毛雨，陳良余

心臟性猝死（SCD）是指在急性癥狀如胸痛、心悸、呼吸困難等發(fā)作后1 h內(nèi)發(fā)生的以意識突然喪失為特征的由心臟原因引起的自然死亡，多由器質(zhì)性心臟病并發(fā)的惡性室性心律失常（MVA）所致。每年因心血管疾病死亡的1700萬人群中，25%表現(xiàn)為SCD[1]。常見致SCD的器質(zhì)性心臟病包括缺血性心臟病、結(jié)構(gòu)性心臟病、心肌病及離子通道病[1]。二尖瓣脫垂（MVP）是指二尖瓣葉（單葉或前后兩葉）在心室收縮期異常低于二尖瓣環(huán)水平并脫入左心房，是一種常見的心臟瓣膜畸形，部分存在遺傳傾向，主要病理改變?yōu)榘耆~粘液樣變性，世界范圍內(nèi)人群發(fā)病率約2%～3%[2]。除少數(shù)患者可并發(fā)嚴(yán)重二尖瓣反流（MR）、充血性心力衰竭、感染性心內(nèi)膜炎和（或）腦卒中等，大多數(shù)MVP被認(rèn)為預(yù)后良好，無需藥物或手術(shù)干預(yù)[2]。然而，MVP患者出現(xiàn)MVA及SCD病例在國內(nèi)外常有報(bào)道，有研究報(bào)道即便不合并心功能不全及明顯MR，MVP發(fā)生室性心律失常（VA）風(fēng)險(xiǎn)增加50%～60%，MVP猝死率高達(dá)0.4%～2%[3]。近年來，MVP患者發(fā)生MVA及SCD的危險(xiǎn)因素已成為MVP研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)話題，本文結(jié)合國內(nèi)外最新文獻(xiàn)，就MVP發(fā)生MVA及SCD危險(xiǎn)因素的最新進(jìn)展做如下綜述。

1 性別與年齡

Narayanan等[4]研究納入具有心臟超聲資料的院外SCD患者729例，MVP占SCD患者的2.3%，與非MVP猝死患者相比，MVP猝死患者年齡偏小，鮮有糖尿病、高血壓和冠心病等常見心血管危險(xiǎn)因素。Basso等[5]包含650例年輕（＜40歲）群體SCD原因的回顧性研究中，MVP為43例，占總體猝死人群的6.6%，提示青壯年可能是SCD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在43例因MVP猝死病例中，女性達(dá)26例（60%）。Sriram等[6]回顧性研究中包含1200例MVP患者，24例發(fā)生了特發(fā)性院外心臟驟停（排除缺血、心肌病及離子通道病），其中女性患者16例（67%，平均年齡33.5歲）。年輕女性MVP患者易猝死的原因尚不清楚，可能與MVP不完全外顯遺傳方式有關(guān)[7]。

2 遺傳及基因型改變

MVP常為散發(fā)，但對部分家族性MVP的基因遺傳學(xué)研究結(jié)果表明，MVP存在不同外顯率常染色體顯性遺傳?；蛐桶ǘㄎ挥?6號染色體的黏液樣變MVP1型、定位于11號染色體的黏液樣變MVP2型和定位于13號黏液樣變MVP3型突變，已證實(shí)與二尖瓣黏液樣變性及MVP有關(guān)[7]。其中MMVP2位點(diǎn)的Dachsous人類同系物蛋白11（DCHS1）基因突變介導(dǎo)的細(xì)胞遷移和模式缺陷在散發(fā)MVP中較多見（24%），二尖瓣瓣葉病變嚴(yán)重，易發(fā)猝死[8]。Missov等[9]報(bào)道了1例伴有二尖瓣后葉連枷樣運(yùn)動(dòng)及嚴(yán)重MR的MVP患者，發(fā)生SCD后經(jīng)搶救成功后心電圖提示QT間期明顯延長（641 ms），基因檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)心肌鈉離子通道5A基因突變（SCN5A c.3404 G＞T）。Towbin等[10]則報(bào)道了由超極化激活環(huán)核苷酸門控陽離子通道基因4（HCN4）突變導(dǎo)致的一組臨床綜合征，表現(xiàn)為二尖瓣脫垂、左心室致密化不全、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、VA和SCD，HCN4突變的6個(gè)家族均出現(xiàn)MVA、暈厥和（或）SCD。

3 受累瓣葉數(shù)目及病變程度

Sriram等[6]研究納入24例特發(fā)性院外心臟驟停MVP并行植入性心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）患者，10例患者存在雙瓣葉受累。相比其他患者，此類患者多為女性，心電圖存在雙向或倒置T波，動(dòng)態(tài)心電圖中起源于乳頭肌室早、室性二連律及室性心動(dòng)過速比例高，經(jīng)過平均1.8年的隨訪，上述雙葉受累MVP患者室顫復(fù)發(fā)比例高，研究者認(rèn)為雙葉瓣膜受累是適合植入ICD的獨(dú)立預(yù)測因素。Nordhues等[11]回顧性研究納入了14年間18 786例就診于梅奧醫(yī)院并行超聲心電圖檢查患者，將其分為雙瓣葉受累MVP組、單瓣葉受累MVP組及無MVP對照組，統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)雙瓣葉受累組VA發(fā)生率高，但各組間總體死亡率、ICD植入率無明顯差異。MVP主要病理改變?yōu)槎獍臧耆~粘液樣變性，Osovska等[12]研究顯示存在粘液樣變性及瓣葉厚度增加組室性早搏Lown分級I-Ⅳ級室性早搏次數(shù)、室性心動(dòng)過速陣數(shù)、平均心率均明顯增加，而最短室速間發(fā)作間期明顯縮短；伴瓣葉重度增厚（7～8 mm）及粘液樣變較無粘液樣變的MVP患者VA發(fā)生率增加高達(dá)20倍。

4 乳頭肌及心室病變程度

Basso等[5]研究，將可疑因MVP發(fā)生SCD患者的心臟進(jìn)行尸體解剖，發(fā)現(xiàn)在瓣膜附近結(jié)構(gòu)包括乳頭肌、左室下壁基底段及游離壁均可見明顯纖維化。相對應(yīng)這些患者生前心電圖上，大都有前壁導(dǎo)聯(lián)的T波倒置/雙向和右束支阻滯樣的VA。研究者進(jìn)一步納入單純MVP患者44例，其中合并復(fù)雜VA即持續(xù)/非持續(xù)性室速、室顫者30例，均行心臟核磁增強(qiáng)掃描（ECMR）。結(jié)果顯示，合并復(fù)雜VA患者中，70%的室速圖形為右束支阻滯樣，提示心律失常左室來源；而93%的患者存在乳頭肌、下壁基底段游離壁延遲釓顯像，提示該區(qū)域存在纖維瘢痕，與上述猝死患者病理組織學(xué)特點(diǎn)相符。Fulton等[13]試驗(yàn)中，經(jīng)電生理檢查誘發(fā)室速試驗(yàn)陽性的MVP患者行ECMR可見乳頭肌部位明顯延遲強(qiáng)化，提示MVP患者VA可能起源于受累的乳頭肌部位。Bui等[14]回顧研究了41例行ECMR的MVP患者，所有患者在釓噴酸葡胺推注后通過Look-Locker法計(jì)算左側(cè)室間隔部位T1值，結(jié)果顯示：合并復(fù)雜VA較未合并復(fù)雜VA的MVP患者T1值明顯降低，而僅有36%的患者出現(xiàn)乳頭肌部位延遲強(qiáng)化，提示MVP患者存在的彌漫性心肌間質(zhì)紊亂（T1值降低），可能與復(fù)雜性VA有關(guān)，這比乳頭肌部位局部延遲增強(qiáng)有更早的預(yù)警作用。

5 二尖瓣環(huán)功能

1986年，Hutchins等[15]首次在MVP患者中提出二尖瓣環(huán)位移（MAD）概念。二尖瓣環(huán)位移指二尖瓣連接水平左房壁與左室游離壁分離，按照假設(shè)，這種特殊的二尖瓣環(huán)解剖改變導(dǎo)致機(jī)械牽拉、瓣葉壓力增高，最終二尖瓣瓣葉粘液樣變，產(chǎn)生MVA發(fā)生的解剖基質(zhì)。Perazzolo等[16]研究回顧分析了50例存在MVP的SCD患者M(jìn)AD值，與不伴有MVP的SCD患者相比，MAD值明顯增高（3 mmvs. 1.5 mm，P＜0.05）。研究者進(jìn)一步納入復(fù)雜性VA的MVP患者行ECMR，將52例MVP患者分為左室延遲增強(qiáng)組（36例）和左室非延遲增強(qiáng)組（16例），結(jié)果發(fā)現(xiàn)LV延遲增強(qiáng)組MAD、心室收縮末期二尖瓣環(huán)直徑較高，基地段/室壁最短厚度＞1.5及體格檢查聽診到收縮中期雜音者比例高。提示MAD增加在MVP患者左室纖維化及心律失常發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。一項(xiàng)患有MVP運(yùn)動(dòng)員長期預(yù)后的臨床研究中，出現(xiàn)VA的患者M(jìn)AD增加比例較無VA患者組明顯增高（16%vs.3%，P＜0.001）[17]。

6 MR

MR是MVP最為常見并發(fā)癥，其是否為MVP患者預(yù)后不良或猝死的危險(xiǎn)因素主要取決于MR的嚴(yán)重程度及MR發(fā)生是否為急性[18]。輕度二尖瓣反流預(yù)后良好，與無二尖瓣反流者相比，猝死率無明顯升高，且與心律失常是否發(fā)生無關(guān)；而急性乳頭肌斷裂導(dǎo)致急性反流易致急性肺水腫，猝死率高[18]。Narayanan等[4]納入17例因MVP發(fā)生SCD者，有14例（82.3%）合并MR；中重度MR者10例，占71.4%，提示MR尤其是嚴(yán)重MR是MVP患者SCD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。據(jù)統(tǒng)計(jì)，MVP中診斷為嚴(yán)重MR患者10年內(nèi)死亡率超過90%，幸存患者多為行外科手術(shù)處理者，提示MR合并慢性重度MR患者不良預(yù)后[19,20]。Vaidya等[21]研究納入8例重度MR患者并行外科修復(fù)手術(shù)的MVP患者，其中5例在術(shù)前因發(fā)生MVA而植入ICD，術(shù)后隨訪示ICD放電明顯減少即MVA事件明顯減少，提示早期手術(shù)或植入ICD可使此類病人獲益。

7 心電基質(zhì)改變

多數(shù)SCD與心臟基質(zhì)病變、心電基質(zhì)改變及不穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境構(gòu)成的SCD黑三角有關(guān)[22]。心電基質(zhì)的改變包括心肌除極和復(fù)極異常，在體表心電圖上均有相應(yīng)表現(xiàn)。其中，心肌除極異常表現(xiàn)為心電圖QRS波增寬、QRS碎裂波形成、平均信號心電圖心室晚電位陽性等，而復(fù)極異常表現(xiàn)為QT間期延長、QT間期離散度增加、T波峰末間期延長、T波電交替及病理性T波[22]。Sriram[6]、Basso等[5]提出的惡性MVP的心電圖特征均包括前壁導(dǎo)聯(lián)T波雙向或倒置。Narayanan等[4]發(fā)現(xiàn)MVP患者心室晚點(diǎn)位陽性率較健康人明顯升高，但對MVA及SCD預(yù)測價(jià)值尚不肯定。Imamoglu等[23]發(fā)現(xiàn)在兒童群體中，MVP患者較健康患者QT間期延長及QT間期離散度增加、VA發(fā)生率高，而合并VA較無VA的MVP患者QT間期延長、QT間期離散度顯著增加。

8 結(jié)語

MVP預(yù)后大多良好，但仍有部分患者易合并MVA及SCD。目前相關(guān)研究支持的MVP發(fā)生SCD的危險(xiǎn)因素包括年輕女性、部分基因突變（DCHS1、SCN5A、HCN4）、雙瓣葉受累、嚴(yán)重瓣葉增厚及粘液樣變、乳頭肌及心室肌廣泛纖維化、MAD、重度MR和電基質(zhì)異常。具有以上多種危險(xiǎn)因素可能為MVP猝死高危者，需密切觀察及隨訪，必要時(shí)早期藥物、手術(shù)干預(yù)或植入ICD行SCD一級預(yù)防。未來需要更多研究來證實(shí)上述MVP猝死相關(guān)危險(xiǎn)因素，并對MVP患者行SCD精確危險(xiǎn)分層以指導(dǎo)臨床決策。