吳獻(xiàn)鵬 胡新央

冠狀動(dòng)脈造影（coronary arteriography，CAG）是目前常用的指引經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的方法。但越來越多的證據(jù)顯示部分病變CAG結(jié)果與功能學(xué)上有意義的冠狀動(dòng)脈狹窄之間的不一致性，甚至有研究報(bào)告，病變解剖學(xué)與功能學(xué)間的不一致性高達(dá)50%［1］。因此，對(duì)于冠狀動(dòng)脈狹窄的功能學(xué)評(píng)估不可忽視，血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（fractional flow reserve，F(xiàn)FR）作為冠狀動(dòng)脈功能學(xué)評(píng)估的金標(biāo)準(zhǔn)愈發(fā)受到重視［2-3］。美國心臟協(xié)會(huì)以Ⅱa等級(jí)推薦FFR指導(dǎo)穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┡R界病變（狹窄50%～70%）再血管化治療［2］，歐洲指南則將證據(jù)等級(jí)進(jìn)一步提升為ⅠA級(jí)［3］。基于此，本文將簡要回顧FFR相關(guān)原理及其臨床應(yīng)用。

1 FFR基本原理

1.1 FFR定義及原理

冠狀動(dòng)脈FFR是冠狀動(dòng)脈病變處最大血流量與同一冠狀動(dòng)脈正常最大血流量的比值［4］。冠狀動(dòng)脈通常由心外膜冠狀動(dòng)脈及微循環(huán)系統(tǒng)組成。心外膜血管作為傳導(dǎo)血管，血液流經(jīng)時(shí)阻力小且能量消耗少，傳導(dǎo)壓力保持恒定。在最大充血條件下，心肌灌注血流量與壓力呈線性相關(guān)。當(dāng)存在冠狀動(dòng)脈狹窄時(shí)，病變兩側(cè)出現(xiàn)壓力階差，可代表心肌灌注的改變。因此，F(xiàn)FR被定義為心肌最大充血狀態(tài)下狹窄遠(yuǎn)端冠狀動(dòng)脈內(nèi)平均壓力（Pd）與冠狀動(dòng)脈開口或主動(dòng)脈平均壓力（Pa）的比值，即Pd/Pa［5］。實(shí)際運(yùn)用時(shí)，通常在最大充血狀態(tài)下采用壓力導(dǎo)絲測量靶病變遠(yuǎn)端以及主動(dòng)脈或冠狀動(dòng)脈開口（指引導(dǎo)管內(nèi)）壓力。

1.2 FFR優(yōu)勢(shì)

FFR作為評(píng)價(jià)心外膜冠狀動(dòng)脈狹窄的特異性指標(biāo)，不受心率、血壓以及心肌收縮力等血流動(dòng)力學(xué)影響，具有高度可重復(fù)性。de Bruyne等［6］通過對(duì)相同病變?cè)诓煌穆室约白⑸湎跗这c/多巴酚丁胺前后分別測量了病變冠狀動(dòng)脈的FFR值，顯示出高度穩(wěn)定性（變異系數(shù)4.2%）。

2 FFR臨床應(yīng)用

基于上述明顯優(yōu)勢(shì)，F(xiàn)FR臨床應(yīng)用越來越多，其對(duì)于不同病變臨床決策的指導(dǎo)價(jià)值以及相關(guān)患者預(yù)后的預(yù)測價(jià)值亦愈發(fā)彰顯。

2.1 FFR指導(dǎo)臨床決策

迄今，多項(xiàng)臨床研究證實(shí)了FFR對(duì)于臨床決策的指導(dǎo)價(jià)值。早期DEFER研究［7-8］隨機(jī)將FFR＞0.75的臨界病變分為延遲PCI組與PCI組，15年隨訪研究顯示延遲PCI組較PCI組心肌梗死發(fā)生率降低（2.2%比10%，RR 0.22，95%CI 0.05～0.99，P=0.03），而兩組的死亡率比較，差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究是首個(gè)驗(yàn)證FFR臨床決策指導(dǎo)價(jià)值的研究。與DEFER研究不同，后續(xù)的FAME研究［9-11］以0.8作為FFR閾值。該研究納入了1005例多支血管病變患者，2年隨訪期間FFR指導(dǎo)PCI組較常規(guī)冠狀動(dòng)脈造影指導(dǎo)PCI組主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE，包括死亡、心肌梗死以及再血管化治療）發(fā)生率更低（17.9%比22.4%，P=0.08），并且FFR指導(dǎo)PCI組較常規(guī)冠狀動(dòng)脈造影指導(dǎo)PCI組有更少的支架置入數(shù)［（1.9±1.3）枚比（2.7±1.2）枚，P＜0.001］以及資源消耗［9-10］。而5年隨訪結(jié)果進(jìn)一步展示了FFR指導(dǎo)PCI的長期安全性［11］。與上述分組方式相異，F(xiàn)AME2研究［12］將病變FFR≤0.8的患者隨機(jī)分為PCI聯(lián)合藥物治療組以及單純藥物治療組（MT組）。3年隨訪顯示PCI聯(lián)合藥物治療組臨床結(jié)局明顯優(yōu)于MT組，MT組有更高的MACE（22.0%比10.1%，P＜0.001）以及緊急再血管化治療（17.2%比4.3%，P＜0.001）發(fā)生率。雖然PCI聯(lián)合藥物治療組在治療起始有更高的花費(fèi)（9944美元比4440美元，P＜0.001），但隨著隨訪時(shí)間延長，兩組花費(fèi)逐漸接近（16 792美元比16 737美元，P=0.94）。

同時(shí)，本院開展的一項(xiàng)臨床研究也證實(shí)了相似結(jié)果。FFR指導(dǎo)下冠心病PCI策略相對(duì)于冠狀動(dòng)脈造影指導(dǎo)的PCI策略不僅減少了支架置入數(shù)［（0.52±0.82）枚比（0.93±0.96）枚，P＜0.001］，還改善了臨床預(yù)后，MACE發(fā)生率較冠狀動(dòng)脈造影指導(dǎo)的PCI策略降低（4.9%比12%，P＜0.001）［13］。因心絞痛再次住院治療的患者數(shù)明顯減少，由此在隨訪過程中產(chǎn)生的醫(yī)療費(fèi)用也顯著降低?；谏鲜鲆约凹韧黜?xiàng)研究，目前對(duì)于FFR＞0.8的冠狀動(dòng)脈臨界病變推薦最優(yōu)藥物保守治療，對(duì)FFR＜0.75的冠狀動(dòng)脈臨界病變建議行再血管化治療，而介于0.75～0.8的病變需綜合臨床判斷做出進(jìn)一步?jīng)Q策［7-13］。

對(duì)于分支病變，研究顯示FFR指引PCI具有安全性。Koo等［14］探索了FFR與冠狀動(dòng)脈造影指導(dǎo)分支病變PCI的差異。雖然FFR組比常規(guī)冠狀動(dòng)脈造影組側(cè)支PCI比例更少（30%比45%，P=0.03），但兩組患者術(shù)后9個(gè)月心肌梗死發(fā)生率（0.0比0.0，P=1）、心原性死亡率（0.0比0.0，P=1）以及靶血管血運(yùn)重建率（4.6%比3.7%，P=0.7）等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而Koo等［15］早期研究發(fā)現(xiàn)僅27%（20/73）冠狀動(dòng)脈造影定量評(píng)估側(cè)支解剖學(xué)狹窄程度超過75%的病變存在有意義的功能學(xué)狹窄。因此，F(xiàn)FR指導(dǎo)分支病變?cè)傺芑委?，可以避免不必要的?cè)支PCI。

FFR在串聯(lián)與彌漫性病變的應(yīng)用相對(duì)于單個(gè)病變有所不同，不通過某一節(jié)段FFR的絕對(duì)數(shù)值判斷病變是否可以引起心肌缺血，而推薦使用壓力導(dǎo)絲回撤技術(shù)尋找罪犯病變［16］。一項(xiàng)研究通過壓力導(dǎo)絲回撤技術(shù)指導(dǎo)131例冠心病患者（141處病變血管，共298處病變）行PCI，61.1%處病變經(jīng)FFR測量后行延遲PCI，并且在長期隨訪中并無明顯不良事件發(fā)生［17］。說明了壓力導(dǎo)絲回撤技術(shù)指導(dǎo)串聯(lián)病變的安全性以及有效性。

對(duì)于急性心肌梗死患者，非罪犯血管急性期是否行再血管化治療一直是一個(gè)有爭議的問題。Compare-Acute研究［18］對(duì)急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）伴有多支血管病變的患者進(jìn)行隨機(jī)分組，一組依據(jù)FFR值行完全血運(yùn)重建（完全血運(yùn)重建組），即對(duì)于FFR值＜0.8的非罪犯血管也行PCI，另一組僅對(duì)罪犯血管行PCI（僅罪犯血管血運(yùn)重建組）。生存分析顯示，F(xiàn)FR指導(dǎo)的完全血運(yùn)重建組1年主要不良心腦血管事件（包括全因死亡、非致死性心肌梗死、再血管化治療以及腦血管事件）發(fā)生率低于僅罪犯血管血運(yùn)重建組（HR 0.35，95%CI 0.22～0.55，P＜0.001）。這主要是因?yàn)镕FR指導(dǎo)的完全血運(yùn)重建組在隨訪期間再次血運(yùn)重建事件少于僅罪犯血管血運(yùn)重建組（HR 0.32，95%CI 0.20～0.54，P＜0.001）。相類似，DANAMI-3-PRIMULIT研究［19］也證明了FFR對(duì)于急性心肌梗死患者非罪犯血管的處理具有一定指導(dǎo)意義。但目前對(duì)于STEMI患者罪犯血管在急性期并不推薦使用FFR進(jìn)行評(píng)估。

2.2 FFR對(duì)臨床預(yù)后的預(yù)測作用

FFR不僅對(duì)臨床決策有指導(dǎo)價(jià)值，其預(yù)后的預(yù)測價(jià)值也不可忽視。FAME2的亞組分析研究［20］通過對(duì)607例患者的隨訪，探究了病變FFR值與發(fā)生MACE的相關(guān)性。在2年隨訪期間，MACE發(fā)生組相對(duì)于未發(fā)生組有更低的FFR中位數(shù)值［0.68（0.54，0.77）比0.80（0.70，0.88），P＜0.01］，并且隨著FFR值的降低，MACE發(fā)生率逐漸增高。Cox回歸分析進(jìn)一步證實(shí)FFR與MACE的高度相關(guān)性（HR 0.87，95%CI 0.83～0.91，P＜0.001）。

類似于單支血管的FFR值，3支主要冠狀動(dòng)脈（左前降支、左回旋支以及右冠狀動(dòng)脈）FFR值的總和，即3V-FFR值對(duì)預(yù)后的預(yù)測作用同樣顯著。本中心與韓國團(tuán)隊(duì)合作的FRIEND研究［21］探索了3V-FFR值對(duì)于冠心病患者臨床預(yù)后的預(yù)測價(jià)值。該研究以入組患者的平均3V-FFR值（2.72）為分界，將患者分為高3V-FFR組以及低3V-FFR組。在兩年的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，低3V-FFR組有更高的MACE發(fā)生率（7.1%比3.8%，HR 2.205，95%CI 1.201～4.048，P=0.011）。這主要是由于低3V-FFR組因心肌缺血，再次血運(yùn)重建發(fā)生率明顯高于高3V-FFR組（6.2%比2.7%，HR 2.568，95%CI 1.283～5.140，P=0.008）。該研究認(rèn)為3V-FFR評(píng)估生理性粥樣硬化負(fù)荷可以作為冠心病患者的預(yù)后指標(biāo)，更低的3V-FFR值患者有更高的MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

在FRIEND研究［22］亞組分析中進(jìn)一步探究了FFR對(duì)于冠狀動(dòng)脈造影顯示＜50%狹窄病變預(yù)后的預(yù)測價(jià)值。冠狀動(dòng)脈造影提示冠狀動(dòng)脈直徑狹窄程度在≤19%、20～29%、30～39%、40～49%的病變中分別有2.5%、3.8%、9.0%以及15.1%的病變FFR值低于0.8，并且這類病變主要位于左主干及左前降支。對(duì)該研究中冠狀動(dòng)脈造影顯示冠狀動(dòng)脈狹窄程度低的患者（直徑狹窄程度＜50%）以FFR值0.8為界，分為低FFR組與高FFR組。兩年隨訪研究發(fā)現(xiàn)低FFR組有更高的MACE發(fā)生率（3.3%比1.2%，HR 3.371，95%CI 1.346～8.442，P=0.009）。而且該研究證明隨著病變FFR值升高，患者M(jìn)ACE發(fā)生率有明顯下降趨勢(shì)。同樣，校正多因素分析提示，對(duì)于冠狀動(dòng)脈造影顯示狹窄程度低但進(jìn)行延遲再血管化的患者，低FFR值（≤0.8）是不依賴于患者年齡、性別、高血壓病、糖尿病以及造影病變狹窄程度等MACE發(fā)生強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)測因子（校正HR 2.617，95%CI 1.026～6.679，P=0.044）。

2.3 PCI術(shù)后FFR的臨床應(yīng)用

理論上，支架成功置入后，病變冠狀動(dòng)脈血流應(yīng)恢復(fù)接近正常，即FFR值恢復(fù)至“1”。但越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，冠心病患者PCI術(shù)后FFR值并未到達(dá)1，并且術(shù)后FFR值與預(yù)后高度相關(guān)［23-26］。早期的球囊擴(kuò)張與裸金屬支架術(shù)后FFR測量發(fā)現(xiàn)，僅部分患者術(shù)后FFR值＞0.9（50%與68%），并且術(shù)后FFR值是發(fā)生MACE的獨(dú)立預(yù)測因子［23-24］。DK CRUSH VⅡ研究［25］則對(duì)藥物洗脫支架（drug-eluting stent，DES）置入后的FFR值進(jìn)一步探究。該研究共納入1476例基線FFR值＜0.8的DES置入患者，其中術(shù)后FFR值＞0.88的有998例。3年隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)后FFR值＞0.88的患者靶血管失敗事件（包括心原性死亡、靶血管心肌梗死以及具有臨床適應(yīng)證的靶血管血運(yùn)重建）發(fā)生率（6.1%比12.3%，P=0.002）、心原性死亡率（0.6%比1.9%，P=0.018）以及靶血管血運(yùn)重建率（5.2%比11.8%，P=0.001）均少于術(shù)后FFR≤0.88的患者。同時(shí)，DES置入后的FFR值是3年內(nèi)發(fā)生靶血管失敗事件的唯一獨(dú)立預(yù)測因子（OR 2.63，95%CI 1.87～5.42，P＜0.001）。Johnson等［26］薈萃分析同樣認(rèn)為PCI術(shù)后FFR值與預(yù)后有明顯負(fù)相關(guān)（HR 0.86，95%CI 0.80～0.93，P＜0.001）。

Agarwal等［27］則對(duì)術(shù)后FFR值不理想的原因進(jìn)一步探究，發(fā)現(xiàn)彌漫性病變（OR 3.54，95%CI 1.80～6.94，P＜0.01）、左前降支病變（OR 8.35，95%CI 3.82～18.27，P＜0.01）以及術(shù)前FFR值（OR 0.03，95%CI 0.004～0.23，P＜0.01）是術(shù)后FFR值不理想（FFR≤0.80）的獨(dú)立預(yù)測因子。目前認(rèn)為術(shù)后FFR值不理想主要與以下幾點(diǎn)原因相關(guān)：（1）彌漫性病變、連續(xù)性/串聯(lián)性病變、冠狀動(dòng)脈痙攣、血管嚴(yán)重扭曲、夾層形成等；（2）支架未充分覆蓋病變、次優(yōu)支架置入（支架膨脹不全等）、漂移現(xiàn)象等。

基于上述，推薦PCI術(shù)后行進(jìn)一步測量FFR值，并依據(jù)術(shù)后FFR值優(yōu)化PCI策略。Agarwal等［28］在另外一項(xiàng)臨床研究中檢測了664處冠狀動(dòng)脈病變PCI術(shù)后的FFR值，發(fā)現(xiàn)有143處病變術(shù)后FFR值未達(dá)標(biāo)（FFR≤0.81）。對(duì)其中137處病變基于此進(jìn)行了優(yōu)化操作，包括對(duì)42%病變的置入支架以更大的壓力進(jìn)行擴(kuò)張，對(duì)33%病變置入了另外一枚支架，對(duì)18%病變同時(shí)完成上述兩項(xiàng)操作，對(duì)9%病變用血管內(nèi)超聲或光學(xué)相干斷層成像技術(shù)進(jìn)行進(jìn)一步解剖學(xué)檢測。對(duì)于根據(jù)術(shù)后FFR值行優(yōu)化PCI的病變，優(yōu)化治療后的FFR值較前升高［（0.78±0.07）比（0.87±0.05），P＜0.0001］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究再次證明術(shù)后高FFR值相較于低FFR值的患者有更好的預(yù)后。

3 展望

綜上所述，F(xiàn)FR是目前心外膜冠狀動(dòng)脈功能學(xué)狹窄檢測的金標(biāo)準(zhǔn)，具有高度可重復(fù)性，不受血流動(dòng)力學(xué)等影響，可安全有效地指導(dǎo)PCI，減少不良事件發(fā)生。醫(yī)療資源使用方面也較傳統(tǒng)冠狀動(dòng)脈造影指導(dǎo)的PCI進(jìn)一步減少，避免了不必要的支架置入以及術(shù)后因MACE帶來的醫(yī)療資源消耗。然而，F(xiàn)FR也存在一定局限性，充血藥物的使用也帶來了患者術(shù)后胸悶不適等問題。但目前基于FFR的一系列技術(shù)，如瞬時(shí)無波形比值、定量血流分?jǐn)?shù)以及無創(chuàng)性FFR等均在蓬勃發(fā)展。相信隨著技術(shù)進(jìn)步，在避免FFR缺點(diǎn)的情況下可以進(jìn)一步拓寬FFR相關(guān)技術(shù)應(yīng)用，更好地指導(dǎo)患者臨床治療。