陳 瑞 李風(fēng)蘭

糖尿病是一種由于胰島素絕對不足或相對不足導(dǎo)致的高血糖而引起的內(nèi)分泌及全身多系統(tǒng)的慢性損傷代謝紊亂綜合癥，以血糖升高為主要特征，具有遺傳傾向，老年人中發(fā)病率較高，其中以Ⅱ型糖尿病(Type 2 diabetes)最為常見。Ⅱ型糖尿病與口腔健康關(guān)系密切[1]，其中牙周損傷被稱為是糖尿病的第六大并發(fā)癥，由牙周損傷以及齲病導(dǎo)致的牙齒缺失嚴(yán)重影響Ⅱ型糖尿病患者的生存質(zhì)量。種植義齒可以提供活動(dòng)義齒無法獲得的美學(xué)，還能避免固定橋造成的鄰牙損傷，大量的老年Ⅱ型糖尿病患者選擇口腔種植修復(fù)缺失牙[2]。一直以來糖尿病被視為是種植修復(fù)的相對禁忌癥，有研究認(rèn)為Ⅱ型糖尿病患者的高血糖微環(huán)境以及微血管病變，可能會抑制成骨細(xì)胞的增殖、分化和促進(jìn)破骨細(xì)胞分化，進(jìn)而影響種植體的骨整合[3]。絕大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為Ⅱ型糖尿病對口腔種植體骨整合有不良影響[4-5]。本文就Ⅱ型糖尿病對口腔種植的影響做一綜述。

1.Ⅱ型糖尿病的流行病學(xué)現(xiàn)狀

目前，全球糖尿病的發(fā)病趨勢呈上升趨勢，國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)數(shù)據(jù)顯示，2017年全球糖尿病成人患者(20～79歲)達(dá)4.25億人，預(yù)計(jì)到2045年，糖尿病患者可能達(dá)到6.29億人。其中我國是糖尿病患者人數(shù)最多的國家，我國20～79歲糖尿病患者為1.144億人，預(yù)計(jì)到2045年將增至1.198億人[6]。糖尿病(Diabetes Mellitus)往往伴有全身并發(fā)癥，諸多研究評估了與高血糖相關(guān)的口腔并發(fā)癥：牙周病、口腔念珠菌病、牙齒脫落、口腔干燥癥、口臭、延遲傷口愈合、灼口綜合癥、唾液和味覺功能障礙、蛀牙、扁平苔蘚、地理舌等并發(fā)癥[7]。糖尿病與牙周損傷關(guān)系密切，相互影響，DM患者常常會因牙周損傷而多發(fā)缺牙。美國一項(xiàng)針對25歲以上有或無糖尿病患者37609人的40年來的牙齒脫落趨勢研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患有糖尿病的成年人的牙齒脫落量是沒有糖尿病的人的兩倍[8]。張顏等人對150名80歲以上的老年人牙列缺損率進(jìn)行調(diào)查研究，結(jié)果表明患有糖尿病的老年患者牙列缺損率顯著高于非糖尿病患者[9]。因此，伴有DM的缺牙患者將是口腔臨床中較常見的要求修復(fù)人群。

2.Ⅱ型糖尿病對骨代謝的影響

2.1 Ⅱ型糖尿病對骨組織的影響 Ⅱ型糖尿病已知會對患者骨骼系統(tǒng)造成負(fù)面影響，反映在骨密度(Bone Mineral Density,BMD)狀態(tài)的改變表現(xiàn)不一，這可能與研究設(shè)計(jì)、BMD測量技術(shù)的差異、BMD檢查部位的差異、患者的選擇(年齡、性別、體重的差異)以及是否存在并發(fā)癥等有關(guān)[10－12]。對于口腔種植來說,頜骨的質(zhì)量對種植體骨整合有密切影響,Ⅱ型糖尿病對頜骨的質(zhì)量影響研究較少。SAy等人對19名Ⅱ型糖尿病患者和17名對照組受試者采用全景X線片機(jī)測量下頜骨骨密度，結(jié)果表明Ⅱ型糖尿病患者的下頜骨骨密度未受到糖尿病的影響，與對照組患者比較無差異，但其認(rèn)為x光片技術(shù)對下頜骨圖像的疊加以及測試者的手法可能會導(dǎo)致結(jié)果的偏差[13]。A.Nemtoi等對23名糖尿病患者和27名對照組受試者采用錐形束計(jì)算機(jī)斷層掃描(CBCT)圖像對下頜骨進(jìn)行測量，結(jié)果表明糖尿病患者下頜骨后區(qū)骨密度較對照組患者低[14]。國內(nèi)學(xué)者劉梅等人在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)Ⅱ型糖尿病大鼠下頜牙槽骨骨密度均較對照組低[15]。Ⅱ型糖尿病與牙周炎的相互作用，最終可導(dǎo)致牙槽骨的吸收[16]。張思佳等在臨床研究中選?、蛱悄虿』颊吆头翘悄虿』颊吒?7例，記錄拔牙位點(diǎn)的牙槽骨水平和植骨術(shù)等相關(guān)信息，發(fā)現(xiàn)拔牙后3～24個(gè)月Ⅱ型糖尿病患者拔牙位點(diǎn)骨缺損程度較非糖尿病患者更重，植骨率和植骨量均高于非糖尿病患者[17]。

2.2 Ⅱ型糖尿病對骨代謝可能的影響機(jī)制 骨改建是骨形成和骨吸收的平衡，依賴破骨細(xì)胞的骨吸收和骨形成之間的平衡(后者依賴于成骨細(xì)胞的活性)，Ⅱ型糖尿病影響骨的吸收和形成[18]。

2.2.1 高血糖對成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞的影響眾多研究表明高血糖可抑制成骨細(xì)胞分化并促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化。Juliana S等在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)高血糖使堿性磷酸酶(alkaline phosphatase)的活性降低50%，直接降低了成骨細(xì)胞的功能和數(shù)量[19]。Yolanda Gonzalez等發(fā)現(xiàn)高血糖可下調(diào)CD33的表達(dá)來誘導(dǎo)TNF-a等促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，從而降低成骨細(xì)胞分化及功能,促進(jìn)成骨細(xì)胞凋亡[20]。Weiwei Wang研究了高濃度葡萄糖對人成骨細(xì)胞MG-63細(xì)胞分化的影響，結(jié)果表明，高糖抑制成骨相關(guān)標(biāo)志物如相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子(Runx2)、Ⅰ型膠原蛋白、骨鈣素(osteocalcin，OC)等的表達(dá),并可通過激活MG-63細(xì)胞中的cAMP/PKA/ERK通路增加脂肪形成并抑制成骨分化[21]。DL Catalfamo對Ⅱ型糖尿病小鼠和Ⅱ型糖尿病患者破骨細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，高血糖促進(jìn)破骨細(xì)胞分化，骨吸收能力增強(qiáng)，加重了T2DM患者牙周炎的牙槽骨丟失[22]。

2.2.2 胰島素對成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞的影響成骨細(xì)胞膜上有胰島素受體(insulin receptor substrate，IR)，胰島素可與成骨細(xì)胞的IR結(jié)合直接刺激成骨細(xì)胞的分化和增殖[23]。伍穎萍等在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)胰島素干預(yù)治療下的種植體周骨組織中IR表達(dá)增加，促進(jìn)了糖尿病大鼠種植體周圍骨組織的形成和改建[24]。然而Ⅱ型糖尿病的特點(diǎn)是不能有效使用胰島素，同時(shí)不能產(chǎn)生足夠數(shù)量的胰島素來克服胰島素抵抗，最終導(dǎo)致相對或絕對胰島素缺乏。Jianhong Yang等人發(fā)現(xiàn)胰島素可通過MAPK和PI3K途徑上調(diào)MG-63細(xì)胞的IR表達(dá)，促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖和分化[25]。胰島素對破骨細(xì)胞的影響研究較少，黃秋霞等認(rèn)為胰島素上調(diào)細(xì)胞胰島素受體底物-2(IRS-2蛋白)的表達(dá)及其磷酸化，從而抑制RANKL的表達(dá)及破骨細(xì)胞的分化,使骨吸收減少,降低骨轉(zhuǎn)換[26]。

2.2.3 晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGE)對成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞的影響 Ⅱ型糖尿病可導(dǎo)致AGE的積累，而AGE促進(jìn)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致糖尿病患者骨代謝異常[27]。Franke S等研究了AGE對成骨細(xì)胞的影響，觀察到Ⅰ型膠原，OC和ALP的表達(dá)降低，反映了成骨細(xì)胞成骨潛能的降低，而RANKL和TNF-α的上調(diào)增強(qiáng)了破骨細(xì)胞生成,表明AGE抑制成骨細(xì)胞的礦化同時(shí)促進(jìn)破骨細(xì)胞的生成[28]。AGE對破骨細(xì)胞骨吸收功能的影響尚有爭議。蔡德鴻等將培養(yǎng)成熟的破骨細(xì)胞種植于骨磨片上，發(fā)現(xiàn)高濃度AGE(500～1000mg/L)使骨陷窩面積擴(kuò)大和數(shù)量增加，證實(shí)AGE通過增強(qiáng)破骨細(xì)胞活性,加速骨吸收進(jìn)程[29]。然而，王海興等得出了相反的結(jié)論，認(rèn)為AGE可通過抑制破骨前體細(xì)胞的融合，使破骨細(xì)胞數(shù)量減少，從而抑制破骨細(xì)胞的骨吸收活動(dòng)[30]。針對AGE對骨吸收作用的矛盾現(xiàn)象，仍有待進(jìn)一步的探究。

2.2.4 其他 糖尿病的其他病理表現(xiàn)如甲狀旁腺功能減退、維生素D代謝改變、血管疾病等被證實(shí)對骨代謝有不良影響[31-33]。此外，糖尿病的部分治療藥物也被發(fā)現(xiàn)會對骨代謝產(chǎn)生負(fù)面作用[34]。

3.Ⅱ型糖尿病對口腔種植的影響

一直以來糖尿病被視為是種植修復(fù)的相對禁忌癥。對于伴有Ⅱ型糖尿病的患者判定其能否安全進(jìn)行種植手術(shù)，以及種植修復(fù)的成功率的重要指標(biāo)就是糖化血紅蛋白。是否糖化血紅蛋白的指標(biāo)高于正常值，種植修復(fù)的成功率就必然會受到影響，針對這兩者的關(guān)系，學(xué)者們進(jìn)行了大量的研究。ThomasW等進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，以確定血糖控制不良是否是Ⅱ型糖尿病患者植入治療的禁忌癥。研究結(jié)果顯示Ⅱ型糖尿病患者的HbA1c水平升高與加載后一年的植入物存活率改變無關(guān)。然而，早期骨愈合和植入物穩(wěn)定性的改變與高血糖有關(guān)[35]。Jadhav等對糖尿病患者的種植修復(fù)進(jìn)行了系統(tǒng)評價(jià)，明確指出牙種植體的成功率主要取決于血糖控制，指出糖尿病不是種植體植入的禁忌癥，條件是它仍處于代謝控制之下[36]。Ⅱ型糖尿病病人種植體的骨愈合以及長期負(fù)重行使功能的過程中，周圍的微環(huán)境對其的影響仍有重要意義，Ⅱ型糖尿病對種植體骨整合的長期預(yù)后的作用是否有影響，相關(guān)的研究較少。可能的作用機(jī)制目前尚不清楚，相關(guān)的長期前瞻性研究也較少，臨床醫(yī)生在臨床管理中無法統(tǒng)一認(rèn)識。陳慧等的一項(xiàng)META分析，對符合標(biāo)準(zhǔn)的五項(xiàng)相關(guān)研究分析，糖尿病患者與非糖尿病患者的匯總RR為0.90(95%CI，0.62-1.32)，表明糖尿病與牙種植體失敗的風(fēng)險(xiǎn)之間沒有關(guān)聯(lián)，但是研究中的異質(zhì)性很高(P=0.07，I2=58%)[37]。

此外，在骨愈合初始整合階段可能影響植入物的生物學(xué)并發(fā)癥中，種植體周圍疾病占據(jù)關(guān)鍵位置，特別是種植體周圍炎是植入性骨丟失的主要原因[38]。Diane M對96位患者共225枚種植體進(jìn)行長達(dá)10.9年的隨訪研究，發(fā)現(xiàn)26%的患者出現(xiàn)種植體周圍炎，而種植體周圍炎患者中報(bào)告種植體出現(xiàn)問題的可能性是正常人的兩倍[39]。Alberto Monje在一項(xiàng)meta分析中發(fā)現(xiàn)糖尿病患者種植體周圍炎的風(fēng)險(xiǎn)比非糖尿病患者高50%，同時(shí)認(rèn)為高血糖可能是種植體生物并發(fā)癥發(fā)生的一個(gè)潛在重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尤其是在控制較差的糖尿病患者中，與正常血糖相比，高血糖患者的種植周圍炎風(fēng)險(xiǎn)高3.39倍，似乎血糖水平越高(如HbA1c＞8%)種植體周圍炎的患病率越高，表明在種植體的整個(gè)生命周期中都應(yīng)進(jìn)行血糖的控制，以防止發(fā)生種植體周圍炎[40]。Ⅱ型糖尿病患者的高血糖及AGE的積累促進(jìn)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致糖尿病患者骨代謝異常，影響種植體周圍骨愈合[27，41]。有學(xué)者在種植體周圍炎患者唾液中檢測出AGE水平顯著升高，說明AGE可能參與種植體周圍炎癥的發(fā)生[42]。Ⅱ型糖尿病會使人體產(chǎn)生微血管病變，造成免疫力下降、膠原蛋白的分解。Ⅱ型糖尿病患者口腔若存在致炎因子，會加重口腔組織炎癥反應(yīng)，從而減少膠原蛋白形成，影響骨基質(zhì)的形成，減緩骨及軟組織的愈合[43]。

4.小結(jié)

Ⅱ型糖尿病影響骨代謝的因素多而復(fù)雜，Ⅱ型糖尿病患者高血糖微環(huán)境及微血管病變抑制成骨細(xì)胞的增殖、分化和促進(jìn)破骨細(xì)胞分化。Ⅱ型糖尿病對種植體骨整合的長期預(yù)后的作用是否有影響，相關(guān)的研究較少?？赡艿淖饔脵C(jī)制目前尚不清楚。目前可知，Ⅱ型糖尿病患者血糖水平對種植體的愈合有重要影響，血糖控制不佳影響種植體骨愈合并可能導(dǎo)致種植體周圍炎的高發(fā)病率，從而影響糖尿病患者種植牙的生存質(zhì)量。因此，Ⅱ型糖尿病患者有必要評估種植體植入前和植入后的血糖控制情況，同時(shí)在種植體的整個(gè)生命周期中都應(yīng)進(jìn)行血糖的監(jiān)測與控制。