王冰 陳富軍 張軍 仇雅寧 苑海濤 崔連群

250000 濟(jì)南，山東省立醫(yī)院(集團(tuán))濟(jì)南市槐蔭人民醫(yī)院急診科(王冰)，醫(yī)務(wù)科(陳富軍，張軍)，內(nèi)分泌科(仇雅寧)；250021 濟(jì)南，山東省立醫(yī)院心內(nèi)科(苑海濤、崔連群)

心房顫動是一種以快速、無序心房電活動為特征的室上性快速性心律失常，是臨床中最常見的心律失常之一[1]。心房顫動患者有高血栓栓塞，特別是腦動脈栓塞風(fēng)險(xiǎn)[2]。根據(jù)Framingham研究結(jié)果，非心臟瓣膜病心房顫動引起的腦栓塞發(fā)生率是對照組的5.6倍，而心臟瓣膜病合并的心房顫動引起的腦栓塞風(fēng)險(xiǎn)是對照組的17.6倍[3]。因此，對高血栓風(fēng)險(xiǎn)的心房顫動患者應(yīng)給予抗栓治療。根據(jù)心房顫動患者的CHA2DS2-VASc評分[4]，CHA2DS2-VASc≥2應(yīng)給予華法林或新型口服抗凝藥物等抗凝治療，CHA2DS2-VASc評分1分可給予華法林或阿司匹林治療或不進(jìn)行抗栓治療，CHA2DS2-VASc評分0分不需抗栓治療。因此，應(yīng)根據(jù)患者的血栓風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行最優(yōu)的抗栓治療。

研究顯示，三聯(lián)抗栓治療增加大出血風(fēng)險(xiǎn)[5-6]。三聯(lián)抗栓方案多為聯(lián)合華法林、氯吡格雷和阿司匹林。與三聯(lián)抗栓治療方案相比，二聯(lián)抗栓(華法林聯(lián)合單一抗血小板藥物)能夠顯著降低大出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)，降低再發(fā)心肌梗死、支架內(nèi)血栓等缺血性心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。因此，美國心房顫動指南推薦心房顫動合并急性冠狀動脈綜合征支架治療術(shù)后應(yīng)用二聯(lián)抗栓治療方案[7]。然而，另外一些研究并未發(fā)現(xiàn)二聯(lián)抗栓治療方案可降低大出血事件的風(fēng)險(xiǎn)，且有增加缺血性腦卒中等血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)[8]。因此，心房顫動合并急性冠狀動脈綜合征患者冠狀動脈支架治療術(shù)后的最佳抗栓治療方案仍存在爭議。我們回顧性分析2014年1月至2017年1月在我院診治的心房顫動合并急性冠狀動脈綜合征支架治療患者的臨床資料，分析不同抗栓方案的效果。

1 對象和方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性研究，濟(jì)南市槐蔭人民醫(yī)院自2014年1月至2017年1月收治的331例冠狀動脈支架治療的心房顫動合并急性冠狀動脈綜合征的患者，選擇符合入選標(biāo)準(zhǔn)的、臨床資料完整的212例患者入選本研究。其中，男性113例，平均年齡為(56.1±12.4)歲，70例為陣發(fā)性心房顫動，142例為持續(xù)或永久性心房顫動。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)心房顫動的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2014年美國心房顫動管理指南[7]；(2)急性冠狀動脈綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2018年歐洲急性冠狀動脈綜合征診治指南[10]；(3)心房顫動發(fā)生于冠狀動脈支架置入前至少1年內(nèi)；(4)冠狀動脈支架置入前口服多于3個(gè)月的抗凝治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：心原性休克、嚴(yán)重呼吸衰竭、嚴(yán)重肝、腎功能不全、昏迷、腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作；冠狀動脈支架置入前消化道、肺、腦等大出血。

1.2 研究方法

查閱病例，記錄患者入院的一般情況、病史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、出血風(fēng)險(xiǎn)、血栓風(fēng)險(xiǎn)、冠狀動脈介入治療的情況，包括冠狀動脈造影結(jié)果、病變特點(diǎn)和支架類型、住院期間和隨訪期間的抗栓治療時(shí)間、隨訪時(shí)間、安全性(出血風(fēng)險(xiǎn))和有效性(包括腦卒中、再發(fā)心肌梗死、支架內(nèi)血栓和病死率)。按照出院時(shí)不同的抗栓治療方案，將所有患者分為兩組，三聯(lián)抗栓組(華法林聯(lián)合阿司匹林和氯吡格雷，簡稱TT組)和雙聯(lián)抗栓組(華法林加氯吡格雷，簡稱WC組)。

血栓風(fēng)險(xiǎn)評估采用CHA2DS2-VASC評分系統(tǒng)[5]，分?jǐn)?shù)越高表示血栓風(fēng)險(xiǎn)越高。出血風(fēng)險(xiǎn)評估采用HAS-BLED評分系統(tǒng)[11]，分?jǐn)?shù)越高表示出血風(fēng)險(xiǎn)越高。檢測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)，根據(jù)INR調(diào)整華法林劑量，INR目標(biāo)值為2.0～3.0，但TT組的INR控制在2.0～2.5[7]。

出血風(fēng)險(xiǎn)評估包括7項(xiàng)評分內(nèi)容，分別為高血壓，有則1分，無則0分；肝功能或者腎功能異常，有一項(xiàng)則1分，有二項(xiàng)則2分，無則0分；腦缺血性卒中病史，有則1分，無則0分；出血病史，有則1分，無則0分；INR出現(xiàn)波動史，有則1分，無則0分；年齡大于65歲，有則1分，無則0分；藥物或者嗜酒史，有一項(xiàng)則1分，有二項(xiàng)則2分，無則0分。最后計(jì)算總評分情況。分?jǐn)?shù)越高表示出血風(fēng)險(xiǎn)越高。

1.3 觀察指標(biāo)

安全性指標(biāo)：主要為出血風(fēng)險(xiǎn)，采用GUSTO分級和TIMI分級兩種評估方法，其中GUSTO出血分級標(biāo)準(zhǔn)[12]：(1)嚴(yán)重或威脅生命的出血：顱內(nèi)出血或血流動力學(xué)受損且需要干預(yù)的出血；(2)中度出血：需要輸血，但不導(dǎo)致血流動力學(xué)受損的出血；(3)輕微出血：不符合嚴(yán)重和中度出血標(biāo)準(zhǔn)的出血。TIMI出血分級標(biāo)準(zhǔn)[13]為：(1)大出血：顱內(nèi)出血或臨床可見出血(包括影像學(xué))伴有血紅蛋白濃度下降≥5 g/dl；(2)小出血：臨床可見出血伴有血紅蛋白濃度下降3～5 g/dl；(3)輕微出血：臨床可見出血伴有血紅蛋白濃度下降<3 g/dl。

有效性指標(biāo)：主要為MACCE，包括全因死亡、再發(fā)心肌梗死、再次血運(yùn)重建、支架內(nèi)血栓和缺血性卒中等。主要采用電話隨訪和門診隨訪，隨訪時(shí)間截止到2018年1月30日，記錄患者的預(yù)后情況，包括安全性和有效性指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組入院臨床資料比較

212例患者中，TT組139例，WC組73例。TT組的不穩(wěn)定型心絞痛患者較多，但兩組的一般資料、既往病史、隨機(jī)血糖、血肌酸激酶同工酶MB水平、肝腎功能、血栓風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)、抗栓治療時(shí)間等均無明顯差異(均為P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者入院時(shí)基線臨床資料比較

2.2 術(shù)中和術(shù)后情況

PCI術(shù)中，冠狀動脈造影結(jié)果提示多數(shù)患者為雙支病變(93例，43.9%)和三支(56例，30.4%)病變，52例(24.5%)為單支病變，其余11例(5.2%)為左主干病變。TT組和WC組分別有8例(5.8%)和3例(4.1%)左主干病變，39例(28.1%)和13例(17.8%)單支病變，62例(44.6%)和31例(42.5%)雙支病變，30例(21.6%)和26例(35.6%)三支病變。TT組和WC組的冠狀動脈病變情況無明顯差異(χ2=5.912，P=0.116)。TT組有3例患者應(yīng)用裸金屬支架，其他患者均應(yīng)用藥物涂層支架。兩組間術(shù)后24 h 肌酸激酶同工酶MB峰值無明顯差異[(47.4±17.8)U/L比(50.3±16.7)U/L ，t=-1.151，P=0.251]。

2.3 安全性評價(jià)

隨訪中，兩組的大出血或嚴(yán)重出血發(fā)生率無明顯差別，但TT組的小出血或中度出血、輕微出血發(fā)生率顯著高于對照組，見表2。

2.4 有效性評價(jià)

平均隨訪(11.7±1.5)個(gè)月，19例(9.0%)失訪，其中11例為TT組，8例為WC組。TT組和WC組的抗栓治療時(shí)間[(10.9±2.8)個(gè)月比(11.5±1.6)個(gè)月，t=-1.691，P=0.092]和INR[(1.9±1.1)比(2.2±1.2)，t=-1.828，P=0.069]均無明顯差別；TT組中50例(35.9%)INR達(dá)標(biāo)，WC組中31例(42.5%)INR達(dá)標(biāo)，兩組的INR達(dá)標(biāo)率無明顯差別(χ2=0.850，P=0.356)。兩組間不良心腦血管事件的發(fā)生率無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差別(P>0.05)，但WC組有增加缺血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，見表3。

3 討論

在臨床中，常需同時(shí)處理心房顫動和急性冠狀動脈綜合征。臨床研究[14]證實(shí)華法林能夠顯著降低心房顫動患者的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，急性冠狀動脈綜合征患者支架治療后需長期口服雙聯(lián)抗血小板藥物以降低再發(fā)不良心血管事件，減少再發(fā)心肌梗死、支架內(nèi)血栓、心原性死亡等嚴(yán)重心血管事件發(fā)生。因此，心房顫動患者冠狀動脈介入治療后常需聯(lián)合華法林加阿司匹林加氯吡格雷的三聯(lián)抗栓治療方案，然而三聯(lián)抗栓治療的大出血風(fēng)險(xiǎn)高[15]。因此需要根據(jù)患者情況選擇最優(yōu)的抗栓治療方案。

二聯(lián)抗栓治療能降低出血風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合華法林加阿司匹林加氯吡格雷的三聯(lián)抗栓治療會顯著增加隨訪2年時(shí)的大出血風(fēng)險(xiǎn)[15]。與三聯(lián)抗栓相比，聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷的二聯(lián)抗血小板治療可顯著降低大出血風(fēng)險(xiǎn)[16]。我們的研究也證實(shí)，與三聯(lián)抗栓治療相比，聯(lián)合華法林加氯吡格雷的二聯(lián)抗栓治療會顯著降低出血風(fēng)險(xiǎn)，但僅為輕微出血風(fēng)險(xiǎn)，大出血風(fēng)險(xiǎn)兩者相似，與既往部分研究相似[17]。然而，需要更多的研究比較兩種抗栓治療方案的大出血風(fēng)險(xiǎn)。

二聯(lián)抗栓治療不增加缺血性心腦血管事件的發(fā)生。在一項(xiàng)573例患者參與的WOEST臨床研究中，隨訪1年后發(fā)現(xiàn)，與華法林聯(lián)合阿司匹林和氯吡格雷的三聯(lián)抗栓相比，聯(lián)合華法林加氯吡格雷的二聯(lián)抗栓治療不僅顯著降低出血風(fēng)險(xiǎn)，而且不增加不良心腦血管事件的發(fā)生率[18]。國內(nèi)相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果[19]。Shin等[19]通過對既往研究進(jìn)行薈萃分析，認(rèn)為二聯(lián)抗栓治療和三聯(lián)抗栓治療的不良心腦血管事件的發(fā)生率無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。同既往研究類似，本研究也證實(shí)，聯(lián)合華法林加氯吡格雷的治療不增加缺血性心腦血管事件。

表2 兩組患者的出血事件比較[例(%)]

表3 兩組患者隨訪1年時(shí)的有效性評價(jià)[例(%)]

注：MACCE：主要不良心腦血管事件

本研究存在一些不足。本研究為回顧性隊(duì)列研究，樣本量有限，隨訪時(shí)間也較短?？傊?，聯(lián)合華法林加氯吡格雷的二聯(lián)抗栓治療可降低出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且不增加發(fā)生缺血性心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。

利益沖突：無