張銳 綜述， 錢立庭 審校

201799 上海，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院 腫瘤科(張銳)； 230001 合肥，中國科技大學(xué)附屬第一醫(yī)院 放療科(張銳、錢立庭)； 250012 濟(jì)南，山東大學(xué) 研究生院(張銳、錢立庭)

惡性腫瘤是21世紀(jì)全球范圍內(nèi)人群的主要死因之一，據(jù)2015年世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球70歲以前死亡的患者中大多數(shù)都?xì)w因于癌癥[1]。2016年中國國家癌癥中心發(fā)布《2015年中國癌癥統(tǒng)計(jì)》，中國共有429萬癌癥新發(fā)病例和281萬癌癥死亡病例[2]。長期以來，硒在癌癥預(yù)防方面的潛力得到了認(rèn)可，多個(gè)流行病學(xué)研究證明人體內(nèi)硒的含量與癌癥風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)[3-9]，而硒的抗腫瘤活性主要是通過含硒蛋白實(shí)現(xiàn)的[10-13]，本文擬就硒結(jié)合蛋白1(selenium binding protein 1，SBP1/SELENBP1/hSP56)在惡性腫瘤中的研究進(jìn)展綜述如下。

1 概 述

硒是人體內(nèi)一種非金屬、必須的微量元素，參與人體正常的生理活動(dòng)。關(guān)于硒預(yù)防腫瘤的作用，已經(jīng)有很多機(jī)制被證明[14-16]，包括DNA低甲基化[17]、阻滯細(xì)胞周期、促進(jìn)細(xì)胞死亡、延緩細(xì)胞增殖、增加谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase,GPX1)或硫氧還蛋白還原酶活性[18]、調(diào)節(jié)ER應(yīng)激反應(yīng)[19]以及增強(qiáng)DNA修復(fù)能力[20]。此外，已發(fā)現(xiàn)硒在哺乳動(dòng)物發(fā)育[21]和免疫功能[22-23]中發(fā)揮關(guān)鍵作用。硒可以與相關(guān)蛋白結(jié)合形成硒結(jié)合蛋白，而硒結(jié)合蛋白可能介導(dǎo)了硒在預(yù)防腫瘤和神經(jīng)疾病中的作用，但其確切功能尚不清楚。有報(bào)道人體內(nèi)的蛋白編碼基因多達(dá)5 416種[24]，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與硒結(jié)合的蛋白有25種[22]。SBP1基因作為蛋白編碼基因，其所編碼的SBP1蛋白為含硒蛋白的家族成員之一，該基因位于染色體lq21-22，mRNA序列(Gene bank座位號(hào)：NM-003944)由1 668個(gè)核苷酸組成，編碼472個(gè)氨基酸，分子量56 KDa。在人體多種組織中SBP1有不同程度的表達(dá)[25]，肝、肺、結(jié)腸、前列腺、腎和胰腺中高表達(dá)，脾、卵巢和心臟中中等表達(dá)，而胸腺、睪丸、外周血白細(xì)胞和腦中幾乎不表達(dá)[26]。目前SBP1被檢測到有四種亞型，其中兩個(gè)主要的同種亞型在肺腺癌和正常肺組織中都有表達(dá)，而另外兩種偏酸性的亞型只存在于正常肺組織中[16]，免疫組化發(fā)現(xiàn)SBP1主要定位在細(xì)胞核和細(xì)胞漿內(nèi)[27-28]。

2 SBP1的功能以及其與腫瘤的關(guān)系

關(guān)于SBP1的生理功能目前為止相關(guān)研究結(jié)論尚欠清晰，SBP1參與了正常生理過程和病理過程中細(xì)胞氧化還原穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)[29]，參與了高爾基體內(nèi)晚期階段的蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)[30]，并可能與去泛素化酶1(VDU1)相互作用，在泛素化/去泛素化介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解途徑中發(fā)揮作用[31]，提示SBP1在蛋白質(zhì)降解和解毒等方面發(fā)揮一定的作用。最近有文獻(xiàn)報(bào)道SBP1是脂肪細(xì)胞分化/成熟的標(biāo)志物[32]，可以催化甲硫醇(由腸道微生物群產(chǎn)生的有機(jī)硫化合物)的氧化，使其分解為過氧化氫(H2O2)、硫化氫(H2S)和甲醛[33]，而H2S被認(rèn)為可以通過抑制炎癥、影響凋亡途徑、增強(qiáng)抗氧化防御功能和促進(jìn)血管舒張來治療多種疾病[34-36]。此外，SBP1還可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞外谷胱甘肽(glutathione，GSH)的水平來調(diào)節(jié)細(xì)胞外環(huán)境的氧化還原狀態(tài)[37]。

SBP1基因與腫瘤之間的關(guān)系也是近幾年研究的焦點(diǎn)之一，多項(xiàng)研究表明SBP1過表達(dá)可以抑制體內(nèi)腫瘤生長，并抑制體外腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲[38-42]，還可使細(xì)胞阻滯在G0/G1期[43]，提示其在多種惡性腫瘤中可能扮演抑癌基因的角色。在多種惡性腫瘤中SBP1表達(dá)下調(diào)，然而其下調(diào)的具體機(jī)制仍然不清楚。在結(jié)直腸癌及食管癌中，SBP1的下調(diào)有可能與啟動(dòng)子的高度甲基化有關(guān)，Pohl等[44]利用甲基化特異性的PCR (methylation-specific PCR，MSP)技術(shù)對結(jié)腸癌組織、癌旁組織以及4株結(jié)腸癌細(xì)胞進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)SBP1表達(dá)下降的結(jié)腸癌組織及細(xì)胞系均與啟動(dòng)子區(qū)高度甲基化有關(guān)；在食管癌中，有學(xué)者也得到了相似的結(jié)論。他們對食管腺癌細(xì)胞系Flo-1和永生化食管鱗狀細(xì)胞系Het-1A進(jìn)行BSP檢測，發(fā)現(xiàn)SBP1的5′非翻譯區(qū)-95至+90的CpG位點(diǎn)，應(yīng)用DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑處理細(xì)胞后，SBP1的mRNA水平明顯上調(diào)，但是蛋白水平?jīng)]檢測到明顯的變化[45]，提示SBP1蛋白的表達(dá)可能受DNA甲基化和轉(zhuǎn)錄后相關(guān)機(jī)制的多重調(diào)控。然而，目前在其他惡性腫瘤中，并未發(fā)現(xiàn)SBP1的下調(diào)與啟動(dòng)子的甲基化相關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)雄激素可以調(diào)節(jié)SBP1的表達(dá)。Yang等[26]檢測到前列腺癌中SBP1表達(dá)減少，并觀察到SBP1的表達(dá)可以被雄激素下調(diào)。而后在卵巢癌中再次發(fā)現(xiàn)雄激素可以調(diào)節(jié)SBP1的表達(dá)[46]。但是雄激素對SBP1的調(diào)節(jié)作用不太可能是相應(yīng)受體與SBP1啟動(dòng)子結(jié)合的直接結(jié)果，因?yàn)閮烧咧g似乎沒有一個(gè)受體/轉(zhuǎn)錄因子的共有結(jié)合序列。還有學(xué)者使用恒河猴腎同種異體移植模型觀察到了轉(zhuǎn)化生長因子β (transforming growth factor-β，TGF-β)對SBP1表達(dá)的抑制作用[47]。

缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factors，HIFs)家族是一類具有多基因調(diào)控能力的轉(zhuǎn)錄因子，其對靶基因調(diào)控始于細(xì)胞內(nèi)低氧狀態(tài)的刺激[48]。缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)是HIFs家族中重要的一員，是細(xì)胞對環(huán)境應(yīng)激反應(yīng)的中樞介質(zhì)，其發(fā)揮抗腫瘤作用是通過調(diào)節(jié)多種靶基因來實(shí)現(xiàn)的，其中SBP1的上調(diào)就是其中之一[49]，而SBP1又可以反向調(diào)控HIF-1α[50]。研究發(fā)現(xiàn)過表達(dá)SBP1可能導(dǎo)致p53的下游通路被激活，HCT116人結(jié)腸癌細(xì)胞中SBP1的過度表達(dá)導(dǎo)致p53的磷酸化增加[39]。SBP1還可以抑制轉(zhuǎn)錄因子c-Jun和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子1 (signal transducer and activator of transcription 1，STAT1)的轉(zhuǎn)錄活性，解除這兩者對p21轉(zhuǎn)錄的抑制作用，從而促進(jìn)p21蛋白的表達(dá)，進(jìn)而致使惡性腫瘤細(xì)胞阻滯在G0/G1期[43]；SBP1可以抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移，可能是通過基質(zhì)金屬蛋白酶2(matrix metalloproteinase-2，MMP2 )介導(dǎo)的，原因可能是SBP1能明顯上調(diào)AU堿基富集區(qū)結(jié)合因子1(AU-rich element RNA-binding protein 1 ，AUF1)蛋白表達(dá)，而AUF1可以通過結(jié)合MMP2的3′非翻譯區(qū)(3′-untranslated region, 3′-UTR)上的富含A、U元件(adenosine and uridine rich elements, ARE)促進(jìn)MMP2 mRNA降解，從而抑制MMP2蛋白表達(dá)[43]。另外，SBP1還可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的微環(huán)境發(fā)揮抗腫瘤作用：SBP1可以抑制GPX1的活性從而阻止GPX1對腫瘤細(xì)胞的保護(hù)作用。GPX1是細(xì)胞內(nèi)重要的抗氧化酶，高活性的GPX1可以保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)的攻擊，降低其對抗腫瘤藥物的敏感性，促使其向著惡性程度更高的方向發(fā)展[51-54]，因此，SBP1可以提高腫瘤細(xì)胞對藥物的敏感性[38-39,45，55]，其增加藥物敏感性可能是通過抑制超氧化物歧化酶的活性來實(shí)現(xiàn)的[56]。此外，SBP1的抗腫瘤作用也可能與脂質(zhì)和糖類的代謝相關(guān)，其中糖酵解、促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)、核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)、Wnt、NOTCH等信號(hào)通路可能參與其中，并可能參與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)的過程，SBP1的表達(dá)可能導(dǎo)致TWIST1的減少，而TWIST1是上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[41]。

3 SBP1在部分腫瘤中的研究進(jìn)展

3.1 SBP1與肺癌

在肺腺癌組織中，與中分化及高分化的肺腺癌組織相比，低分化的肺腺癌組織中SBP1表達(dá)降低，即SBP1的表達(dá)水平與肺腺癌的分化程度呈正相關(guān)[27]。而且在分期為T2～T4、支氣管來源、P53陽性以及具有陽性淋巴結(jié)的肺腺癌組織中，SBP1的表達(dá)也是減少的；該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)SBP1蛋白和mRNA水平和患者年齡、吸煙狀況、淋巴結(jié)狀態(tài)及K-ras12/13密碼子突變等不相關(guān)。進(jìn)一步行免疫組化發(fā)現(xiàn)SBP1與肺腺癌組織中增殖特異性標(biāo)記物Ki-67之間存在負(fù)相關(guān)，提示SBP1表達(dá)下調(diào)可促進(jìn)肺腺癌細(xì)胞增殖，SBP1低表達(dá)的肺腺癌患者預(yù)后更差。Tan等[57]發(fā)現(xiàn)肺鱗癌組織中SBP1蛋白表達(dá)明顯低于癌旁正常支氣管上皮組織，SBP1的表達(dá)水平與患者年齡、性別、吸煙狀況、原發(fā)腫瘤大小、TNM分期及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無關(guān)，而與區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，高表達(dá)SBP1患者的平均生存期明顯長于低表達(dá)患者，提示SBP1的減少可能與肺鱗癌的疾病進(jìn)展有關(guān)。Cox回歸分析表明SBP1的低表達(dá)可能是影響肺鱗癌患者總生存率的獨(dú)立預(yù)后因素。Zeng等[58]檢測了正常支氣管上皮、支氣管鱗狀上皮化生、不典型增生、原位癌和浸潤性肺鱗癌組織中SBP1的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)SBP1的表達(dá)進(jìn)行性減少，且在浸潤性肺鱗癌組織中的表達(dá)最低，并在細(xì)胞水平證實(shí)了SBP1敲除后可以促進(jìn)苯并芘誘導(dǎo)人支氣管上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。近來有研究發(fā)現(xiàn)，肺腺癌中SBP1是甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1(thyroid transcription factor 1,Nkx2-1)的直接靶點(diǎn)，能促進(jìn)肺上皮細(xì)胞分化和抑制肺腺癌的惡性進(jìn)展[59]。SBP1的下調(diào)是肺癌發(fā)生的早期事件，有可能成為肺癌早期檢測的新型標(biāo)志物，且與患者預(yù)后相關(guān)。

3.2 SBP1與結(jié)直腸癌

Kim等[60]檢測了結(jié)直腸癌和正常結(jié)直腸粘膜組織中SBP1蛋白的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)多數(shù)癌組織中SBP1蛋白表達(dá)明顯下降，大多數(shù)結(jié)直腸腺瘤中SBP1表達(dá)水平與正常粘膜組織相比變化不大，提示SBP1的下調(diào)是結(jié)直腸癌發(fā)生過程中的一個(gè)晚期事件。在240例Ⅱ、Ⅲ期結(jié)直腸癌患者中，172例患者SBP1表達(dá)缺失或下調(diào)，而SBP1下調(diào)可能有助于結(jié)直腸癌的快速進(jìn)展，預(yù)示患者預(yù)后更差。為了研究SBP1在結(jié)直腸癌中下調(diào)的可能分子機(jī)制，作者對3種SBP1低表達(dá)的結(jié)腸癌細(xì)胞予以甲基化抑制劑5-氮雜脫氧胞苷干預(yù)3天，結(jié)果3種腸癌細(xì)胞中SBP1的mRNA水平并未發(fā)生變化。作者還對8例微衛(wèi)星穩(wěn)定的結(jié)直腸癌進(jìn)行了雜合子丟失(loss of heterozygosity，LOH)的分析，僅發(fā)現(xiàn)1例結(jié)腸癌患者的SBP1基因組區(qū)域1q21顯示LOH。因此作者認(rèn)為SBP1基因的下調(diào)與啟動(dòng)子甲基化和基因缺失關(guān)系不大。Li等[28]使用cDNA微陣列來分析人結(jié)腸直腸腫瘤和配對的鄰近正常粘膜之間的基因表達(dá)差異，發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌組織中SBP1表達(dá)顯著下調(diào)了3.5倍， Ⅲ期結(jié)直腸癌中，SBP1表達(dá)相對更低的患者，其無病生存期和總生存期顯著縮短。作者進(jìn)一步對SBP1與細(xì)胞分化的關(guān)系進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)SBP1的高表達(dá)與正常結(jié)腸上皮細(xì)胞的分化相關(guān)。作者利用siRNA使得結(jié)腸癌細(xì)胞SBP1下調(diào)，結(jié)果分化型抗原CEA表達(dá)也相應(yīng)下調(diào)。因此推測SBP1可能是Ⅲ期結(jié)腸直腸癌患者的預(yù)后相關(guān)因素，且與腸上皮的分化有關(guān)。Pohl等[44]發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸癌細(xì)胞及組織中，SBP1啟動(dòng)子高度甲基化，SBP1可以抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖及遷移，也可以抑制小鼠體內(nèi)腫瘤的生長。然而，最近有研究表明，結(jié)直腸癌細(xì)胞SBP1的下調(diào)與甲基化關(guān)系不大，可能是與組蛋白乙?；嘘P(guān)，SBP1的表達(dá)與結(jié)直腸癌的分化程度有關(guān)[61]。Ansong等[39]還發(fā)現(xiàn)SBP1可以增加結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116對氟尿嘧啶的化療敏感性，且SBP1過表達(dá)的HCT116細(xì)胞中p-p53表達(dá)上升，p53下降。以上研究提示，在結(jié)直腸癌中，SBP1的下調(diào)是結(jié)直腸癌發(fā)生過程中的一個(gè)晚期事件，并且和腫瘤分化有關(guān)，SBP1可以作為判斷結(jié)直腸癌預(yù)后的一個(gè)指標(biāo)。

3.3 SBP1與卵巢癌

研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)卵巢癌組織中SBP1表達(dá)下調(diào)， Huang等[46]用免疫組化技術(shù)檢測4例正常卵巢、8例良性卵巢腫瘤、12例交界性卵巢腫瘤和141例浸潤性卵巢癌組織中SBP1的表達(dá)情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SBP1在正常卵巢和良性卵巢腫瘤組織中高表達(dá)，而在交界性卵巢腫瘤和浸潤性卵巢癌中則大多數(shù)呈低表達(dá)，其中87%卵巢癌(122/141)中SBP1低表達(dá)。卵巢癌組織和正常卵巢的SBP1表達(dá)差異明顯。但是在卵巢癌中，腫瘤的組織學(xué)類型、組織分級和臨床分期對SBP1的表達(dá)無明顯影響。多變量Cox回歸分析在調(diào)整疾病分期、腫瘤分級和患者年齡后，發(fā)現(xiàn)SBP1高表達(dá)患者死亡風(fēng)險(xiǎn)較高。Kaplan-Meier生存曲線顯示，SBP1高表達(dá)的少數(shù)浸潤性卵巢癌患者總體存活率顯著下降。他們的研究發(fā)現(xiàn)在卵巢癌細(xì)胞株DOV13, OVCA429和OVCA882中，SBP1蛋白水平表達(dá)缺如，mRNA水平也明顯下調(diào)。用雄激素干預(yù)后，SBP1在正常人卵巢上皮細(xì)胞表達(dá)下調(diào)，而在卵巢癌細(xì)胞中則表達(dá)增加；而經(jīng)甲基硒代半胱氨酸干預(yù)后，SBP1在卵巢癌細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)。因此，研究者認(rèn)為，卵巢癌中SBP1表達(dá)可能受細(xì)胞內(nèi)硒的含量和雄激素水平的雙重影響，并與卵巢癌患者的預(yù)后相關(guān)。Stammer等[62]利用人卵巢腫瘤母雞模型，檢測了卵巢腫瘤及正常卵巢上皮組織中SBP1的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)其在兩者中均有一定程度的表達(dá)，而有80%卵巢腫瘤中SBP1 mRNA表達(dá)減少。Zhang等[63]對62例卵巢漿液性交界性腫瘤、11例微乳頭漿液性交界性腫瘤和7例低級別漿液性癌進(jìn)行了SBP1檢測，其中包括腫瘤囊壁襯附單層上皮69例，具有一級、二級乳頭分枝 75例，有微乳頭結(jié)構(gòu)26例，伴有微浸潤1例，浸潤癌7例。SBP1在單層囊壁上皮和一級乳頭的上皮細(xì)胞中表達(dá)最強(qiáng)，其次是二級乳頭上皮，而在微乳頭和浸潤性癌(包括微浸潤)中表達(dá)幾乎完全缺失。在卵巢漿液性交界性腫瘤或微乳頭性漿液性交界性腫瘤的相同組織學(xué)成分中可見相似的SBP1表達(dá)。他們發(fā)現(xiàn)隨著上皮細(xì)胞增殖和乳頭復(fù)雜性的增加，SBP1表達(dá)逐漸下降，表明其可能參與了卵巢漿液性交界性腫瘤、微乳頭性漿液性交界性腫瘤和低級別漿液性癌的發(fā)生，并推測SBP1可能是低級別卵巢漿液性癌發(fā)生發(fā)展中的一個(gè)晚期事件。與正常癌旁組織相比，卵巢癌中的SBP1表達(dá)明顯下降，而部分高表達(dá)的卵巢癌患者預(yù)后卻更差，這和大多數(shù)腫瘤中SBP1和預(yù)后的關(guān)系相反，這種不一致可能與組織特異性有關(guān)，而與雄激素水平的關(guān)系可能更加密切。雄激素是卵巢癌的危險(xiǎn)因素，而卵巢癌中SBP1的高表達(dá)可能提示高的雄激素水平，這可能是SBP1高表達(dá)的卵巢癌患者預(yù)后較差的關(guān)鍵因素[46]。

3.4 SBP1與前列腺癌

在前列腺癌中，也有不少研究提示SBP1表達(dá)減少，與預(yù)后有一定的關(guān)系，且其下調(diào)與雄激素有關(guān)。Yang等[26]最早報(bào)道了SBP1在前列腺癌細(xì)胞中的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)其在激素依賴型前列腺癌細(xì)胞中高表達(dá)，而在非激素依賴型中則表達(dá)缺失，但是這種不表達(dá)似乎不是由于基因缺失或重排導(dǎo)致，同時(shí)研究者觀察到SBP1的表達(dá)可以被雄激素下調(diào)，且呈時(shí)間和濃度依賴，表明SBP1可能在決定腫瘤表型中起一定的作用。Jeong等[40]通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)SBP1可以影響前列腺癌細(xì)胞的增殖并抑制其惡性表型，在低氧條件下，表達(dá)SBP1的前列腺癌細(xì)胞系PC-3中HIF-1α蛋白水平顯著降低，而沒有發(fā)現(xiàn)HIF-1α的mRNA水平的下調(diào)，提示SBP1調(diào)控HIF-1α蛋白可能是通過物理性相互作用實(shí)現(xiàn)的。Ansong等[39]對404例接受手術(shù)的前列腺癌患者腫瘤組織進(jìn)行了分析，患者中202例生化復(fù)發(fā)，202例未復(fù)發(fā)，結(jié)果顯示SBP1主要分布在細(xì)胞核和胞漿， SBP1的表達(dá)水平與前列腺癌Gleason評分無相關(guān)性；生化復(fù)發(fā)和無復(fù)發(fā)組相比，總的SBP1表達(dá)未見差異，亞組分析發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞核內(nèi)SBP1表達(dá)最少的患者更可能出現(xiàn)生化復(fù)發(fā),可能提示SBP1在細(xì)胞內(nèi)不同位置發(fā)揮的作用不同。Jerome-Morais等[64]對24例前列腺癌患者的血液樣本及組織樣本進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)組織中SBP1表達(dá)和GPX1的活性呈負(fù)相關(guān)，且與Gleason評分也呈負(fù)相關(guān)，作者認(rèn)為硒及硒蛋白在前列腺癌的預(yù)防、發(fā)展及預(yù)后中有一定的作用，值得繼續(xù)深入大樣本的研究。最近，對硒蛋白基因遺傳變異的研究表明，SBP1基因的多態(tài)性與前列腺癌的侵襲性有關(guān)[65]。

3.5 SBP1與肝癌

Huang等[50]發(fā)現(xiàn)SBP1可以抑制肝癌細(xì)胞SMMC7721的遷移，但在常規(guī)培養(yǎng)體系中，其對肝癌細(xì)胞增殖和調(diào)亡的影響并不明顯，而在H2O2存在的情況下，則能夠顯著抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，并促進(jìn)其凋亡；SBP1可以調(diào)節(jié)腫瘤氧化還原微環(huán)境從而實(shí)現(xiàn)其抑癌作用，可以抑制GPX1的活性、上調(diào)HIF-1α的表達(dá)，還可以抑制腫瘤細(xì)胞中GPX1活性，從而阻止GPX1對腫瘤細(xì)胞的保護(hù)作用。該研究還發(fā)現(xiàn)，新鮮肝癌組織中，與有血管侵犯組相比，無血管侵犯組中SBP1表達(dá)明顯升高，而GPX1活性與SBP1的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)；組織芯片結(jié)果顯示，肝癌組織中，SBP1蛋白表達(dá)水平與患者年齡、術(shù)前AFP水平、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、有無包膜、是否侵犯血管及復(fù)發(fā)等有關(guān)，SBP1低表達(dá)與肝細(xì)胞癌的侵襲、轉(zhuǎn)移及預(yù)后不良相關(guān)，SBP1低表達(dá)組患者預(yù)后明顯差于高表達(dá)組[50]。Gao等[42]利用質(zhì)粒轉(zhuǎn)染技術(shù)，使肝癌細(xì)胞Huh-7和MHCC97-H過表達(dá)SBP1，結(jié)果發(fā)現(xiàn)過表達(dá)SBP1的肝癌細(xì)胞中上皮性鈣粘附蛋白(E-cadherin)表達(dá)增加，而波形蛋白(vimentin)表達(dá)明顯減少, 因此作者認(rèn)為SBP1可能是通過抑制EMT來抑制肝癌細(xì)胞的遷移和侵襲；作者進(jìn)而從基因和蛋白水平檢測了過表達(dá)SBP1細(xì)胞的趨化因子受體4(C-X-C motif chemokine receptor 4,CXCR4)水平，發(fā)現(xiàn)SBP1可能是通過下調(diào)CXCR4基因來影響上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程，在肝癌組織中也得到了相同的結(jié)論。上述研究提示，SBP1可能通過抑制EMT來抑制肝癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。

3.6 SBP1與食管癌

Silvers等[45]報(bào)道了SBP1在食管腺癌細(xì)胞系及組織樣本中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)食管腺癌細(xì)胞系Flo-1中SBP1蛋白表達(dá)明顯下調(diào)，而對食管腺癌及化生的Barrett食管等進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)與化生的Barrett食管組織相比，食管腺癌組織的SBP1表達(dá)下調(diào)了50%，而在高級別不典型增生中下調(diào)了25%。SBP1表達(dá)下調(diào)的機(jī)制作者考慮可能與DNA甲基化、染色質(zhì)重塑以及mRNA的可變剪接有關(guān)。為了進(jìn)一步了解SBP1的功能，作者對Flo-1細(xì)胞系進(jìn)行了穩(wěn)轉(zhuǎn)誘導(dǎo)，并得到了中度和高度穩(wěn)定表達(dá)SBP1的細(xì)胞系，與對照組相比，細(xì)胞的增殖和遷移沒有明顯改變，但是SBP1過表達(dá)的細(xì)胞對順鉑的藥物敏感性提高。因此，作者推測SBP1可能是食管癌化療敏感性的重要預(yù)測因子。張錦等[66]檢測了食管鱗癌及癌旁組織中SBP1的蛋白及mRNA水平，發(fā)現(xiàn)食管鱗癌組織中SBP1表達(dá)水平明顯低于癌旁組織，SBP1的表達(dá)與食管鱗癌患者的年齡、性別、腫瘤分化程度、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和浸潤深度均無關(guān)。因此，SBP1在食管癌中的下調(diào)可能是啟動(dòng)子區(qū)域甲基化導(dǎo)致，但是DNA甲基化應(yīng)該不是SBP1蛋白表達(dá)下調(diào)的唯一機(jī)制，其具體機(jī)制需進(jìn)一步研究。

3.7 SBP1與胃癌

Zhang等[67]對25例胃癌及癌旁組織、21例胃潰瘍、13例胃息肉、19例慢性萎縮性胃炎、20例胃粘膜腸化生和16個(gè)胃粘膜不典型增生組織進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)除了正常上皮組織外，多數(shù)胃癌前病變組織的SBP1都大量表達(dá)，但是多數(shù)胃癌組織中SBP1表達(dá)明顯減少，SBP1的表達(dá)在胃潰瘍、胃息肉、慢性萎縮性胃炎之間，腸化生上皮和不典型增生之間，以及不同程度的不典型增生組織之間，均未見差異，提示SBP1的下調(diào)是胃癌發(fā)生過程中的一個(gè)晚期事件。胃癌組織中SBP1的下調(diào)與患者年齡、性別、腫瘤分化程度、浸潤深度以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等因素不相關(guān)，但是Ⅱ、Ⅲ期胃癌之間SBP1水平卻有著明顯的差異，表明SBP1減少似乎與胃癌的臨床分期相關(guān)，因此，作者指出，SBP1可以作為胃癌的一個(gè)有用的診斷指標(biāo)。Xia等[68]發(fā)現(xiàn)SBP1的下調(diào)不但和胃癌的臨床分期相關(guān)，還和腫瘤分化程度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，且胃癌組織中SBP1的低表達(dá)預(yù)示預(yù)后更差。另外，SBP1可以抑制胃癌細(xì)胞的增殖和遷移，增加順鉑治療的敏感性[38,69]。

3.8 SBP1與惡性黑色素瘤

Schott等[55]對SBP1基因在惡性黑色素瘤中的表達(dá)及作用進(jìn)行了研究。通過基因測序的方法，他們發(fā)現(xiàn)，與正常痣組織相比，SBP1基因在小鼠黑色素瘤組織中表達(dá)明顯減少。與正常人黑素細(xì)胞相比，惡性黑色素瘤細(xì)胞中SBP1的mRNA及蛋白表達(dá)均明顯減少，其原因與基因突變和啟動(dòng)子的超甲基化無關(guān)，可能與微小RNA(micRNA)介導(dǎo)或是轉(zhuǎn)錄水平導(dǎo)致的基因沉默有關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)并沒有證明單純過表達(dá)SBP1能夠?qū)谏亓黾?xì)胞的增殖、遷移以及管狀形成有影響，但是過表達(dá)SBP1細(xì)胞的上清液能夠抑制皮膚血管內(nèi)皮細(xì)胞的血管形成，并提高細(xì)胞對威羅菲尼(Vemurafenib)的治療敏感性。然而，如果敲除GPX1基因同時(shí)使SBP1過表達(dá)則能夠明顯抑制黑色素瘤細(xì)胞的增殖。因此，該研究指出，在惡性黑色素瘤中，SBP1抗腫瘤的作用可能與其對腫瘤微環(huán)境的影響有關(guān)。

3.9 SBP1與其他腫瘤

Zhang等[70]檢測了乳腺癌組織及細(xì)胞中SBP1的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)乳腺癌組織中SBP1表達(dá)減少，ER陽性的乳腺癌患者中，SBP1低表達(dá)則預(yù)后更差，SBP1的下調(diào)和乳腺癌的分期有關(guān)，并且其表達(dá)可能受雌激素的調(diào)節(jié)。有學(xué)者采用實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)檢測了139例原發(fā)性腎細(xì)胞癌和59例相對應(yīng)的正常腎組織標(biāo)本中SBP1 mRNA的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)其mRNA水平在腫瘤組織中顯著低于對應(yīng)的正常腎組織，并且與病理T分期和Fuhrman分級呈負(fù)相關(guān)，提示SBP1表達(dá)是癌癥特異性死亡的獨(dú)立預(yù)測因子，可能是腎細(xì)胞癌的一個(gè)有用預(yù)后因素[71]。Chen等[72]發(fā)現(xiàn)頭頸部鱗癌中SBP1表達(dá)低于周圍正常組織，但不同T期和N期表達(dá)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，亞組分析發(fā)現(xiàn)SBP1表達(dá)低的鼻咽癌患者總生存率低，與高表達(dá)組比較差異顯著。宮頸癌與正常宮頸、CINⅢ級和相應(yīng)癌旁組織相比，SBP1蛋白表達(dá)也降低，GPX活性增強(qiáng)，提示SBP1可能是通過腫瘤微環(huán)境中GPX來發(fā)揮抗腫瘤作用[73]。

4 小 結(jié)

SBP1已逐漸成為腫瘤研究的熱點(diǎn)，且在許多腫瘤中可以提示預(yù)后，SBP1下調(diào)與多種腫瘤預(yù)后不良相關(guān)，并且參與了腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程，對腫瘤的微環(huán)境也有一定的影響。隨著越來越多對SBP1功能及其在腫瘤中作用的研究，SBP1將很有可能成為一個(gè)新的腫瘤預(yù)防和篩查的標(biāo)志物，并有望成為抗腫瘤治療中的新靶點(diǎn)。

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