朱 峰 樓 曉 常冬姝 吳偉章 王穎杰*

全骨髓照射治療(total marrow irradiation，TMI)是一種新型的骨髓移植術(shù)前預處理方案，結(jié)合術(shù)前化療可以顯著降低骨髓移植患者在術(shù)后出現(xiàn)移植物抗宿主病的概率，相比較于傳統(tǒng)全身照射治療(total body irradiation，TBI)方案，其優(yōu)點在于骨髓劑量高而正常組織保護好，可有效降低急慢性不良反應(yīng)的發(fā)生概率[1-4]。

不同于常規(guī)放射治療，TMI通常采用更先進的放射治療技術(shù)來實施，而其中螺旋斷層放射治療(tomotherapy，TOMO)是一種非常適合TMI治療的技術(shù)手段。TOMO具有調(diào)制能力高、靶區(qū)適形度好以及螺旋照射連續(xù)不間斷等技術(shù)優(yōu)勢，極易滿足TMI治療靶區(qū)結(jié)構(gòu)復雜、治療范圍跨度長、正常組織數(shù)量多等特殊要求[5-7]。然而TMI計劃設(shè)計靶區(qū)要求高，正常組織限制參數(shù)多且復雜，同時由于治療范圍極長的原因，在常規(guī)計算能力下計劃迭代速度緩慢，在有限資源下如何評估一個TMI治療計劃的優(yōu)劣顯得尤為重要[8]。傳統(tǒng)治療計劃評估方法各有缺陷，無法同時兼顧到靶區(qū)情況和正常組織保護情況。因此，基于TOMO治療技術(shù)的TMI(TOMO-TMI)計劃質(zhì)量評估對臨床物理師尤為重要。本研究回顧性分析空軍總醫(yī)院腫瘤放療科治療的TMI患者數(shù)據(jù)，在此基礎(chǔ)上建立一個合理有效的治療計劃評估方法，為臨床治療提供依據(jù)和指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年12月至2017年2月空軍總醫(yī)院腫瘤放療科收治的18例TMI患者，其中男性8例，女性10例；年齡10～65歲，平均年齡(19.3±14.9)歲；回顧性分析所有患者的臨床資料。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，且所有治療患者均簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

(1)納入標準：①年齡10～65歲；②臨床診斷明確且無髓外侵犯，具備骨髓移植的適應(yīng)癥；③能配合耐受Tomotherapy全程放射治療。

(2)排除標準：①患者病情不適合骨髓移植；②有嚴重的心、肺、肝、腎功能異常；③嚴重感染；④重度精神心理疾??；⑤受試者既往接受過放射治療；⑥懷孕或哺乳期婦女、處于生育期而未采取有效避孕措施者。

1.3 治療方法

所有患者均采用TOMO治療方案，處方劑量為12 Gy/3 F。治療分為體部計劃(顱頂至股骨中段)和腿部計劃(趾尖至股骨中段)。本研究選擇最為復雜的體部計劃為研究對象，所有患者治療計劃設(shè)計均按照科室治療要求和流程完成[9]。計劃靶區(qū)(planing target volume，PTV)則按范圍劃分為頭頸區(qū)PTVH&N、胸腹區(qū)PTVT&A、盆腔區(qū)PTVP以及四肢區(qū)PTVlimb，重要的危及器官(organ at risk，OAR)包括大腦、雙肺、肝臟、晶體、眼球、口腔、腮腺、食管、氣管、心臟、胃、腸道、腎臟、膀胱、直腸及生殖器官。

1.4 劑量統(tǒng)計及分析

統(tǒng)計患者的靶區(qū)適形度指數(shù)(conformity index，CI)、均勻度指數(shù)(homogeneity index，HI)、所有正常組織的中值劑量(D50)、治療出束時間(beam on time，BOT)和實際調(diào)制因子(actual modulate factor，aMF)。其CI和HI的計算為公式1：

式中V為靶區(qū)體積，V12Gy為12 Gy劑量所包繞的靶區(qū)體積，D90為90%的靶區(qū)體積所受到的照射劑量，D10為10%的靶區(qū)體積所受到的照射劑量，數(shù)值越接近于1，適形度和均勻度越好。

1.5 計劃質(zhì)量指數(shù)

計劃質(zhì)量指數(shù)(plan quality index，PQI)。本研究設(shè)計3個質(zhì)量指數(shù)來評估TMI治療計劃的優(yōu)劣，其中用于評估正常組織劑量分布情況的正常組織質(zhì)量指數(shù)(normal-tissue quality index， NQI)計算為公式2：

式中i為某一正常組織，D50為該患者該正常組織的中值劑量，D50為所有患者的該正常組織中值劑量的平均值，IFi為該正常組織的權(quán)重因子，IF值是根據(jù)該正常組織的劑量限制的重要性所決定。IF值越高，組織劑量限制要求更嚴格，對靶區(qū)劑量影響更大。NQI值越低，表明正常組織劑量保護相對越好。

用于評估靶區(qū)劑量分布情況的靶區(qū)質(zhì)量指數(shù)(target quality index，TQI)公式形式與NQI相仿，以劑量均勻度指數(shù)為計算變量，考慮到靶區(qū)優(yōu)先滿足處方劑量，增加了一項反饋處方劑量覆蓋程度的修正項，其計算為公式3：

式中j為相應(yīng)部位的PTV，HIj為該患者該部位PTV的均勻度指數(shù)，HIj為所有患者該部位PTV均勻度指數(shù)的平均值，IFj為該PTV權(quán)重因子(impact factor，IF)，IF值越高，表明該部位PTV劑量適形度較差，受正常組織劑量限制的影響更嚴重。TQI值越高，表明靶區(qū)劑量分布越理想。

最終將靶區(qū)劑量分布情況和正常組織劑量分布情況綜合考量的用于評估治療計劃整體質(zhì)量的參數(shù)—PQI可以簡單的表達為TQI和NQI的比值，考慮到NQI由于正常組織數(shù)量過多，導致數(shù)值離散度過大，從而影響PQI計算過程中權(quán)重占比不合理，在不改變相關(guān)度的條件下將NQI做修正，其計算為公式4：

式中NQI′=1+k·(NQI-1)，k為修正因子(k＜1)，其數(shù)值通過計算3個指數(shù)之間的相關(guān)性來確定。PQI值越高表明治療計劃劑量分布越理想。

1.6 統(tǒng)計學方法

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件對各組劑量參數(shù)做雙尾配對t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。采用皮爾遜相關(guān)系數(shù)r值評判相關(guān)程度，r＞0表示正相關(guān)，r＜0表示負相關(guān)，|r|≥0.8表示高度相關(guān)，0.5≤|r|≤0.8表示中度相關(guān)，0.3≤|r|≤0.5表示低度相關(guān)。

2 結(jié)果

2.1 劑量參數(shù)統(tǒng)計及分析

多數(shù)正常組織劑量D50均低于6 Gy，其中大腦、雙肺以及肝臟的D50分別為(6.0±0.69)Gy、(5.35±0.47)Gy和(4.82±0.88)Gy；晶體D50最低為(1.97±0.32)Gy；口腔D50最高為(8.5±1.99)Gy；生殖器官(卵巢、睪丸)D50均低于3 Gy。各正常組織中值劑量D50的統(tǒng)計情況如圖1所示。

圖1 TMI治療計劃中各正常組織中值劑量D50統(tǒng)計平均值及標準差示圖

各部位PTV的D90平均值均高于12 Gy，處方劑量覆蓋率達到限制要求。頭頸部PTVH&N的平均劑量Dmean最高，D90最低且D10最高。按HI值由低到高排序，依次為PTVH&N、PTVT&A、PTVlimb和PTVP，CI值也有相同規(guī)律。結(jié)果表明，PTVH&N靶區(qū)劑量分布最差，PTVT&A及PTVlimb趨中，PTVP最優(yōu)。18例患者靶區(qū)劑量參數(shù)統(tǒng)計結(jié)果見表1。

表1 TMI各靶區(qū)劑量參數(shù)統(tǒng)計結(jié)果[Gy (x-±s)]

注：①表中PTVH&N為頭頸區(qū)PTV，PTVT&A為胸腹區(qū)PTV，PTVP為盆腔區(qū)PTV，PTVlimb為四肢區(qū)PTV；②Dmean為平均劑量，D90為90%體積受照劑量，D10為10%體積受照劑量，HI為均勻度指數(shù)，CI為適形度指數(shù)。

將各區(qū)域PTV的HI值和正常組織D50做相關(guān)性分析，其結(jié)果顯示，只有雙肺、腦及肝臟的D50與PTVH&N和PTVT&A的HI值有統(tǒng)計學意義(r=0.613，r=0.514，r=0.750，r=0.748，r=0.503，r=0.648；P＜0.05)，且相關(guān)程度中等(0.5≤r≤0.8)，其余均無統(tǒng)計學意義。設(shè)定NQI中雙肺、腦和肝臟的IF值為3，其余組織IF值為1(見表2)。

表2 Pearson分析各正常組織D50與靶區(qū)HI值的相關(guān)性

注：表中HIH&N為頭頸區(qū)PTV的HI值；HIT&A為胸腹區(qū)PTV的HI值；HIP為盆腔區(qū)PTV的HI值；HILimb為四肢區(qū)PTV的HI值。

2.2 PQI計算及分析

在18例患者NQI值(升序排列)以及相應(yīng)的各靶區(qū)HI值中，其NQI值越高，對正常組織保護越差，靶區(qū)均勻性越好，反之則均勻性較差。相關(guān)性分析顯示，NQI與HIH&N顯著正相關(guān)(r=0.692，P=0.001)，與HIT&A顯著正相關(guān)(r=0.569，P=0.039)，但與HIp和HIlimb無統(tǒng)計學意義，這一結(jié)果與之前正常組織劑量分析結(jié)果一致。因此，結(jié)合之前結(jié)果本研究設(shè)定TQI中PTVH&N、PTVT&A、PTVp及PTVlimb的IF值分別為3、2、1和1(如圖2所示)。

圖2 18例患者NQI值與各靶區(qū)HI值曲線圖

在18患者NQI′、TQI和PQI的數(shù)值中k值為0.369。當選擇此k值時TQI與NQI′顯著負相關(guān)(r=-0.512，P=0.030)，PQI與TQI顯著正相關(guān)(r=0.517，P=0.028)。兩者相關(guān)性數(shù)值的絕對值近似，表明此k值選擇適中(如圖3所示)。

圖3 18例患者NQI′、TQI和PQI值曲線圖

2.3 治療計劃參數(shù)統(tǒng)計及分析

18例患者TMI治療計劃的PQI值、aMF值以及BOT和治療長度的統(tǒng)計結(jié)果顯示，中位aMF值為1.97，平均BOT為49.2 min，平均治療長度為104.3 cm。相關(guān)性分析表明，只有BOT和aMF值之間呈顯著正相關(guān)(r=0.485，P=0.041)，其他參數(shù)相關(guān)性無統(tǒng)計學意義(見表3)。

表3 18例患者計劃參數(shù)統(tǒng)計

3 討論

TMI治療計劃設(shè)計的難點在于靶區(qū)結(jié)構(gòu)復雜、照射跨度大以及正常組織多等問題，使得治療計劃設(shè)計相比于其他常規(guī)照射治療計劃設(shè)計更加復雜。如何更好的權(quán)衡靶區(qū)劑量要求和正常組織劑量限制，綜合評估并比較治療計劃質(zhì)量是臨床物理師面臨的一個難題。

現(xiàn)有治療計劃評估方法只是對靶區(qū)和正常組織分別評估，并不完全適合TMI治療計劃評估[10-11]。但本研究以回顧文獻為參考[12-14]重新設(shè)計了一個相對合理可行的評估計劃質(zhì)量指數(shù)PQI，其設(shè)計原則是可以同時反饋靶區(qū)劑量分布情況和正常組織劑量分布情況，并將兩者綜合后的一個全局評估指標。因此，本研究同時建立了評估靶區(qū)劑量分布的指數(shù)TQI、評估正常組織劑量分布的指數(shù)NQI，以及兩者的結(jié)合計劃質(zhì)量指數(shù)PQI。數(shù)學上三者可滿足以下條件：①NQI應(yīng)為以正常組織劑量參數(shù)為自變量的函數(shù)，并可以反應(yīng)正常組織劑量保護優(yōu)劣，同時與靶區(qū)劑量參數(shù)有相關(guān)性：②TQI應(yīng)為以靶區(qū)劑量參數(shù)為自變量的函數(shù)，并可以反應(yīng)靶區(qū)劑量分布優(yōu)劣，與靶區(qū)劑量參數(shù)具有顯著相關(guān)性，并與NQI有相關(guān)性；③PQI形式上應(yīng)為NQI和TQI的結(jié)合，PQI與NQI和TQI都具有相關(guān)性且相關(guān)強度一致。

此外，TMI計劃正常組織多，對劑量限制的要求程度各不相同，如TMI對雙肺、腦等組織的中值劑量相比于膀胱等的要求更加嚴格，因此不同正常組織劑量參數(shù)對治療計劃質(zhì)量評估的影響程度不同；TMI靶區(qū)PTV被分割為4個不同區(qū)域，這些PTV的劑量參數(shù)受正常組織劑量限制影響的程度不同，如頭頸部區(qū)域和胸腹部區(qū)域正常組織多且劑量保護要求高，正常組織劑量限制對靶區(qū)劑量的影響更明顯，而對盆腔和四肢區(qū)域的靶區(qū)結(jié)構(gòu)簡單，正常組織劑量避讓對靶區(qū)劑量的影響不明顯。綜合以上思考，NQI、TQI和PQI的函數(shù)形式如公式(1)～(3)所示，通過對不同組織和靶區(qū)的IF賦值來調(diào)整計算過程，最終獲得合理的評估指數(shù)。

統(tǒng)計分析結(jié)果顯示，靶區(qū)HI受正常組織劑量限制影響明顯，其中雙肺、肝臟和大腦的劑量D50與頭頸部和胸腹部靶區(qū)HI值為顯著正相關(guān)，其余參數(shù)相關(guān)性無統(tǒng)計學意義。靶區(qū)劑量統(tǒng)計結(jié)果顯示，頭頸部區(qū)域劑量分布最差，其次為胸腹部、盆腔部和四肢。因此本研究設(shè)定雙肺、肝臟和大腦組織的IF值為3，其余組織為1，頭頸、胸腹、盆腔以及四肢部位靶區(qū)的IF值分別為3、2、1和1。相關(guān)性分析顯示，NQI與靶區(qū)HI值顯著相關(guān)，PQI對NQI顯著負相關(guān)，對TQI顯著正相關(guān)且P值與│r│值近似相等，表明PQI指數(shù)對靶區(qū)劑量參數(shù)和正常組織劑量參數(shù)的評估強度和權(quán)重相近，是一個可以平衡兼顧二者的評估標準。

本研究中圖3顯示，1號患者的PQI值最高(0.941)，NQI值最低(0.860)，而TQI值處于平均水平之上(0.893)；8號患者PQI值最低(0.821)，NQI值處于平均水平之下(0.9652)，TQI值最低(0.811)，表明按照評估標準判斷，最好的TMI治療計劃應(yīng)該為在確保靶區(qū)劑量分布達到平均強度的條件下獲得最佳的正常組織劑量保護效果，而最差的治療計劃則是在未達到平均正常組織劑量保護效果的情況下靶區(qū)劑量分布最差，這與臨床經(jīng)驗和治療原則均符。TMI治療計劃設(shè)計應(yīng)該努力達到在確保靶區(qū)劑量足夠的情況下獲取最好的正常組織劑量避讓。

PQI和其他計劃參數(shù)的相關(guān)性分析表明，PQI和MF值高低不相關(guān)，提高MF值并不會一定獲得更優(yōu)的治療計劃，反而BOT與MF值顯著正相關(guān)，過高的MF值只會增加治療時間而無益于治療計劃質(zhì)量的提高，這與其他部位腫瘤TOMO治療計劃中MF的影響研究結(jié)果略有不同[15]。

4 結(jié)語

本研究初步提出了一種可合理評估TOMO-TMI治療計劃設(shè)計質(zhì)量的指數(shù)PQI的計算方法，并詳細討論了該評估方法的數(shù)學合理性和臨床應(yīng)用性，其結(jié)果表明，PQI能夠均衡的綜合容納正常組織劑量限制結(jié)果和靶區(qū)劑量覆蓋結(jié)果，并獲得一個可以量化比較治療計劃優(yōu)劣的指數(shù)。PQI的優(yōu)點在于整個函數(shù)形式邏輯清晰、簡明，且可通過不斷的擴大樣本量和微調(diào)權(quán)重因子，不斷改進優(yōu)化計算函數(shù)；PQI的缺點在于變量只有靶區(qū)HI值和正常組織的D50，對劑量分布的評估不夠全面。此外，PQI僅限于治療計劃劑量評估，未考慮到計劃復雜度、治療時間、驗證通過率等其他因素?？傊?，本研究初步建立了一個有效評估TMI治療計劃質(zhì)量的指數(shù)PQI，為下一步結(jié)合臨床數(shù)據(jù)反饋確定了研究方向。