徐 東，張卓莉

近年來(lái)高尿酸血癥患者在中國(guó)逐漸增多，已成為繼高血壓、高血脂和糖尿病后的第四高。高尿酸血癥可以造成多臟器損害，包括痛風(fēng)、腎臟損害、冠心病、腦卒中等，逐漸得到重視。長(zhǎng)期降尿酸治療可以控制痛風(fēng)的發(fā)作，但長(zhǎng)期降尿酸治療是否可以降低心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)目前并不確定，尚缺乏大規(guī)模高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)，有必要進(jìn)一步的研究。非布司他是一種新型選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，自2009年在美國(guó)批準(zhǔn)上市以來(lái)廣泛用于痛風(fēng)及高尿酸血癥的治療。2017年11月15日美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)發(fā)出安全公告，需注意降尿酸藥物非布司他的心血管(cardiovascular,CV)不良反應(yīng)[1]，自此非布司他的CV安全性得到廣泛關(guān)注。2019年2月FDA關(guān)于非布司他增加心血管死亡的黑框警告，使其心血管安全性問(wèn)題再次受到關(guān)注。CARES(Cardiovascular Safety of Febuxostat and Allopurinol in Patients with Gout and Cardiova-scular Morbidities, 非布司他和別嘌醇用于并發(fā)心血管疾病痛風(fēng)患者中的心血管安全性)研究結(jié)果顯示與別嘌醇相比，非布司他會(huì)增加痛風(fēng)患者的心血管死亡和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)，然而另外一些研究卻未得出類似的結(jié)論。對(duì)臨床醫(yī)生而言，應(yīng)用非布司他時(shí)需規(guī)避可能增加心血管事件的危險(xiǎn)因素，同時(shí)評(píng)估非布司他可能帶來(lái)的心血管獲益，權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)與獲益，客觀評(píng)價(jià)非布司他的臨床意義。

1 非布司他的心血管安全性引關(guān)注

近年來(lái)，我國(guó)痛風(fēng)和高尿酸血癥的患病率持續(xù)升高，且呈明顯年輕化的趨勢(shì)[2]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)痛風(fēng)的患病率為2%[3]，高尿酸血癥的患病率高達(dá)13%[4]。然而目前可用的降尿酸藥物十分有限，分為抑制尿酸合成的黃嘌呤氧化酶抑制劑(xanthine oxidase inhibitors, XOI)，代表藥物有別嘌醇和非布司他，以及促進(jìn)尿酸排泄的藥物丙磺舒和苯溴馬隆。非布司他是非嘌呤類選擇性XOI，主要經(jīng)肝臟代謝為葡糖苷酸，幾乎不經(jīng)過(guò)腎臟代謝，因此輕中度腎功能損害患者無(wú)需調(diào)整劑量，對(duì)重度腎功能不全甚至腎移植或透析的患者同樣具有良好的有效性和安全性[5]。因此，近年來(lái)非布司他被廣泛用于痛風(fēng)及高尿酸血癥的治療[6]。

2019年2月21日，F(xiàn)DA基于其所要求的CARES研究的結(jié)果[7]發(fā)布了對(duì)非布司他的黑框警告：與別嘌醇相比，非布司他增加痛風(fēng)患者的CV死亡風(fēng)險(xiǎn)[8]。由此再度引發(fā)對(duì)此藥物CV風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)注。

2 非布司他是否增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的研究存在爭(zhēng)議

2009年非布司他片Uloric經(jīng)FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市。上市前臨床研究(FACT[9]、APEX[10]、CONFIRMS[11]、FOCUS[12]、EXCEL[13]等)證明在高尿酸血癥和痛風(fēng)患者的降尿酸治療中，非布司他療效確切，獲益大于風(fēng)險(xiǎn)，但關(guān)于非布司他與CV不良事件的相關(guān)性無(wú)明確結(jié)論。因此，F(xiàn)DA要求Uloric廠家開展CARES研究, 以確定對(duì)于并發(fā)CV疾病的痛風(fēng)患者，在CV事件方面，非布司他是否不劣于別嘌醇。CARES研究歷時(shí)7年(2010年4月至2017年5月)，在北美的320家研究中心納入6 198例并發(fā)重大CV病史的痛風(fēng)患者(其中約50%的患者年齡≥65歲)，重大CV病史指心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛住院治療、卒中、短暫性腦缺血發(fā)作住院治療、外周血管病、或伴有微血管或大血管疾病證據(jù)的糖尿病。研究結(jié)果顯示[7]，在改良意向性治療分析(modified intention-to-treat, mITT)中，非布司他與別嘌醇相比，未增加主要終點(diǎn)事件(包括首次發(fā)生CV死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中、不穩(wěn)定型心絞痛行緊急血運(yùn)重建)(P=0.66)；但非布司他組的全因病死率(243/3 098，7.8%)高于別嘌醇組(199/3 092，6.4%)(HR=1.22，95%CI:1.01～1.47，P=0.04)；非布司他組的CV病死率(134/3 098，4.3%)也高于別嘌醇組(100/3 092，3.2%)(HR=1.34，95%CI:1.03～1.73，P=0.03)。在CV死亡的原因中，心源性猝死最為常見，在非布司他組和別嘌醇組的發(fā)生率分別為2.7%(83/3 098)和1.8%(56/3 092)。對(duì)治療期間或停藥后30 d內(nèi)發(fā)生事件的分析顯示：非布司他組與別嘌醇組的CV復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率相當(dāng)(7.8%vs7.7%，P=0.99)，全因病死率相當(dāng)(3.0%vs2.3%，P=0.14)；但非布司他組的CV病死率高于別嘌醇組(2.0%vs1.3%，P=0.047)。作為一項(xiàng)隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，該研究入組的樣本量很大，且兩組患者的基線資料具有高度可比性，因此該研究結(jié)果值得重視。但是正如作者在文中所指出的，該試驗(yàn)的重要局限性是高治療中斷率和高失訪率。該研究的中位隨訪時(shí)間為32個(gè)月(最長(zhǎng)85個(gè)月)，56.6%的患者中斷治療，45.0%的患者失訪。這無(wú)疑很可能造成研究數(shù)據(jù)的非隨機(jī)性，導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)偏倚，使結(jié)果更偏向無(wú)效假說(shuō)?？梢钥吹?，該研究采用了兩種數(shù)據(jù)分析方法，結(jié)果并不完全一致，但是基于該研究中的高治療中斷率和高失訪率，治療期間或停藥后30 d內(nèi)發(fā)生的安全事件數(shù)據(jù)應(yīng)該較mITT分析結(jié)果更為可靠。另外，CARES研究的主要人群為北美白人和黑人，亞洲人在非布司他組僅占3%，在別嘌醇組僅占3.1%，因此該研究結(jié)論有待于在大樣本亞洲或中國(guó)人群中進(jìn)行驗(yàn)證。

然而其他一些研究并未得出類似的結(jié)論。2017年11月AmericanHealth&DrugBenefits發(fā)表了美國(guó)JoAnne Foody博士進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究[14]，評(píng)估別嘌醇或非布司他治療對(duì)既往存在CV疾病、心力衰竭及CKD3/4期痛風(fēng)患者的主要CV事件(包括冠狀動(dòng)脈疾病、腦血管疾病和外周血管病)的影響。該研究納入了2 426 例患者(非布司他組370例，別嘌醇組2 056例)，其中162例(6.7%)患者在隨訪期間至少發(fā)生1次主要CV 事件(非布司他組3.8%vs別嘌醇組7.2%，P=0.015)；非布司他組患者的主要心臟事件發(fā)生率較別嘌醇組下降了48%(P=0.021)，主要由于外周血管疾病的發(fā)生率較低。該研究表明對(duì)中重度CKD和CV疾病或心力衰竭的痛風(fēng)患者，非布司他并未顯著增加CV風(fēng)險(xiǎn)。2018年9月Circulation發(fā)表的美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院基于2008—2013年美國(guó)醫(yī)保數(shù)據(jù)的大型研究(以下簡(jiǎn)稱“哈佛研究”)[15]，納入99 744例65歲以上的痛風(fēng)患者，其中12%的患者基線期有CV疾病，非布司他組與別嘌醇組在365 d內(nèi)的中位處方天數(shù)比例分別為89.34%(48.15～100)和79.78%(33.33～98.92)。結(jié)果顯示，在老年痛風(fēng)患者中，無(wú)論是否并發(fā)CV疾病，非布司他和別嘌醇CV事件(心肌梗死或卒中住院，P=0.83)、冠脈血運(yùn)重建、心力衰竭和全因死亡(P=0.15)的累積發(fā)生率均無(wú)差異；對(duì)高CV風(fēng)險(xiǎn)人群(與CARES研究[7]的“并發(fā)重大CV病史”入選標(biāo)準(zhǔn)幾乎相同)進(jìn)行的亞組分析同樣顯示兩組終點(diǎn)事件無(wú)顯著差異。

2019年3月FREED研究在線發(fā)表于EurHeartJ[16]，為亞洲人群提供了數(shù)據(jù)。該研究為多中心、前瞻性、隨機(jī)、開放、盲法終點(diǎn)、雙臂平行治療研究，納入1 070例65歲以上伴有心腦血管或腎臟事件風(fēng)險(xiǎn)的高尿酸血癥患者，按1∶1隨機(jī)分為非布司他組(若能耐受，則從10 mg/d漸增至40 mg/d)和對(duì)照組(初始無(wú)降尿酸藥物治療，若入組后血尿酸水平升高，則別嘌醇100 mg/d治療)，隨訪36個(gè)月。結(jié)果顯示，非布司他組心腦血管事件和腎臟事件的總發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(23.3%vs28.7%，HR=0.750，95%CI：0.592～0.950，P=0.017)，硬終點(diǎn)事件(包括全因死亡、腦血管疾病或非致命性冠狀動(dòng)脈疾病的復(fù)合事件)發(fā)生率兩組相似。

2018年12月AmJKidneyDis發(fā)表了日本FEATHER研究結(jié)果[17]。該研究是多中心、前瞻性、隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，納入443例CKD3期并發(fā)無(wú)癥狀高尿酸血癥的成年患者，其中近7.5%的患者基線時(shí)患有缺血性心臟病。患者按1∶1隨機(jī)分配到非布司他組或安慰劑組，非布司他組起始劑量10 mg/d，每隔4周劑量翻倍，最大劑量為40 mg/d。108周的隨訪研究顯示非布司他組的CV事件(如心肌梗死、心絞痛、心力衰竭和主動(dòng)脈瘤)發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)(1.8%vs3.2%，P=0.37)；卒中(腦梗死、腦出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血)發(fā)生率也與安慰劑組相當(dāng)(0.46%vs0.90%)；非布司他未增加全因死亡風(fēng)險(xiǎn)，且兩組均未發(fā)生CV死亡。

2019年1月ClinPharmacolTher發(fā)表的一項(xiàng)臺(tái)灣痛風(fēng)人群的隊(duì)列研究[18]，納入2012—2016年61 539例接受別嘌醇或非布司他治療的患者，排除入組前3年內(nèi)使用過(guò)其中一種藥物的患者以及短期內(nèi)使用過(guò)這兩種藥物的患者后，最終原始隊(duì)列納入17 687例新處方患者(非布司他5 680例，別嘌醇12 007例)，為降低混雜因素的影響和數(shù)據(jù)偏倚進(jìn)行傾向評(píng)分匹配后產(chǎn)生新的隊(duì)列(非布司他5 278例，別嘌醇5 278例)。原始隊(duì)列和匹配后隊(duì)列分析均顯示，復(fù)合CV事件(包括急性心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、卒中)和單個(gè)CV事件發(fā)生率以及新發(fā)CV病死率在兩組之間均無(wú)顯著差異。

綜上，F(xiàn)REED、FEATHER以及臺(tái)灣隊(duì)列研究均顯示：與別嘌醇或安慰劑相比，非布司他并未顯著增加CV事件、CV死亡和全因死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。這些來(lái)自亞洲人群的數(shù)據(jù)為非布司他在我國(guó)患者應(yīng)用時(shí)的心血管安全性提供了另一方面的依據(jù)。非布司他在中國(guó)患者應(yīng)用中的心血管安全性到底如何，還有待于長(zhǎng)期大樣本亞洲或中國(guó)人群進(jìn)行驗(yàn)證。

3 建議臨床應(yīng)用非布司他時(shí)規(guī)避心血管風(fēng)險(xiǎn)

盡管從現(xiàn)有的研究看，非布司他是否會(huì)增加CV事件風(fēng)險(xiǎn)尚存在爭(zhēng)議，但仍須警惕并發(fā)心血管事件的高危風(fēng)險(xiǎn)(65歲以上同時(shí)并發(fā)嚴(yán)重CV病史)的痛風(fēng)患者長(zhǎng)期使用非布司他可能會(huì)增加CV死亡和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)，建議在這類患者處方非布司他之前應(yīng)充分權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)與獲益，治療期間更需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)心血管相關(guān)臨床指標(biāo)并進(jìn)行嚴(yán)密的心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。另外，在CARES研究的CV死亡亞組分析中發(fā)現(xiàn)，非布司他組使用非甾體抗炎藥(NSAIDs)的患者CV病死率顯著高于別嘌醇組(4.8%vs2.2%，RR=2.17，95%CI:1.28～3.68，P=0.032)；未使用小劑量阿司匹林的患者CV病死率非布司他組高于別嘌醇組(5.3%vs2.7%，RR=1.99，95%CI:1.39～2.85，P=0.001)，提示NSAIDs的使用可能增加非布司他相關(guān)的CV風(fēng)險(xiǎn)，小劑量阿司匹林可能對(duì)非布司他相關(guān)的CV風(fēng)險(xiǎn)有防護(hù)作用[7]。因此，建議使用NSAIDs預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作的患者在充分評(píng)估胃腸道風(fēng)險(xiǎn)后盡量不要停用低劑量阿司匹林。另外，該研究非布司他起始劑量為40 mg/d，且2周一次性將劑量增至80 mg/d。由于劑量調(diào)整幅度過(guò)大，更易導(dǎo)致痛風(fēng)急性發(fā)作，從而伴隨NSAIDs使用增加以及小劑量阿司匹林的使用減少。因此，建議非布司他從低劑量起始逐漸遞增以減少由于痛風(fēng)急性發(fā)作造成的NSAIDs和小劑量阿司匹林的調(diào)整而可能引起的CV風(fēng)險(xiǎn)。

4 降尿酸可能帶來(lái)心血管獲益

越來(lái)越多的研究顯示，高尿酸血癥和(或)痛風(fēng)與心血管疾病關(guān)系密切。高尿酸血癥和多種心血管疾病危險(xiǎn)因素共存的情況在中國(guó)成年人群中普遍存在，尤其是在心腦血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)人群中[4]。高尿酸血癥已成為高血壓、冠心病、心力衰竭、心肌梗死、腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[19-24]。美國(guó)全國(guó)健康與營(yíng)養(yǎng)監(jiān)測(cè)調(diào)查顯示，血尿酸每升高1 mg/dl，男性和女性的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)分別增加9%和26%[21]。在尿酸形成過(guò)程中，黃嘌呤氧化酶活性的增加也導(dǎo)致氧自由基和超氧化物顆粒的形成。高尿酸血癥可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，從而進(jìn)一步促進(jìn)心血管疾病的發(fā)展，表現(xiàn)在血管鈣化、心肌能量受損、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、缺血再灌注損傷和動(dòng)脈粥樣硬化等[25]。對(duì)于痛風(fēng)及高尿酸血癥患者而言，黃嘌呤氧化酶抑制劑的獲益除了降低血尿酸水平之外，還能抑制黃嘌呤氧化酶活性、減少氧化應(yīng)激、改善內(nèi)皮功能、調(diào)節(jié)心肌能量代謝，從而進(jìn)一步降低心血管事件的發(fā)生[26-27]。因此，臨床處方非布司他時(shí)，除了要考慮到該藥長(zhǎng)期應(yīng)用可能增加“心血管高危痛風(fēng)患者”的CV事件風(fēng)險(xiǎn)，還要充分評(píng)估降尿酸后可能帶來(lái)的心血管獲益。目前來(lái)自亞洲的研究均未納入并發(fā)高CV風(fēng)險(xiǎn)的痛風(fēng)患者，因此有必要開展更多基于中國(guó)人群的研究，更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。