姜美蘭 萬劍華 何文華 呂農(nóng)華

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南昌 330006

【提要】 持續(xù)劇烈的上腹部疼痛是急性胰腺炎(AP)的主要臨床癥狀和診斷標(biāo)準之一，也是引起患者精神焦慮的重要因素。關(guān)于AP疼痛原因的研究甚少，其機制尚不清楚。AP疼痛的緩解仍是臨床醫(yī)師所面臨的巨大挑戰(zhàn)。營養(yǎng)支持是治療AP疼痛的基礎(chǔ)，內(nèi)科藥物的使用、適時的ERCP、微創(chuàng)引流、手術(shù)及中醫(yī)藥治療等多元化治療方案是處理AP疼痛的重要手段。

急性胰腺炎(AP)指胰酶異常激活，導(dǎo)致胰腺水腫、炎癥、出血、壞死等改變，伴或不伴有其他器官功能損傷的疾病。膽石癥、高脂血癥、乙醇是AP最常見的病因，在我國膽石癥是首要病因[1]。AP的主要癥狀為急性發(fā)作的持續(xù)性上腹部劇烈疼痛，一般較難忍受，是患者入院治療的首要原因，可持續(xù)數(shù)天至數(shù)月之久，給患者身體和心理帶來極大的痛苦[2]。隨著對AP的研究日漸深入，人們對AP的認識和治療技術(shù)水平不斷提高，同時也逐漸意識到在AP病程中妥善處理AP疼痛的必要性。在意大利2010年發(fā)布的AP指南[3]中及Lankisch等[4]在2015年Lancet發(fā)表的關(guān)于AP的文獻中，都將鎮(zhèn)痛治療列為AP的基礎(chǔ)治療之一?，F(xiàn)根據(jù)最新研究進展，本文就AP疼痛的可能機制及其治療方法進行綜述。

一、急性胰腺炎的疼痛機制

持續(xù)劇烈的上腹部疼痛是AP的主要癥狀，常放射至背部，可伴有惡心、嘔吐等，嘔吐后疼痛不能緩解，也不會因體位的改變而緩解；發(fā)病幾個小時內(nèi)，疼痛感達高峰，可持續(xù)數(shù)小時到數(shù)天，甚至數(shù)月之久[2]。體格檢查時，可發(fā)現(xiàn)上腹部明顯壓痛，或伴有發(fā)燒、心動過速等不典型的癥狀。

修訂版亞特蘭大共識指南將急性上腹部疼痛列為AP診斷標(biāo)準之一[5]。最新研究表明，患者腹痛發(fā)作至入院治療的間隔時間的長短是評估患者AP嚴重程度的重要因素之一，患者疼痛越嚴重，平均入院治療的間隔時間越短，故疼痛的嚴重程度與AP的嚴重程度呈正相關(guān)[6-8]。疼痛的嚴重程度對AP病因也有提示作用，劇烈的疼痛一般提示膽源性AP，較輕微的腹部疼痛可能提示酒精性或者自身免疫性AP[9-10]。

AP的疼痛機制尚不清楚?？赡艿臋C制有：(1)胰腺炎導(dǎo)管阻塞、胰腺間質(zhì)炎性水腫引起的胰腺組織壓力增加，導(dǎo)致胰腺組織缺血壞死，可促使胰腺疼痛的發(fā)生[11]；(2)胰腺有豐富的神經(jīng)支配，胰腺炎癥累及神經(jīng)，使神經(jīng)周圍炎癥細胞活化，并釋放多種炎癥因子，在胰腺炎疼痛中發(fā)揮作用[12]；(3)因胰周液體積聚、胃腸功能不全及胰腺水腫等原因，引起腹內(nèi)壓增高，可導(dǎo)致腹部的脹痛和壓痛[13]；(4)對于膽源型AP，其膽道系統(tǒng)的結(jié)石或梗阻本身也會引起劇烈的腹痛；(5)胰腺假性囊腫是AP的并發(fā)癥之一，當(dāng)囊腫足夠大時，會對周圍臟器造成壓迫，從而引起疼痛。

二、急性胰腺炎疼痛的治療

充分緩解AP患者的疼痛是較艱巨的任務(wù)，涉及多學(xué)科的綜合管理。臨床上，從使用非類固醇類抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs )，到高效的阿片類鎮(zhèn)痛藥物，到行介入治療，再到外科手術(shù)等，是針對不同個體、不同程度AP疼痛的治療手段。充分的營養(yǎng)支持是AP疼痛治療的基礎(chǔ)，中醫(yī)藥是有效的輔助治療手段。

1．藥物治療：1986年WHO對疼痛的治療提出了階梯式藥物使用方法，該方法也被沿用到治療AP疼痛中[14]，對于輕度AP疼痛患者，初始應(yīng)選擇NSAIDs。有研究表明，安乃近安全有效性較高，可作為首選NSAIDs類藥物[15]。隨著疾病發(fā)展、NSAIDs 鎮(zhèn)痛效果不滿意時，可選擇阿片類鎮(zhèn)痛藥物[16]。

因阿片類藥物可能會引起Oddi括約肌痙攣、成癮和耐受等不良反應(yīng)，故在AP治療中，阿片類鎮(zhèn)痛藥物的使用一直以來備受爭議。2013年Basurto等[17]通過綜合分析對比近年來關(guān)于阿片類藥物在AP疼痛治療的多項研究，肯定了阿片類藥物相對于其他非阿片類藥物如普魯卡因、阿托品等的安全有效性，且可減少患者對補充劑量鎮(zhèn)痛藥物的需要。

在不同阿片類藥物的選擇上，Meng等[15]通過總結(jié)大量研究認為丁丙諾菲、噴他佐辛等藥物在AP疼痛的治療中安全性及有效性較高，可作為AP鎮(zhèn)痛的一線藥物；哌替啶因其不良反應(yīng)比較明顯，可作為AP鎮(zhèn)痛的二線藥物。這推翻了我國2013年的AP診治指南中指出的哌替啶應(yīng)作為AP疼痛的首選藥物的觀點[1]。對于阿片類藥物中的嗎啡，一項最新的動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠AP模型中使用嗎啡鎮(zhèn)痛，除會引起Oddi括約肌痙攣外，還會加重模型小鼠胰腺炎的病情，增加腸內(nèi)菌群的易位及細菌播散到其他系統(tǒng)器官的可能性等諸多不良反應(yīng)，故暫不推薦用于AP的鎮(zhèn)痛治療[18]。

此外，非鎮(zhèn)痛類藥物如胰酶抑制劑、抗氧化劑、補鋅治療等對緩解AP疼痛也有一定的效果。

2．營養(yǎng)支持：持續(xù)劇烈的疼痛會使AP患者處于高應(yīng)激、高消耗狀態(tài)。營養(yǎng)支持不僅可以恢復(fù)AP患者能量的平衡，維持腸道屏障功能，還具有免疫調(diào)節(jié)的效果[19]。充分的營養(yǎng)支持是治療AP原發(fā)病的基礎(chǔ)，也是緩解AP疼痛的基礎(chǔ)。

有研究表明，攝食會引起AP患者腹痛加劇[3]。這是否意味著AP患者應(yīng)進行腸外營養(yǎng)？Sax等[20]通過研究表示，全腸外營養(yǎng)支持相對于盡早恢復(fù)經(jīng)口攝食的AP患者，其住院天數(shù)和AP并發(fā)癥等方面并沒有體現(xiàn)出任何優(yōu)勢。日本2015年AP管理指南明確說明了在AP病程中，應(yīng)盡可能地避免全腸外營養(yǎng)[21]。

當(dāng)前有研究建議，對大多數(shù)輕癥AP患者來說，只要患者能夠忍受，應(yīng)盡快恢復(fù)經(jīng)口攝食，不需要腸內(nèi)或腸外營養(yǎng)；對于無腸內(nèi)并發(fā)癥的重癥患者，若不能忍受經(jīng)口攝食，可先通過鼻飼法進行營養(yǎng)支持，可很好地減輕疼痛程度和持續(xù)時間，并可減少對鎮(zhèn)痛藥物的需要和過早經(jīng)口攝食帶來的風(fēng)險；對于腸道功能尚未恢復(fù)的重癥AP患者，暫時的腸外營養(yǎng)支持是必不可少的，但只要患者能夠忍受，應(yīng)盡量在入院48 h內(nèi)恢復(fù)腸內(nèi)營養(yǎng)[1,19,21]。

3．ERCP：膽石癥是目前國內(nèi)AP的主要致病因素。對膽源性AP患者通過ERCP術(shù)將乳頭括約肌切開緩解膽管壓力或移除膽結(jié)石，可以改善病情，防止并發(fā)癥，減少病死率[22]。Chen等[23]通過研究表示，膽源性AP患者行ERCP治療原發(fā)病同時，也可有效緩解AP疼痛。

因ERCP出現(xiàn)穿孔、出血等并發(fā)癥發(fā)生的概率約為10%[24]，此外，ERCP甚至可能會加重AP的病情，故應(yīng)避免使用ERCP來單純地緩解AP疼痛。2013年IAP/APA(國際胰腺協(xié)會及美國胰腺協(xié)會)循證AP治療指南中明確規(guī)定了ERCP指征：(1)膽源性AP伴壺腹部胰膽管梗阻；(2)膽源性AP并膽管炎。無膽管炎的膽源性可能的輕癥或重癥AP都不是ERCP的指征[25]。

4．微創(chuàng)及手術(shù)干預(yù)：近年來AP的微創(chuàng)治療技術(shù)迅速發(fā)展。傳統(tǒng)的對感染性胰腺壞死物的開腹清除術(shù)逐漸被微創(chuàng)治療所取代。在GEPARD(德國內(nèi)鏡下腹膜后胰腺清創(chuàng)術(shù)多中心)的臨床實驗中提到，對壞死性AP患者進行內(nèi)鏡壞死物清除術(shù)，從長期的效果來看，可減少患者鎮(zhèn)痛藥物的使用[26]。Ross等[27]指出，微創(chuàng)技術(shù)可通過控制壞死性胰腺炎并發(fā)癥(如急性胰周壞死物積聚、胰腺假性囊腫等)的發(fā)生，有效緩解AP疼痛；研究對117例行微創(chuàng)術(shù)清除壞死物的AP患者進行長期追蹤，發(fā)現(xiàn)大部分AP患者術(shù)后疼痛得到有效緩解，只有2例患者因持續(xù)未緩解的疼痛需外科手術(shù)干預(yù)。

臨床上有60%～80%的重癥AP患者會出現(xiàn)腹壓升高的情況，當(dāng)腹腔壓力升高至20 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以上時，即可稱為腹腔間隔室綜合征[28]。腹壓升高會引起腹部的疼痛與壓痛加劇。有效緩解AP患者腹內(nèi)壓，可減輕腹痛的癥狀，減少其他并發(fā)癥發(fā)生，降低AP病死率[1]。WSACS(世界腹腔室綜合癥協(xié)會)提出了階梯式的減壓法：當(dāng)腹內(nèi)壓≥12 mmHg時，可先采用保守治療方法(如胃腸減壓、適當(dāng)?shù)囊后w灌輸、神經(jīng)肌肉阻滯劑等)，還可使用微創(chuàng)穿刺引流、血濾等治療手段；當(dāng)腹內(nèi)壓持續(xù)≥20 mmHg且難以緩解，出現(xiàn)新的器官衰竭時，可考慮行開腹減壓術(shù)[29]。然而對行開腹減壓術(shù)的確切時機目前尚不清楚，同時其對患者疼痛緩解的長期療效也需要進一步研究。

5．中醫(yī)中藥：中醫(yī)藥在AP的治療中被廣泛應(yīng)用。單味藥(如大黃、芒硝等)可促進AP患者胃腸動力的恢復(fù)，促進排便，降低腹腔壓力；復(fù)方制劑( 如清胰湯、柴芍承氣湯等) 可通過降低血管通透性、抑制巨噬細胞和中性粒細胞活化、清除內(nèi)毒素達到治療功效[1]。它們對AP原發(fā)病本身起到輔助治療作用，同時也能有效地緩解AP疼痛。方怡等[30]研究發(fā)現(xiàn)，采用中西醫(yī)結(jié)合常規(guī)治療方法加六合丹與芒硝間隔外敷腹部，可明顯縮短重癥AP患者腹痛的時間。

三、總結(jié)及展望

腹痛是AP最早、最主要的癥狀，因其持續(xù)性和難以忍受性，常給患者身體與心理帶來極大的痛苦。目前關(guān)于AP疼痛的機制少有文獻涉及，仍有待進一步研究。AP疼痛的治療應(yīng)遵循個體化的治療原則，多種治療方式聯(lián)合應(yīng)用,如：階梯式鎮(zhèn)痛藥物的使用、充分的營養(yǎng)支持治療、中醫(yī)藥治療，對于有相應(yīng)指針的患者還可行ERCP、微創(chuàng)和開腹手術(shù)等方式來緩解疼痛。此外有研究提出一些通過干預(yù)神經(jīng)系統(tǒng)來緩解疼痛的方式，以及硬膜外麻醉和使用PAR2、TRPV1及IL-6受體抑制劑等；還有人提出可將鎂劑用于ERCP術(shù)后患者的鎮(zhèn)痛處理中。相信隨著新AP鎮(zhèn)痛方法不斷被研發(fā)，疼痛處理方式進一步多元化，必將幫助AP患者減少病程中的痛苦，提高他們對治療的信心，縮短病程。

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