鄧娜，范翠芳

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院產(chǎn)科，湖北 武漢 430000)

子癇前期(Preeclampsia, PE)是一種在妊娠20周以后出現(xiàn)高血壓，伴或不伴有蛋白尿的多系統(tǒng)臨床表現(xiàn)綜合征。其發(fā)病率因種族、地域、生活水平而異，世界平均發(fā)病率約為7.5%[1]。PE發(fā)病機(jī)制還未研究清楚，但是PE的臨床表征常伴隨胎盤的娩出而消失，胎盤是PE發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。PE可導(dǎo)致多種嚴(yán)重母嬰并發(fā)癥，是母嬰發(fā)病和死亡的主要原因之一[2]。目前，關(guān)于PE的發(fā)病機(jī)制有多種假說，均只能解釋該疾病的某些方面，尚無一種假說能對PE所有的病理、臨床表現(xiàn)加以解釋，因此，一直是產(chǎn)科研究的熱點(diǎn)。

兩階段假說較完整的解釋了子癇前期的發(fā)生發(fā)展過程：分為臨床前期和臨床期。臨床前期由于遺傳或環(huán)境等因素導(dǎo)致胎盤淺著床。此期為PE的病理改變期，患者暫時還未出現(xiàn)任何臨床表現(xiàn)。第二階段：由于胎盤血流灌注量減少，胎盤缺血缺氧，導(dǎo)致大量的胎盤因子釋放進(jìn)入母體血液循環(huán)，引發(fā)全身的炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮損傷，進(jìn)而出現(xiàn)子癇前期的多系統(tǒng)的臨床癥狀[3]。PE的發(fā)生根源于妊娠早期，而PE的臨床表現(xiàn)出現(xiàn)在孕20周以后；對PE發(fā)病機(jī)制研究的取材受倫理限制均只能在分娩時獲取，而非PE形成的妊娠早期，因而限制了對PE早期病理改變的研究。PE的可能病因有：免疫炎癥過度激活、滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲能力不足、胎盤淺著床、血管內(nèi)皮損傷、氧化應(yīng)激等。此外，有研究顯示血清維生素D(VitD)水平與PE的發(fā)生密切相關(guān)，且VitD參與PE發(fā)生機(jī)制可能涉及上述多個過程[4-5]。筆者對VitD與PE的相關(guān)研究進(jìn)行歸納整理，探討二者之間的相互關(guān)系及作用機(jī)制。

1 VitD及其生理功能

VitD是一種脂溶性維生素，以VitD2、VitD3兩種生理形式存在。VitD3主要是由皮膚中7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線照射下轉(zhuǎn)化而來，此外也可從食物中獲取。 VitD3無生物活性，要經(jīng)過兩次羥基化反應(yīng)生成活化形式的1,25-(OH)2-VitD3。第一次羥基化反應(yīng)在肝臟中進(jìn)行，催化生成25-(OH)-VitD3，血清中25-(OH)-VitD3水平被認(rèn)為是衡量循環(huán)系統(tǒng)中VitD3水平最穩(wěn)定的指標(biāo)。之后在腎臟進(jìn)行第二次羥基化反應(yīng)生成1,25-(OH)2-VitD3[6]。VitD參與體內(nèi)多種生物過程：調(diào)節(jié)鈣磷代謝、骨質(zhì)礦化是其最經(jīng)典的作用；此外VitD還參與免疫調(diào)控、細(xì)胞增殖、抑制腫瘤等非經(jīng)典作用。

2 VitD對PE的影響

VitD缺乏癥是一個影響各年齡組人體健康的問題，已在世界范圍內(nèi)流行。日曬不足導(dǎo)致體內(nèi)VitD生物合成減少是VitD缺乏的最主要原因；此外，膚色、年齡、經(jīng)緯度等也會影響VitD的生物合成；一些病理狀態(tài)也會影響體內(nèi)VitD吸收或生物合成。VitD缺乏導(dǎo)致骨密度下降，兒童易患佝僂病，成人易發(fā)展為骨質(zhì)疏松癥[7]。

妊娠期間，胎兒骨骼發(fā)育對鈣需求量增加，母體體內(nèi)發(fā)生一系列的代償性生理改變。此期，VitD通過VitD受體依賴途徑促進(jìn)食物中鈣離子的吸收并向胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)。而1,25-(OH)2-VitD3則在胎盤生理功能上發(fā)揮重要作用：刺激子宮內(nèi)膜發(fā)生蛻膜化、調(diào)節(jié)胎盤激素的產(chǎn)生。VitD缺乏與多種不良妊娠結(jié)局相關(guān)，包括PE、胎兒生長受限等[8]。關(guān)于VitD缺乏與PE之間關(guān)系的研究很多，但結(jié)論不盡相同。Bodnar等[9]進(jìn)行的一個巢式病例對照研究表明：妊娠早期， PE孕婦血清25-(OH)-VitD3水平與正常對照組相比明顯減少，推測孕婦VitD缺乏可能是PE發(fā)生的一個獨(dú)立危險因素，妊娠早期補(bǔ)充VitD可能預(yù)防PE的發(fā)生。近期文獻(xiàn)中，也有meta分析和觀察性研究也證實(shí)VitD缺乏與PE的發(fā)生相關(guān)[10-11]。然而，也有不少研究結(jié)果與上述主流結(jié)果相背離。Van Weert等[12]的研究表明控制各種混雜因素后，初孕婦女PE的發(fā)生與體內(nèi)VitD水平的相關(guān)性差異無統(tǒng)計學(xué)意義。 Yu等[13]的研究結(jié)果表明PE患者與正常對照組在孕早期血清VitD水平的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。分析上述研究發(fā)現(xiàn)，不同研究對VitD缺乏判定的標(biāo)準(zhǔn)不盡相同,且納入研究人群間有差異。

近期的研究結(jié)果可以對以上沖突加以解釋。研究發(fā)現(xiàn)早發(fā)型或者重度PE的發(fā)生與孕婦體內(nèi)VitD水平相關(guān)，而PE的整體發(fā)生率與VitD水平無顯著相關(guān)性。Bodnar等[4]一個大樣本的病例-隊列研究表明在妊娠26周以前，孕婦體內(nèi)VitD充足者重度PE發(fā)生的風(fēng)險顯著降低，控制孕婦體質(zhì)指數(shù)、種族、運(yùn)動量、魚類攝入量等混雜因素后，結(jié)論仍然成立。Baca等[14]研究得出一致結(jié)論。這提示將PE按照病情嚴(yán)重程度、孕婦年齡、復(fù)發(fā)以及不同的標(biāo)志物分成不同的亞組進(jìn)行分析有助于我們對PE病因的研究。

3 VitD參與PE發(fā)生的分子機(jī)制

3.1參與胎盤形成并且影響胎盤功能VitD發(fā)揮生物學(xué)功能依賴于VitD受體(VDR)和1α-羥化酶的表達(dá)，而VDR和1α-羥化酶廣泛存在于許多非經(jīng)典組織中，提示VitD除外經(jīng)典的內(nèi)分泌效應(yīng)外，還存在潛在的局部自分泌或旁分泌效應(yīng)。二者在女性生殖系統(tǒng)中廣泛表達(dá)，包括蛻膜、胎盤、卵巢顆粒細(xì)胞、輸卵管上皮細(xì)胞等，提示VitD在女性生殖系統(tǒng)的生理過程、胎盤發(fā)育等過程中發(fā)揮重要作用。在胎盤中，1,25-(OH)2-VitD3可促進(jìn)人胎盤催乳素的產(chǎn)生、調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞與子宮蛻膜間鈣離子的轉(zhuǎn)運(yùn)，參與妊娠維持。Kim等[15]研究表明VitD可通過激活Erk信號通路，促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，增強(qiáng)滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲能力。有利于滋養(yǎng)細(xì)胞完成對子宮螺旋動脈的血管重鑄過程。在子宮內(nèi)膜的基質(zhì)細(xì)胞中，VitD可上調(diào)HOX10基因的表達(dá)，而HOX10在胚胎的植入過程中發(fā)揮重要作用[16]。此外，有動物實(shí)驗證實(shí)敲除VDR 和1α-羥化酶基因的兩種基因敲除鼠均發(fā)生不育現(xiàn)象[17]。Chan 等[18]一個體外實(shí)驗表明：給予外源性1,25-(OH)2-VitD3補(bǔ)充的絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞系較對照組發(fā)生明顯上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，細(xì)胞侵襲能力增強(qiáng)。即VitD通過維生素受體依賴途徑，參與調(diào)節(jié)胎盤形成和功能相關(guān)基因的表達(dá)。

3.2參與炎癥免疫調(diào)節(jié)母體全身過度的炎癥反應(yīng)是PE病理特點(diǎn)之一，涉及各種細(xì)胞因子、趨化因子的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。VitD的合成和代謝在妊娠期間明顯增加，提示VitD在妊娠維持中發(fā)揮重要作用。VitD一方面可以啟動機(jī)體的免疫防御反應(yīng)并增加機(jī)體對細(xì)菌的殺傷能力，另一方面也能調(diào)節(jié)機(jī)體免疫過程防止機(jī)體產(chǎn)生過度的炎癥反應(yīng)。VitD的這種特性對母體對胎兒產(chǎn)生適當(dāng)?shù)拿庖邞?yīng)答，維持妊娠具有重要作用[19]。VitD參與各種炎癥因子間動態(tài)平衡的調(diào)節(jié)[20]。Gysler等[21]研究證明1,25-(OH)2-VitD3可參與多種胎盤激素的調(diào)節(jié)并且抑制多種促炎因子的釋放，如干攏素(IFN)-γ、白細(xì)胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α等。作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，VitD介導(dǎo)母體對胎盤產(chǎn)生適當(dāng)?shù)拿庖邞?yīng)答，防止大量抗血管生成因子釋放入血。VDR廣泛存在于各種免疫細(xì)胞中，提示VitD在免疫系統(tǒng)的功能中起關(guān)鍵作用[22]。

3.3參與血壓調(diào)控有研究表明VitD可能是通過調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的活性，參與PE的發(fā)生[23]。其具體分子機(jī)制是VitD通過VDR依賴途徑抑制腎素、血管緊張素Ⅱ受體抗體的表達(dá)[24]。VitD缺乏可導(dǎo)致體內(nèi)腎素表達(dá)量增加，血管緊張素Ⅱ、醛固酮含量異常增多。血管緊張素Ⅱ可引起血管收縮，血壓升高。此外，醛固酮還可減少一氧化氮的釋放，引起內(nèi)皮功能障礙，參與PE的發(fā)生。動物實(shí)驗提示，在VDR敲除的小鼠中，血壓、腎素、血管緊張素Ⅱ均較野生型小鼠明顯升高[25]。

3.4參與調(diào)節(jié)血清鈣離子濃度Reslan和Khalil[26]強(qiáng)調(diào)VitD缺乏導(dǎo)致的鈣離子吸收減少參與PE的發(fā)生。VitD是鈣離子吸收的最主要的輔助因子，妊娠期發(fā)生一系列涉及鈣代謝的生理過程，增加鈣離子經(jīng)尿排出體外，母體內(nèi)鈣離子向胎兒轉(zhuǎn)運(yùn)。這些生理機(jī)制均導(dǎo)致母體血清鈣離子含量降低[27]。

目前，有大量研究表明低鈣血癥可能與PE的形成有關(guān)，妊娠期補(bǔ)鈣可起到一定預(yù)防PE發(fā)生的作用。Udenze等[28-29]研究表明孕婦血清鈣離子及甲狀旁腺激素(PTH)與妊娠高血壓疾病相關(guān)。伴隨孕婦體內(nèi)發(fā)生的一系列生理改變導(dǎo)致血清鈣離子濃度降低，此時機(jī)體發(fā)生相應(yīng)的代償機(jī)制來維持血清鈣離子的平衡，主要是通過增加甲狀旁腺激素的活性以及含量。在早孕期間，由于PTH的活性增加，PTH含量可能會減少，然而，在妊娠中晚期，只有通過增加PTH含量來維持血鈣濃度[27]。Hofmeyr等[30]研究表明低鈣血癥可導(dǎo)致PTH和腎素含量的增加，而增加的PTH又導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加，血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加會導(dǎo)致血管收縮并且增加血管抵抗性，導(dǎo)致血壓升高。VitD缺乏的孕婦，則可能因為鈣離子吸收減少，通過低鈣血癥的途徑參與PE的發(fā)生。

4 討論

綜上所述，Bodnar 等[4]研究顯示早發(fā)型或者重度PE的發(fā)生與孕婦體內(nèi)VitD水平相關(guān)，而PE的整體發(fā)生率與VitD水平無顯著相關(guān)性。將PE按照病情嚴(yán)重程度、孕婦年齡、復(fù)發(fā)以及不同的標(biāo)志物分成不同的亞組進(jìn)行分析有助于我們對PE病因的研究。VitD不足導(dǎo)致PE的機(jī)制涉及了胎盤形成及其功能、免疫炎癥調(diào)節(jié)、血管內(nèi)皮損傷、鈣代謝等過程。VitD的活化形式1,25-(OH)2-VitD3可通過與細(xì)胞核內(nèi)VDR結(jié)合調(diào)節(jié)細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄活性，參與胎盤形成相關(guān)的基因、細(xì)胞因子等的表達(dá)量的調(diào)節(jié)，影響胎盤形成及胎盤的功能；VitD還可以促進(jìn)血管生成過程、調(diào)節(jié)RAS系統(tǒng)；作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，VitD可調(diào)控多種免疫細(xì)胞。這一系列級聯(lián)反應(yīng)進(jìn)一步加重血管內(nèi)皮的損傷，導(dǎo)致PE多系統(tǒng)臨床癥狀的出現(xiàn)。而在孕中晚期VitD不足將大大減少從小腸、腎小管重吸收的鈣離子，進(jìn)一步降低血清鈣離子水平。為了維持血清鈣離子濃度，機(jī)體代償性的增加PTH 的活性和含量，然而增加的PTH又導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加，血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加會導(dǎo)致血管收縮和增加血管的抵抗性，因此導(dǎo)致血壓升高，PE發(fā)生的風(fēng)險增加。此外，在妊娠期補(bǔ)充適量VitD能有效降低PE的發(fā)生率，也提示VitD在PE發(fā)生中的重要作用，為預(yù)防PE提供依據(jù)。

然而，目前關(guān)于VitD與PE的研究多為回顧性研究，提示VitD不足與早發(fā)型或重度PE有關(guān)。但是，前述的研究大多是檢測妊娠中晚期的VitD水平，而PE的發(fā)生源于妊娠早期，此時患者體內(nèi)可能已發(fā)生PE相關(guān)的病理改變，因此不能排除VitD不足是PE發(fā)生病理改變后導(dǎo)致的不良結(jié)果。故VitD與PE間的相互作用仍需要進(jìn)一步的研究加以證實(shí)。