徐瑞雪，黃高忠

(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院特需醫(yī)療科，上海200233)

社區(qū)人群中阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome,OSAS)整體患病率約為5%，并且隨年齡及肥胖率的增加而升高[1，2]，這給社會造成了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。骨組織是在整個生命過程中不斷被重塑并動態(tài)變化著的組織，睡眠呼吸暫停可通過間歇性缺氧、氧化應(yīng)激、運(yùn)動減少，以及褪黑素、瘦素和維生素D等內(nèi)分泌改變相關(guān)機(jī)制影響其代謝過程[3]。在此過程中，成骨細(xì)胞合成減少及破骨細(xì)胞活動增加會造成骨密度減低及骨質(zhì)疏松，嚴(yán)重者可并發(fā)脆性骨折，甚至致殘。2014年我國臺灣地區(qū)大樣本(n=20 655)回顧性隊(duì)列研究表明，OSAS患者并發(fā)骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險較非OSAS患者增加了2.37倍(RR=2.37, 95%CI2.69～4.21)，亞組分析中，女性患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的風(fēng)險較男性顯著增加(校正RR=4.09, 95%CI3.72～4.29)[4]。因此，作為高危人群，對OSAS患者進(jìn)行及時骨質(zhì)疏松癥的篩查及干預(yù)是很有必要的。本文擬從OSAS與骨密度及骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物兩方面的關(guān)系展開介紹。

1 骨密度

骨密度的測量方法包括雙能X線骨密度測量和定量CT，前者是目前診斷骨質(zhì)疏松癥的主要手段[5]。近年來針對OSAS患者中骨密度的變化趨勢主要存在3種觀點(diǎn)。(1)大部分研究觀點(diǎn)傾向于OSAS患者骨密度是降低的。2016年Hamada等[6]

對718名20～80歲成人進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究顯示，男性O(shè)SAS患者腰椎L1～L3 骨密度低于非OSAS患者(P=0.034)，且其骨密度隨年齡增加而顯著降低(β=-0.52，P<0.001)；經(jīng)logistic回歸分析顯示，女性O(shè)SAS患者與非OSAS患者的骨密度比較無明顯差異，僅其年齡與骨密度相關(guān)(β=-0.68，P<0.001)。該研究納入的樣本量可觀，但存在女性明顯多于男性(23.1%)的性別差異現(xiàn)象，由此可能造成了結(jié)果的不同。另一項(xiàng)針對男性O(shè)SAS患者的病例對照研究顯示，OSAS組較非OSAS組患者腰椎L1～L4和股骨頸骨密度顯著降低(P<0.001)[7]，這與上述文獻(xiàn)是相似的。2016年，國外Terzi等[8]研究也提示OSAS組患者股骨頸骨密度較非OSAS組顯著降低(P<0.05)。這些研究均與流行病學(xué)趨勢相符。(2)有部分學(xué)者研究顯示，OSAS患者的骨密度可能比正常對照組高。來自法國一項(xiàng)關(guān)于833例(68.6±0.8)歲老年人群的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hyponea index,AHI)≥15的OSAS組患者股骨和脊椎骨密度與對照組(AHI<15)相比較高(P<0.001)，認(rèn)為呼吸暫停相關(guān)的間歇性低氧可能刺激了老年人的骨重塑過程[9]。但該研究排除了心血管疾病、服用骨質(zhì)疏松癥藥物者，而骨密度受肺部疾病、內(nèi)分泌疾病、體質(zhì)量指數(shù)等多種因素影響，因此有待進(jìn)一步分析。此外，我國一項(xiàng)橫斷面研究也得出類似結(jié)論，認(rèn)為OSAS患者髖部總骨密度較對照組升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.027)[10]。(3)除以上兩種觀點(diǎn)外，也有研究表明OSAS患者的骨密度變化與正常對照組比較無顯著差異。動物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，小鼠的OSAS間歇性低氧狀態(tài)與其骨密度變化無關(guān)[11]。同時，國外有項(xiàng)在肥胖人群中的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，腰椎、股骨頸和髖關(guān)節(jié)總骨密度與OSAS嚴(yán)重程度無關(guān)(P>0.05)，但與體質(zhì)量呈正相關(guān)，與年齡呈負(fù)相關(guān) (P≤0.001)[12，13]。另有一項(xiàng)基于1 500人的隊(duì)列研究顯示，受試者睡眠參數(shù)與骨密度無關(guān)，而與骨小梁評分相關(guān)，尤其是在骨質(zhì)疏松相關(guān)性骨折的女性中(P<0.03)[14]。由于目前研究主要是在肥胖人群中開展，且樣本量相對較小，因此我們期待未來前瞻性研究的開展。

目前有關(guān)OSAS骨密度的變化機(jī)制尚不明確。研究表明，繼發(fā)于間歇性缺氧的OSAS大鼠腰椎骨密度顯著降低，經(jīng)染料木黃酮2.5 mg/(kg·d)治療后，骨量減少情況改善，但股骨骨密度保持不變?？紤]這與染料木黃酮增加了骨特異堿性磷酸酶(bone specific alkaline phosphatase, BALP)等骨形成標(biāo)志物基因表達(dá)，并同時抑制骨吸收標(biāo)志物相關(guān)基因表達(dá)有關(guān)[15]，現(xiàn)詳述如下。

2 骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物

骨量的X線測量具有滯后性(數(shù)月至一年)，導(dǎo)致骨密度在OSAS患者骨質(zhì)疏松早期篩查及評估治療反應(yīng)方面應(yīng)用受限，而骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物可以快速反映骨代謝變化，因此得到廣泛關(guān)注。骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物(bone turnover markers,BTMs)大致可分為骨形成標(biāo)志物和骨吸收標(biāo)志物。骨形成標(biāo)志物由成骨細(xì)胞活化產(chǎn)生或來源于前膠原代謝，骨吸收標(biāo)志物由破骨細(xì)胞產(chǎn)生或?yàn)槟z原降解產(chǎn)物。國際骨質(zhì)疏松基金會及國際臨床化學(xué)和檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)聯(lián)合會成立聯(lián)合工作組已標(biāo)準(zhǔn)化骨標(biāo)志物，推薦血清Ⅰ型前膠原氨基端前肽(procollagen N-terminal Ⅰ propeptide, PINP)為骨形成標(biāo)志物，血清Ⅰ型膠原羧基末端肽(C-telopeptide of type Ⅰ collagen, CTX)為骨吸收標(biāo)志物[16]。除此之外，骨形成標(biāo)志物還有BALP、骨鈣素(osteocalcin, OC)及骨保護(hù)素(osteoprotegerin, OPG)等；骨吸收標(biāo)志物還有吡啶啉(pyridinoline, PYD)及脫氧吡啶啉(deoxypyridinoline,DPD)等。

2.1 骨形成標(biāo)志物

2.1.1 PINP 在正常骨重建期間，骨穩(wěn)態(tài)取決于成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成與骨吸收過程之間的平衡。骨形成期間成骨細(xì)胞的一個主要功能是分泌Ⅰ型原膠原，然后在交聯(lián)之前將其加工并沉積到骨基質(zhì)中。骨基質(zhì)主要由Ⅰ型膠原形成的膠原蛋白組成。Ⅰ型膠原前體水解可產(chǎn)生Ⅰ型膠原蛋白，并釋放出PINP和Ⅰ型前膠原羧基端前肽 (procollagen carboxy-terminal Ⅰ propeptide, PICP)。目前針對PINP的研究多集中在骨質(zhì)疏松治療療效反應(yīng)及惡性疾病骨轉(zhuǎn)移方面，而在OSAS人群中研究非常有限。其中一項(xiàng)針對50歲左右男性肥胖(BMI≥28 kg/m2)患者的研究顯示，嚴(yán)重OSAS組患者血清總PINP水平顯著高于非OSAS組(P≤0.001)[17]。該研究的排除標(biāo)準(zhǔn)雖明確排除了有骨折史的患者，卻未提及是否排除骨質(zhì)疏松癥患者，因此可能對結(jié)果造成影響。類似地，我國學(xué)者研究表明，在男性2型糖尿病患者中，合并OSAS組患者較非OSAS組總PINP是顯著升高的(P<0.05)[18]，考慮原因?yàn)镺SAS產(chǎn)生的慢性間歇性缺氧在“代償期”誘導(dǎo)了骨形成。但也有研究發(fā)現(xiàn)OSAS患者總PINP水平低于單純骨質(zhì)疏松癥患者(P<0.05)，認(rèn)為OSAS患者間歇性缺氧對骨形成代謝有負(fù)面影響[19]。除此之外，OSAS患者也存在晝夜節(jié)律紊亂。研究表明，對于睡眠障礙導(dǎo)致晝夜節(jié)律改變的小鼠模型，其骨骼中時鐘基因表達(dá)被破壞，同時血清P1NP水平有所降低(-22.4%，P=0.05)，提示睡眠障礙使得骨形成減少[20]。國外學(xué)者對參與者進(jìn)行模擬倒時差或輪班工作導(dǎo)致晝夜節(jié)律中斷及累積的睡眠限制后(5.6 h睡眠/24 h，連續(xù)3周)發(fā)現(xiàn)，其P1NP水平顯著低于基線值(P<0.001);而與年長男性相比，青年P(guān)1NP水平下降更明顯(28.0%vs18.2%，P<0.001)[21]，提示晝夜節(jié)律紊亂對骨形成有負(fù)面影響。但目前缺乏OSAS患者相關(guān)的臨床研究證實(shí)，我們期待未來進(jìn)一步的研究。

2.1.2 BALP BALP由成骨細(xì)胞產(chǎn)生，其產(chǎn)量與骨形成率呈正相關(guān)。OSAS引起的缺氧可通過影響成骨細(xì)胞的增殖和分化以及破骨細(xì)胞的活性來加速骨的吸收。有研究表明，與非OSAS組相比，男性O(shè)SAHS患者的股骨頸和腰椎的骨密度降低(P<0.05),同時血清BALP水平也降低[(15.62±5.20)vs(18.83±5.50)μg/L,P<0.05]，總抗氧化能力下降(P<0.05)。通過相關(guān)分析顯示，OSAHS組總抗氧化能力與BALP呈正相關(guān)(r=0.248，P=0.04)[22]。這表明OSAS患者可能因長期間歇性缺氧引起了體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)增加，抗氧化能力下降，從而影響骨形成。缺氧可誘導(dǎo)BALP等成骨相關(guān)基因表達(dá)下調(diào)，但通過促進(jìn)核轉(zhuǎn)錄因子-κB (nuclear factor-κB,NF-κB)的表達(dá)和轉(zhuǎn)錄活性上調(diào)可以逆轉(zhuǎn)上述過程，這就表明NF-κB信號通路在其中發(fā)揮潛在作用[23]。然而也有研究表明OSAS患者血清BLAP變化無明顯差異[8]，至于機(jī)制目前尚不明確。

2.1.3 OC OC是一種由成骨細(xì)胞合成的與鈣結(jié)合的非膠原小蛋白，活性維生素D可刺激其合成。大部分OC可輔助骨基質(zhì)礦化，因此被認(rèn)為是骨形成標(biāo)志物，且與類固醇誘發(fā)的骨質(zhì)疏松相關(guān)[24]。但OC在體外具有結(jié)構(gòu)極度不穩(wěn)定的特點(diǎn)，對檢測及保存技術(shù)要求高，因此限制了其臨床應(yīng)用。臨床研究表明其與OSAS患者骨代謝改變無明顯相關(guān)性[8,10,25]。其中Terzi等[8]研究顯示，OSAS患者血漿OC與對照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但OC與AHI呈顯著負(fù)相關(guān),與平均氧飽和水平呈顯著正相關(guān)(P均<0.05)，表明OC在反映OSAS嚴(yán)重程度上可能更敏感。目前更穩(wěn)定的OC N端中分子片段(N-terminal midfragment of osteocalcin, N-MID-OC)已被國際骨質(zhì)疏松基金會推薦作為抗骨質(zhì)疏松的治療標(biāo)志物，但其與OSAS相關(guān)的研究有限。

2.1.4 OPG OPG是腫瘤壞死因子α超家族的可溶性成員，作為核因子κB受體活化劑配體(receptor activator of the nuclear factor-κB ligand,RANKL)的“誘餌”因子可抑制破骨細(xì)胞的分化和活性，對松質(zhì)骨骨量有較好的保護(hù)作用。有研究表明新診斷的平均年齡為50歲的OSAS患者其血清OPG水平高于對照組[(31.38±23.00)vs(45.26±20.90)ng/ml]，P<0.05)，但OPG/RANKL比值較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.329，P=0.023)[26]，考慮這可能也是缺氧反應(yīng)性刺激作用所致。也有研究表明慢性間歇性缺氧可使骨組織OPG mRNA表達(dá)減少，RANKL mRNA表達(dá)增加, 導(dǎo)致OPG/RANKL失衡，影響了骨代謝，降低了骨密度, 從而增加了骨質(zhì)疏松的發(fā)生風(fēng)險[27]。我們認(rèn)為OPG/RANKL比值降低可能比單純OPG變化更能反映OSAS患者骨代謝變化，因此期待關(guān)于OSAS人群的進(jìn)一步研究。

2.2 骨吸收標(biāo)志物

2.2.1 CTX Ⅰ 型膠原蛋白分解過程中會釋放 Ⅰ 型膠原交聯(lián)氨基末端肽(C-terminal cross linked peptide,NTX)和CTX。CTX存在α和β兩種基本異構(gòu)化形式，而通過異構(gòu)體間構(gòu)成比改變的現(xiàn)象可對體內(nèi)骨結(jié)構(gòu)的改變進(jìn)行評估。來自法國的一項(xiàng)研究認(rèn)為，尿中或血清β-CTX的檢測比尿NTX能更特異地反映成熟骨基質(zhì)的吸收，其中CTX水平增加的女性骨折風(fēng)險較高，風(fēng)險比為4.5[28]。Tomiyami等[25]研究顯示，AHI與CTX尿排泄量間存在顯著相關(guān)性(β=0.27，P<0.05)，并且經(jīng)3個月的持續(xù)氣道內(nèi)正壓通氣治療后，CTX水平顯著降低，表明骨吸收發(fā)生了動態(tài)變化。Terzi等[8]研究也得到了類似結(jié)論，即OSAS患者與對照組的鈣、磷、甲狀旁腺激素、促甲狀腺激素、BALP、25-(OH)維生素D及OC水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但前者β-CTX水平顯著升高[(334.53±160.67)vs(228.00±80.77)pg/ml，P=0.015]。另外，Tomiyami等[25]研究同時顯示尿CTX水平與部分炎性細(xì)胞因子或氧化應(yīng)激標(biāo)志物的血漿水平?jīng)]有顯著相關(guān)性，表明OSAS可能并不依賴炎癥或氧化應(yīng)激機(jī)制影響骨代謝。

2.2.2 PYD與DPD PYD是在膠原蛋白細(xì)胞外修飾過程中形成的膠原蛋白交聯(lián)分子，可使單個膠原肽之間形成交聯(lián)來實(shí)現(xiàn)膠原分子機(jī)械穩(wěn)定，普遍存在于軟骨、骨骼、韌帶和血管中。但目前關(guān)于PYD與OSAS關(guān)系的研究較少，且都來自小樣本研究，尚不能作為典型文獻(xiàn)進(jìn)行歸納分析。與PYD相比，DPD幾乎只存在于骨骼和牙本質(zhì)中，因此更具特異性，且與骨吸收程度呈正相關(guān)，常用來評價骨量減少相關(guān)疾病的嚴(yán)重程度。2013年Uzkeser等[7]的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，男性O(shè)SAS患者與對照組相比，血清鈣、磷、堿性磷酸酶和尿DPD水平無顯著差異，但具體機(jī)制尚不明確。目前關(guān)于上述兩者與OSAS之間的研究尚少，因此有待對其進(jìn)行更加深入的研究。

3 小結(jié)

盡管有強(qiáng)有力的證據(jù)表明OSAS是骨質(zhì)疏松的危險因素，但關(guān)于OSAS患者骨密度變化的各類研究結(jié)果并不一致，需要進(jìn)一步平衡年齡、性別及控制體質(zhì)量指數(shù)等大樣本前瞻性研究。目前關(guān)于骨代謝相關(guān)骨轉(zhuǎn)化指標(biāo)的研究多集中在評估藥效方面，在OSAS患者中研究有限，但骨密度指標(biāo)具有良好的應(yīng)用前景，尤其是針對OSAS相關(guān)炎癥指標(biāo)與骨代謝關(guān)系方面。若其關(guān)系明確則可用于預(yù)測OSAS患者骨質(zhì)疏松嚴(yán)重程度，為“打鼾”人群骨質(zhì)疏松篩查提供更便利的指標(biāo)。