉑+5氟尿嘧啶)或SP(S-1+順鉑)治療2個(gè)周期，可行治愈性胃切除與肝切除術(shù)，術(shù)后聯(lián)合肝動(dòng)脈灌注化療，中位生存時(shí)間為22.3(4～48)個(gè)月；94例不可切除胃癌肝轉(zhuǎn)移患者，中位生存時(shí)間為5.5(0.5～21)個(gè)月。雖然本研究病例數(shù)較少，但結(jié)果與上述文獻(xiàn)報(bào)道相似，均提示胃癌肝轉(zhuǎn)移患者經(jīng)過(guò)化療轉(zhuǎn)化治療后，行治愈性切除術(shù)(R0)可以延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。

綜上所述，轉(zhuǎn)化治療可改善部分胃癌肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后，其效果涉及多方面包括患者的遺傳背景、化療的方案、轉(zhuǎn)化療效的評(píng)估及手術(shù)時(shí)機(jī)把控等，其中MDT具有重要意義，其治療效果有待進(jìn)一步多中心大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床研究。