朱萍，鐘燕彪，徐曙天，單春雷

1 前言

腦卒中發(fā)生率高，是我國第一致殘性疾病[1]，大約1/2～2/3的患者遺留有運(yùn)動(dòng)功能障礙[2]。這不僅大大降低了腦卒中患者的生活質(zhì)量，也給其家庭及社會(huì)帶來巨大負(fù)擔(dān)。因此，腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)對(duì)于患者、家屬以及社會(huì)都具有重要的意義。

傳統(tǒng)的針對(duì)腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能障礙的康復(fù)方法主要是通過重復(fù)的肢體功能訓(xùn)練來間接影響腦重塑，然而這些方法在治療過程中常常遇到療效瓶頸。神經(jīng)調(diào)控技術(shù)能夠直接調(diào)控大腦活動(dòng)和神經(jīng)環(huán)路重塑來促進(jìn)腦卒中患者運(yùn)動(dòng)功能改善，逐漸成為康復(fù)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)并在臨床上得到越來越廣泛的應(yīng)用。經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation, TMS)是Barker等[3]在1985年公開發(fā)表的神經(jīng)電生理技術(shù)，其通過變化的磁場(chǎng)誘導(dǎo)大腦皮質(zhì)產(chǎn)生感應(yīng)電流來直接調(diào)節(jié)神經(jīng)元的活動(dòng)、促進(jìn)腦功能網(wǎng)絡(luò)的重塑。本文針對(duì)不同范式的TMS在腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能障礙康復(fù)中的作用機(jī)制及其研究進(jìn)展綜述如下。

2 不同模式TMS的作用機(jī)制

TMS是將刺激線圈以一定角度放在受試者皮質(zhì)功能區(qū)對(duì)應(yīng)的頭顱外部空間位置，并利用脈沖電流使線圈產(chǎn)生變化的磁場(chǎng)，以此在大腦皮質(zhì)產(chǎn)生感應(yīng)電流，從而改變神經(jīng)元膜電位，可引發(fā)目標(biāo)肌肉的動(dòng)作電位即運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位(motor evoked potential, MEP)的技術(shù)[3]。目前在臨床上常用的以治療性干預(yù)為目的的TMS刺激范式有重復(fù)性經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)、Theta節(jié)律爆發(fā)式刺激(theta burst stimulation, TBS)、成對(duì)關(guān)聯(lián)刺激(paired associative stimulation, PAS)，其作用機(jī)制分別如下。

2.1 rTMS的作用機(jī)制 rTMS是在保持刺激強(qiáng)度不變的基礎(chǔ)上，在選定的皮質(zhì)部位給予重復(fù)、連續(xù)、有規(guī)律的TMS脈沖刺激。根據(jù)刺激頻率的不同，rTMS分為低頻rTMS(≤1Hz)和高頻rTMS(>1Hz)2種，臨床上通常采用1～20 Hz之間的刺激頻率[4]。目前rTMS對(duì)腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能障礙的確切作用機(jī)制仍不明確，但是大量研究結(jié)果提示，其效應(yīng)可能與以下因素有關(guān)。

2.1.1 大腦神經(jīng)可塑性 突觸連接和各種結(jié)構(gòu)興奮性的改變以及相關(guān)的運(yùn)動(dòng)適應(yīng)被認(rèn)為可能反映了腦卒中患者神經(jīng)可塑性的主要變化[5]。rTMS可在刺激的局部調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)的興奮性，并可產(chǎn)生突觸間作用使其在遠(yuǎn)端同樣產(chǎn)生治療作用[6]。有研究發(fā)現(xiàn)低頻rTMS可以降低MEP的幅值，而高頻rTMS的作用則相反[7]。rTMS作用于M1后可以改變病灶周圍、遠(yuǎn)隔區(qū)和未受累半球的突觸連接及突觸后細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度，調(diào)控M1的長(zhǎng)時(shí)程抑制(long-term depression, LTD)或長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(long-term potentiation, LTP)轉(zhuǎn)換，從而誘導(dǎo)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)興奮性的變化，從中樞神經(jīng)系統(tǒng)的水平改善運(yùn)動(dòng)控制[8-9]。

2.1.2 利用半球間抑制效應(yīng)雙向調(diào)節(jié)大腦的興奮性[1]在健康人群體中，大腦兩側(cè)半球之間存在著一種皮質(zhì)興奮性的平衡，兩側(cè)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)興奮性會(huì)保持在一定范圍以內(nèi)，從而維持正常的運(yùn)動(dòng)功能。而在腦卒中發(fā)生后，其中一側(cè)的皮質(zhì)受損，這種平衡會(huì)被打破。通常未受損側(cè)半球M1會(huì)表現(xiàn)出過高的興奮性，而受損側(cè)半球M1則表現(xiàn)出興奮性的降低[10]。研究顯示健側(cè)半球M1對(duì)受損半球M1表現(xiàn)出異常增高的半球間抑制(interhemisperic inhibition, IHI)可能是腦卒中后運(yùn)動(dòng)障礙的原因之一[11]。低頻rTMS作用于健側(cè)大腦降低其運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)異常增高的興奮性，從而減少其對(duì)受累側(cè)半球運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的抑制作用；而高頻rTMS作用于患側(cè)大腦，提高受損半球運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)興奮性[12]，盡可能地恢復(fù)兩側(cè)大腦半球間原有的交互性抑制平衡[13]，通過雙向調(diào)節(jié)大腦的興奮性來促進(jìn)皮質(zhì)功能修復(fù)、重組[14]，從而達(dá)到功能康復(fù)的目的。

2.1.3 rTMS調(diào)控腦內(nèi)相關(guān)的物理或化學(xué)變化 大腦內(nèi)皮質(zhì)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，rTMS作用于不同的皮質(zhì)區(qū)可以引起大腦內(nèi)血流量、激素、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)水平等方面的變化。高頻rTMS可以增加刺激側(cè)大腦前動(dòng)脈及大腦中動(dòng)脈的血流速度[15]，而低頻rTMS可在降低被刺激側(cè)腦區(qū)血流量的同時(shí)提高對(duì)側(cè)相應(yīng)腦區(qū)血流量[16]。大腦血流量的改變可以調(diào)節(jié)腦細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的代謝水平，從而減少神經(jīng)元凋亡的發(fā)生[17]。此外，低頻rTMS刺激健側(cè)半球可以抑制其BDNF的產(chǎn)生，從而改變相應(yīng)腦電基礎(chǔ)活動(dòng)頻率和共振頻率，調(diào)節(jié)大腦功能[18]。

2.2 TBS的作用機(jī)制 TBS是TMS的一種特殊刺激范式，是在rTMS的基礎(chǔ)上加入了叢狀節(jié)律式刺激，在2005年以后被廣泛應(yīng)用于腦卒中康復(fù)[19]。常見的TBS主要分為連續(xù)性TBS(continuous theta burst stimulation，cTBS)和間歇性TBS(intermittent theta burst stimulation，iTBS)2種。由200個(gè)連續(xù)脈沖串組成，每串有3個(gè)脈沖，共計(jì)600個(gè)刺激脈沖。持續(xù)40s沒有間隔的TBS被稱為cTBS[20]，也叫“持續(xù)Theta短陣脈沖刺激”。同樣也是600個(gè)刺激脈沖，但是每刺激2s便停止8s的TBS，則被稱為iTBS，也叫“間歇性Theta短陣脈沖刺激”。iTBS與cTBS均可影響大腦功能重組過程，根據(jù)已有的神經(jīng)生理學(xué)研究顯示，其調(diào)控機(jī)制可能包括以下兩方面。

2.2.1 雙向調(diào)控大腦皮質(zhì)興奮性 LTP和LTD的發(fā)生依賴于內(nèi)流的鈣離子濃度，且這兩種過程會(huì)在受到刺激后同時(shí)產(chǎn)生[21]。cTBS可以使腦內(nèi)的鈣離子濃度升高，當(dāng)Ca+濃度大于5μmol/L時(shí)發(fā)生Ca MKII蛋白磷酸化[22]，誘發(fā)LTD效應(yīng)，抑制皮質(zhì)興奮性；而iTBS導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度并不明顯升高，誘發(fā)LTP效應(yīng)，提高皮質(zhì)興奮性[23]。有部分研究認(rèn)為TBS還能夠通過遠(yuǎn)隔效應(yīng)來興奮或抑制對(duì)側(cè)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的興奮性[24]，從而雙向調(diào)控大腦皮質(zhì)的功能，能夠有效地降低半球間失衡帶來的影響[25]。

2.2.2 對(duì)基因表達(dá)和蛋白水平的影響 有動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，TBS極大減少了谷氨酸脫羧酶(glutamic acid decarboxylase, GAD67)、小白蛋白、鈣結(jié)合蛋白表達(dá)，提示抑制性神經(jīng)元的活性降低[26-27]。但這些研究結(jié)果都顯示iTBS比cTBS的作用效果更明顯，因?yàn)閮H在iTBS干預(yù)后發(fā)現(xiàn)即刻早期基因產(chǎn)物c-Fos和zif268的表達(dá)增加及GAD67和PV表達(dá)減少。這可能是因?yàn)閕TBS作用于胼胝體附近，且主要激活皮質(zhì)錐體細(xì)胞但較少激活皮質(zhì)下神經(jīng)元，抑制降低故而增加了皮質(zhì)活性[28]。另有一項(xiàng)研究分析了iTBS、1Hz或10Hz 的rTMS分別作用于數(shù)個(gè)皮質(zhì)區(qū)對(duì)大鼠大腦中兩種即刻早期基因蛋白zif268和c-fos表達(dá)水平的影響，其結(jié)果顯示在iTBS干預(yù)后幾乎所有皮質(zhì)區(qū)中的zif268表達(dá)均有升高，而rTMS只有在10Hz刺激才在M1區(qū)和感覺皮質(zhì)中發(fā)現(xiàn)有這種效應(yīng)[29]。這些基因表達(dá)和蛋白水平的改變都可以影響到腦內(nèi)突觸連接的改變，促進(jìn)大腦相關(guān)功能的恢復(fù)。

2.3 PAS的作用機(jī)制 PAS是為了增強(qiáng)TMS的效果，把主要作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的TMS和作用在周圍神經(jīng)系統(tǒng)的電刺激按一定時(shí)間間隔結(jié)合的一種刺激方案，旨在誘導(dǎo)運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)興奮性的持久變化[30]。PAS一般在施加于肢體對(duì)側(cè)M1的TMS單脈沖刺激之前，采用外周感覺刺激的重復(fù)配對(duì)，將傳入感覺輸入與同側(cè)M1活動(dòng)相整合[31]。PAS誘導(dǎo)突觸可塑性的一個(gè)關(guān)鍵因素在于PNS和TMS之間的刺激間隔(inter stimulus interval，ISI)，一定時(shí)間的刺激間隔會(huì)出現(xiàn)類似LTP效應(yīng)的MEP幅值升高，產(chǎn)生持久的運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)興奮性增強(qiáng)[32]。相反，對(duì)于較短的ISI，觀察到MEP幅值降低。研究顯示當(dāng)ISI為25ms(PAS 25)時(shí)，PAS作用于健康人及腦卒中患者時(shí)，均可誘導(dǎo)產(chǎn)生LTP效應(yīng)；當(dāng)ISI為10ms(PAS l0)時(shí)則產(chǎn)生LTD效應(yīng)[33]，從而調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)興奮性。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中[34]，在ISI為5ms的PAS干預(yù)后便可以觀察到大鼠的運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)MEP幅值顯著下降，而在ISI為15ms的PAS干預(yù)后MEP幅值則顯著增加，并且在此實(shí)驗(yàn)中單獨(dú)TMS或PNS沒有顯示出顯著效果。有研究表明，PAS對(duì)皮質(zhì)興奮性的促進(jìn)作用可以用N-甲基-D-天冬氨酸受體(N methyl D aspartate receptor, NMDA-r)拮抗劑來阻斷[35-36]，因此NMDA-r可能通過一系列的生化反應(yīng)激活鈣-鈣調(diào)蛋白依賴性激酶，最終導(dǎo)致LTP產(chǎn)生。然而也不能排除通過抑制表達(dá)的γ-氨基丁酸受體的分布[37]，并允許更強(qiáng)的NMDA-r反應(yīng)來促進(jìn)LTP。毫無疑問，健康人接受TMS和/或外周刺激都會(huì)誘發(fā)皮質(zhì)興奮性的可塑性變化。通過將rTMS與運(yùn)動(dòng)點(diǎn)處肌肉傳入的電刺激配對(duì)，確實(shí)可以在人感覺運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)中誘導(dǎo)出輸出環(huán)路興奮性的持久變化。但最近也有研究猜測(cè)，PAS所誘導(dǎo)的腦卒中后皮質(zhì)興奮性的增加可能并不是因?yàn)槠べ|(zhì)內(nèi)抑制或促進(jìn)的改變，而是通過從丘腦到初級(jí)軀體感覺(S1)和運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的投射改變了丘腦與皮質(zhì)之間的連接，是皮質(zhì)下發(fā)生的變化所引起[38]。然而這個(gè)猜想還有待更多的研究去證實(shí)。

3 不同范式TMS改善腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能的應(yīng)用進(jìn)展

TMS除了作為評(píng)估工具以外，在國內(nèi)也逐漸被廣泛應(yīng)用于腦卒中康復(fù)治療。從最初低頻或高頻的rTMS作用于單側(cè)的大腦半球，到健側(cè)半球低頻rTMS聯(lián)合患側(cè)半球高頻rTMS，再到rTMS聯(lián)合傳統(tǒng)的康復(fù)干預(yù)來促進(jìn)腦卒中后功能障礙的改善，以及聯(lián)合應(yīng)用針刺和經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation, tDCS)來調(diào)節(jié)皮質(zhì)興奮性等不同干預(yù)方案。應(yīng)用不同范式TMS的組合改善腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能的治療方案越來越呈現(xiàn)出多樣化的趨勢(shì)[39]，其相關(guān)應(yīng)用研究在近些年也出現(xiàn)了較多的進(jìn)展。

3.1 rTMS改善腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能的應(yīng)用研究 Takeuchi等[40]首次在臨床上證實(shí)了作用于腦卒中患者健側(cè)Ml的1Hz rTMS能降低由健側(cè)Ml向患側(cè)Ml施加的經(jīng)胼胝體抑制，從而改善患側(cè)手運(yùn)動(dòng)功能。從此，rTMS逐漸被國內(nèi)外學(xué)者應(yīng)用到腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能障礙的康復(fù)中，尤其是對(duì)上肢運(yùn)動(dòng)功能的康復(fù)。無論是急性期還是亞急性腦卒中患者，僅僅通過周期較短的治療，便能產(chǎn)生較明顯的改善。Sasaki等[41]對(duì)29例腦卒中偏癱早期患者，連續(xù)5d采用rTMS高頻(10Hz)刺激患側(cè)、低頻(1Hz)刺激健側(cè)的對(duì)照治療試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)2組rTMS組患者手運(yùn)動(dòng)功能均較對(duì)照組有明顯改善。同樣有研究報(bào)道采用1Hz rTMS作用于健側(cè)大腦運(yùn)動(dòng)區(qū)，連續(xù)治療5d，2組試驗(yàn)結(jié)果上肢運(yùn)動(dòng)功能均得到改善[42-43]。最新研究報(bào)道，F(xiàn)ran ois等人[44]對(duì)先天性胼胝體發(fā)育不全的腦卒中患者采用1Hz的rTMS抑制對(duì)側(cè)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)，首次發(fā)現(xiàn)rTMS可顯著改善上肢對(duì)抗性失用(diagonistic dyspraxia)。這也為治療對(duì)抗性失用這一疾病提供了新思路。臨床上采用rTMS對(duì)下肢功能康復(fù)研究相對(duì)較少，并且得到的實(shí)驗(yàn)結(jié)果因研究對(duì)象不同而產(chǎn)生的差異性較大。Chieffo等[45]對(duì)5例皮質(zhì)下?lián)p傷導(dǎo)致的下肢功能障礙患者，采用20Hz的高頻rTMS連續(xù)對(duì)患者雙側(cè)下肢運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)刺激3周，結(jié)果顯示試驗(yàn)組的下肢Fugl-Meyer評(píng)分及10米步行測(cè)試結(jié)果在行走速度方面均有顯著提升。

3.2 TBS改善腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能的應(yīng)用研究 iTBS有提高皮質(zhì)興奮性的作用，較多的臨床試驗(yàn)證明iTBS對(duì)腦卒中后運(yùn)動(dòng)障礙的康復(fù)有益。Diekhoff等[46]單獨(dú)將iTBS應(yīng)用于慢性腦卒中患者的患側(cè)M1區(qū)，結(jié)果顯示，患側(cè)M1的興奮性顯著增強(qiáng)及健側(cè)半球M1興奮性的下降，同時(shí)觀察到了試驗(yàn)組的上肢功能得到明顯改善，這與Lazzaro等[47]的研究結(jié)果一致。這些研究均顯示iTBS可作為一種治療手段改善腦卒中后上肢的運(yùn)動(dòng)功能。此外cTBS聯(lián)合運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練在改善腦卒中后手功能運(yùn)動(dòng)方面也取得一定效果。Yamada等[48]對(duì)10位卒中后上肢偏癱患者，采用大腦健側(cè)cTBS(共2400脈沖，總刺激時(shí)間為160s)聯(lián)合強(qiáng)化作業(yè)訓(xùn)練(分別給予120min個(gè)性化定制的一對(duì)一作業(yè)訓(xùn)練和120min自我訓(xùn)練，如粘土成型、寫字作畫等)，結(jié)果顯示患側(cè)手的Fugl-Meyer評(píng)分及Wolf運(yùn)動(dòng)功能測(cè)試評(píng)分均有顯著提高，且Wolf運(yùn)動(dòng)功能測(cè)試時(shí)間明顯縮短。同樣，Ackerley等[49-50]對(duì)10例慢性皮質(zhì)下腦卒中患者進(jìn)行600脈沖TBS治療后，給予上肢運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練(4組精準(zhǔn)抓握動(dòng)作訓(xùn)練，每組持續(xù)4min)，結(jié)果顯示無論iTBS還是cTBS都能提升手的抓舉能力并改善癱瘓手的表現(xiàn)，且TBS聯(lián)合運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的效果優(yōu)于單純干預(yù)的效果。這與Di等[47]用MEP作為評(píng)估手段的研究結(jié)果一致。對(duì)于慢性腦卒中患者，也有研究采用cTBS來抑制皮質(zhì)興奮性，同時(shí)結(jié)合物理治療(包括腕部、手指和拇指的力量訓(xùn)練、抓握以及重復(fù)的任務(wù)練習(xí))。

3.3 PAS改善腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能的應(yīng)用研究 Stefan等[51]首次將PAS作為誘導(dǎo)突觸特異的Hebbian可塑性的有效手段，并將其應(yīng)用于健康受試者并發(fā)現(xiàn)，當(dāng)電刺激應(yīng)用于腕關(guān)節(jié)正中神經(jīng)，25ms后TMS刺激對(duì)側(cè)M1，通過該間隔的重復(fù)配對(duì)可增加皮質(zhì)脊髓興奮性。與基線值相比，MEP的平均幅值顯著增加。這一研究顯示PAS可以誘導(dǎo)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)興奮性的持久變化。這些研究均提示應(yīng)用PAS作為有效靶向感覺運(yùn)動(dòng)通路的干預(yù)可能提高腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能障礙患者的運(yùn)動(dòng)恢復(fù)能力。PAS誘導(dǎo)的皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)興奮性的變化在受試者之間個(gè)體差異很大。Stefan等[52]的研究數(shù)據(jù)表明，只有約75%的受試者在PAS后顯示出MEP幅值的LTP樣增加。此外，對(duì)于可以采用的最佳刺激間隔依然沒有確切統(tǒng)一，Shin等[53]首先將PAS應(yīng)用于腦梗塞大鼠，并得出結(jié)論認(rèn)為ISI為8ms的PAS顯著增加MEP的幅值并促進(jìn)功能恢復(fù)。而Amaya等[54]以軀體感覺誘發(fā)電位作為指標(biāo)來確定ISI，然后將PAS應(yīng)用于恒河猴，發(fā)現(xiàn)ISI為15ms的PAS能夠顯著增加皮質(zhì)興奮性，并且其效應(yīng)持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)2h，而5ms的PAS則無效。些間隔的差異可能與不同動(dòng)物的感覺傳導(dǎo)路徑的長(zhǎng)短有關(guān)。目前在臨床上，大多研究者采用的ISI為25ms或10ms，普遍認(rèn)為PAS 25可誘導(dǎo)產(chǎn)生M1的LTP效應(yīng)，而PAS 10則誘導(dǎo)產(chǎn)生LTD效應(yīng)。

4 結(jié)語

rTMS、TBS以及PAS都是在TMS技術(shù)上發(fā)展起來的新型神經(jīng)調(diào)控技術(shù)和治療手段，已成為研究神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)以及調(diào)節(jié)腦功能的有力工具。在臨床康復(fù)中，上述刺激范式除了對(duì)腦卒中患者的運(yùn)動(dòng)功能障礙取得了療效以外，對(duì)腦卒中后失語癥、吞咽障礙、記憶及認(rèn)知功能等方面都產(chǎn)生積極的作用。rTMS涉及到頻率、強(qiáng)度等不同刺激參數(shù)，并且參數(shù)組合方案較多，故影響結(jié)果的因素繁雜，而且不同的參數(shù)會(huì)對(duì)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)及腦功能產(chǎn)生不同的影響。同時(shí)大多數(shù)臨床研究者對(duì)TBS及PAS也缺乏較為全面和深入的認(rèn)識(shí)。因此，其潛在的巨大臨床價(jià)值尚未被開發(fā)，應(yīng)用的前景廣闊。未來必然會(huì)涌現(xiàn)更多的基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)來推動(dòng)相關(guān)領(lǐng)域發(fā)展，從而為腦卒中患者制定和提供更加有效、更加合理的康復(fù)方案，幫助患者早日回歸家庭和社會(huì)做出貢獻(xiàn)。