杜 麗，王 楠，馬 玲

（1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省人民醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000）

紅景天（Rhodiola）是一種珍貴的藥用植物，具有特殊的“適應(yīng)原”（所謂適應(yīng)原，英文翻譯為AdaPtogen，就是能使機(jī)體處于“增強(qiáng)非特異性防御能力的狀態(tài)”的藥物。適應(yīng)原這一術(shù)語發(fā)源于1947年，由一名原蘇聯(lián)科學(xué)家拉扎雷夫提出。他定義“適應(yīng)原”為一種可通過產(chǎn)生非特異性抵抗力，從而使有機(jī)體可中和不利的物理、化學(xué)或生物應(yīng)激的藥物。）功效，人們已經(jīng)多方位、深層次對(duì)其進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)紅景天尤其在低氧性肺動(dòng)脈高壓的治療中具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。

1 紅景天

1.1 紅景天的藥理作用

紅景天作為中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中重要的薔薇目景天科草藥，已經(jīng)有久遠(yuǎn)的歷史。紅景天的活性提取物紅景天苷（Salidroside）具有抗缺氧、抗氧化、活血化瘀、改善微循環(huán)[1]，降低肺動(dòng)脈壓力、清除氧自由基、促進(jìn)細(xì)胞代謝、增強(qiáng)細(xì)胞活力、延緩細(xì)胞老化、阻抑細(xì)胞退化變性和凋亡的作用[2-3]。吳秀專[4]等在最近一篇紅景天藥理作用相關(guān)綜述中提到紅景天具有如下藥理作用：①對(duì)缺氧誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用；②改善血管的收縮和舒張功能；③抵抗野百合堿及缺氧誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓；④改善動(dòng)脈粥樣硬化；⑤對(duì)缺血缺氧的肝臟具有保護(hù)作用；⑥可以延緩皮膚的老化；⑦可以促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞分化成神經(jīng)細(xì)胞；⑧對(duì)周圍神經(jīng)的損傷具有修復(fù)作用；⑨對(duì)動(dòng)物缺血后的腦神經(jīng)具有保護(hù)作用等。其具體藥理作用機(jī)制該綜述已做詳細(xì)總結(jié)。

1.2 紅景天的具體藥理機(jī)制

近期一篇關(guān)于紅景天抗衰老、抗氧化的藥理機(jī)制的綜述[5]中提到紅景天具體藥理機(jī)制涉及PI3K/Akt/GSK-3β、PI3K/Akt/Nrf2/HO-1、SIRT1/NF-κB、cAMP/PKA/CREB、NOx2/ROS/MAPKs 及自噬等方面機(jī)制。因此可認(rèn)為通路靶點(diǎn)對(duì)于紅景天藥理作用的研究具有重要意義。以上各種通路與神經(jīng)系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)的關(guān)系較為密切，具體機(jī)制該綜述已做詳細(xì)總結(jié)。

2 紅景天治療低氧性肺動(dòng)脈高壓的分子藥理機(jī)制

肺動(dòng)脈高壓（Pulmonary hyPertension，PH）是多種病因?qū)е碌囊淮箢惣膊。脱跏荘H發(fā)生和發(fā)展的一個(gè)重要原因，主要表現(xiàn)為肺動(dòng)脈壓力升高和肺血管阻力增高，進(jìn)一步發(fā)展至右心衰竭，最終導(dǎo)致死亡。所以低氧性肺動(dòng)脈高壓（HyPoxic Pulmonary hyPertension，HPH）的發(fā)病機(jī)制一直是研究熱點(diǎn)。HPH特征性病理表現(xiàn)為肺血管平滑肌細(xì)胞增殖和肺血管重構(gòu)。而許多動(dòng)物及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證明紅景天可通過各種分子機(jī)制延緩肺血管平滑肌細(xì)胞的增殖和抑制肺血管重構(gòu)?，F(xiàn)將近幾年研究現(xiàn)狀做如下總結(jié)。

2.1 紅景天可調(diào)控AMPK信號(hào)通路

腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monoPhosPhate activated kinase，AMPK）是一種在進(jìn)化過程中高度保守的絲氨酸／蘇氨酸激酶，在所有真核生物體內(nèi)均能夠找到其同源蛋白。Gui D[6]等研究證實(shí)：紅景天可通過AMPK信號(hào)通路上調(diào)自噬，抑制低氧誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞（Pulmonary artery smooth muscle cells，PASMC）的增殖和逆轉(zhuǎn)凋亡抵抗。實(shí)驗(yàn)顯示在缺氧24小時(shí)時(shí)觀察到大鼠肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞發(fā)生了增殖并且發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡降低，免疫熒光標(biāo)記及透射電鏡觀察到自噬流量、自噬體數(shù)量和LC3II/LC3I比值均高于常氧組，AMPK的磷酸化水平、ULK1表達(dá)與常氧組相比也是增加的，而自噬相關(guān)蛋白P62的表達(dá)則下降。用雷帕霉素[哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of raPamycin mTOR）的抑制劑]和紅景天的活性成分治療后可逆轉(zhuǎn)缺氧誘導(dǎo)的PASMC的增殖和細(xì)胞凋亡抗性，并進(jìn)一步增加了自噬流量、自噬體水平、LC3II/LC3I的比率、AMPK的磷酸化水平、ULK1的表達(dá)，但P62的表達(dá)則進(jìn)一步降低。因此，研究者認(rèn)為紅景天可通過自噬相關(guān)信號(hào)通路AMPK增加細(xì)胞自噬和細(xì)胞凋亡,逆轉(zhuǎn)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增殖，對(duì)低氧性肺動(dòng)脈高壓起到治療作用。

又有實(shí)驗(yàn)證明：紅景天可通過AMPKα1依賴途徑對(duì)慢性缺氧誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓產(chǎn)生保護(hù)作用。研究顯示：將大鼠置于低氧環(huán)境中4周，并給予紅景天和選擇性AMPK活化劑5'-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷（AICAR）灌胃及腹腔注射。4周后發(fā)現(xiàn)缺氧誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈平滑肌和右心室的重構(gòu)減弱。結(jié)果提示：紅景天以及AICAR可逆轉(zhuǎn)缺氧誘導(dǎo)的PASMCs的增殖和凋亡抵抗，表明紅景天以及AICAR可能通過AMPKα1途徑抑制慢性低氧誘導(dǎo)的PASMCs增殖從而對(duì)低氧性肺動(dòng)脈高壓起到治療作用[7]。

2.2 紅景天可調(diào)控AKT信號(hào)通路

PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）/Akt（蛋白激酶B）/mTOR（雷帕霉素靶蛋白）信號(hào)通路作為細(xì)胞內(nèi)重要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一，通過影響下游眾多效應(yīng)分子的活化狀態(tài)，參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展中至關(guān)重要的細(xì)胞生物學(xué)過程，包括細(xì)胞凋亡、轉(zhuǎn)錄、翻譯、代謝、血管新生以及細(xì)胞周期的調(diào)控等。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明：P13K/Akt/mTOR信號(hào)通路參與低氧性肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生發(fā)展，且應(yīng)用該通路抑制劑可能會(huì)有效干預(yù)肺動(dòng)脈血管重塑及肺動(dòng)脈高壓的最終形成[8-10]。我們前期研究發(fā)現(xiàn)，在低壓低氧誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓大鼠模型中，紅景天的活性成分可以通過激活A(yù)kt磷酸化308位點(diǎn)上調(diào)低氧誘導(dǎo)因子-1(hyPoxia inducible factor-1，HIF-1)蛋白水平，減少凋亡蛋白Bax、casPase3、cyt-c等的表達(dá)，影響肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生和發(fā)展，從而降低肺動(dòng)脈高壓大鼠的死亡率[11-13]。查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)其可能的機(jī)制是：①紅景天激活A(yù)kt磷酸化308位點(diǎn)，進(jìn)而上調(diào)HIF-1α表達(dá)；②血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）由低氧調(diào)節(jié)，在VEGF的基因轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)的上游區(qū)有一個(gè)HIF-1α的連接位點(diǎn)，亦有可能在低氧條件下，HIF-1α通過與VEGF前導(dǎo)序列結(jié)合引起VEGF轉(zhuǎn)錄，激活A(yù)kt信號(hào)通路[14]；③通過抑制Akt /糖原合成酶激酶3β（GSK3β）信號(hào)通路阻斷肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖[15]。因此，我們可以認(rèn)為紅景天可通過調(diào)控Akt信號(hào)通路對(duì)低氧導(dǎo)致的肺動(dòng)脈高壓起到治療作用。

2.3 紅景天可抑制細(xì)胞周期相關(guān)蛋白的表達(dá)

Nan X[16]等研究發(fā)現(xiàn)，在缺氧4周后的大鼠肺組織中增殖細(xì)胞核抗原（Proliferating Cell Nuclear Antigen簡稱PCNA）、周期蛋白依賴性激酶4（cyclin-dePendent kinase4，CDK4）和細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá)顯著增加，P27kiP1（是一種CDK的抑制劑，在細(xì)胞調(diào)控中發(fā)揮主要作用）的表達(dá)降低，而給予紅景天治療組中PCNA、CDK4和細(xì)胞周期蛋白D1（CyclinD1）的表達(dá)被抑制, P27kiP1的表達(dá)增加，大鼠的平均肺動(dòng)脈壓與右心室肥大指數(shù)降低。因此研究者認(rèn)為紅景天可能是低氧誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓的潛在治療方法。

2.4 紅景天可促進(jìn)腺苷A2a蛋白的表達(dá)

腺苷A2a受體是一種線粒體依賴的細(xì)胞凋亡受體。許多研究已證實(shí)：在低氧大鼠模型的肺組織勻漿中A2aR蛋白和線粒體途徑相關(guān)凋亡蛋白Bax和Bcl-2的相對(duì)表達(dá)量均顯著降低。而在給予紅景天的活性成分干預(yù)組肺組織中A2aR、Bax、Bcl-2表達(dá)顯著增加。他們認(rèn)為紅景天可能通過促進(jìn)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞A2aR表達(dá)，上調(diào)線粒體凋亡途徑，減輕肺血管的重建[17-18]。因此，紅景天有望成為治療低氧性肺動(dòng)脈高壓的新藥物。

2.5 紅景天可抑制氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是指機(jī)體由于缺乏抗氧化物質(zhì)，如超氧化物歧化酶（suPeroxide dismutase，SOD）和過氧化氫酶（catalase，CAT）等，和（或）活性氧簇（reactive oxygen sPecies，ROS）產(chǎn)生過多，從而使抗氧化防御系統(tǒng)不足以清除ROS的一種狀態(tài)。低氧暴露誘導(dǎo)生成的ROS 攻擊細(xì)胞膜上的脂質(zhì)，催化花生四烯酸生成丙二醛（malondialdehyde，MDA）和8-異構(gòu)前列腺素F2α（8-iso-Prostaglandin F2α，8-iso-PGF2α）。黃菲菲[18]等研究組前期研究發(fā)現(xiàn)，紅景天能有效降低低氧誘導(dǎo)的大鼠肺動(dòng)脈高壓。然而，氧化應(yīng)激是否參與了紅景天對(duì)大鼠低氧誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓的調(diào)節(jié)，其機(jī)制目前尚不清楚。因此其后期研究證實(shí)：與常氧組相比，缺氧4周后大鼠肺組織中的NADPH氧化酶（NOX4）相對(duì)表達(dá)量及MDA和8-iso-PGF2α含量均顯著升高；而與低氧組相比，紅景天低、高劑量組除平均肺動(dòng)脈高壓（mean Pulmonary arterial Pressure，mPAP）、右心室肥厚指數(shù)[weight ratio of right ventricle /（left ventricle +sePtum）RV/（LV+S）]和血管壁面積/血管總面積（vessel wall area /vessel total area，WA/TA）明顯減低外，NOX4的相對(duì)表達(dá)量及MDA和8-iso-PGF2α含量亦明顯減低。與常氧組相比，低氧組的SOD1相對(duì)表達(dá)量和SOD活性顯著下降，而紅景天低、高劑量組的SOD1相對(duì)表達(dá)量和SOD活性均顯著升高并呈劑量依賴性[19]。因此，研究者認(rèn)為紅景天可能通過減輕低氧引起的肺組織氧化應(yīng)激損傷、恢復(fù)氧化/抗氧化系統(tǒng)平衡而起到改善肺動(dòng)脈高壓的作用。

2.6 紅景天可以調(diào)節(jié)JAK-STAT信號(hào)通路？

也有研究表明Janus激酶-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄通路（JAKSTAT）中的STAT3已被證明是肺動(dòng)脈高壓的病理學(xué)介質(zhì)，被認(rèn)為是一種新的肺動(dòng)脈高壓的治療靶點(diǎn)。更早的研究證實(shí)：缺氧誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中JAK1，JAK2，JAK3和磷酸化STAT1和STAT3的表達(dá)水平增加。證明缺氧可以激活JAK/STATs信號(hào)通路，而該通路可能參與缺氧誘導(dǎo)的PASMC損傷的發(fā)病機(jī)制[20]。那么紅景天是否也可以通過調(diào)節(jié)JAK-STAT信號(hào)通路對(duì)低氧性肺動(dòng)脈高壓起到治療作用有待于進(jìn)一步研究。

3 問題與展望

綜上所述：紅景天被證明可通過多種途徑干預(yù)低氧誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓，也有許多學(xué)者進(jìn)行了一系列臨床研究并對(duì)臨床對(duì)照研究的安全性進(jìn)行了Meta分析及系統(tǒng)評(píng)價(jià)。但其并未真正應(yīng)用于臨床治療低氧誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓。因此，紅景天除了長期被用來預(yù)防急性與慢性高原反應(yīng)外，對(duì)于臨床心肺疾病的治療相關(guān)數(shù)據(jù)仍有待進(jìn)一步收集與統(tǒng)計(jì)。另外，紅景天對(duì)于慢性缺氧引起的肺動(dòng)脈高壓具有良好的治療作用，其具體機(jī)制如上所述，但有一點(diǎn)提到：紅景天可通過AMPK信號(hào)通路增加肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的自噬。有研究證實(shí)缺氧也可引起心肌細(xì)胞發(fā)生自噬，心肌細(xì)胞自噬發(fā)生過程中AMPK信號(hào)通路也可被激活[21-23]。那么紅景天對(duì)缺氧心肌保護(hù)作用的分子機(jī)制是否與調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞自噬有關(guān)將在我們的課題中進(jìn)一步被證實(shí)。如果我們的實(shí)驗(yàn)可以得到預(yù)期結(jié)果，我們計(jì)劃將進(jìn)行臨床研究，證明紅景天可用于治療缺氧性心肺疾病。