姚璐，武云濤，田國祥

心力衰竭是各種心臟疾病引起心功能減退的臨床綜合征，病因極其復(fù)雜，各種心臟疾病的嚴(yán)重階段及終末階段均可發(fā)展為心力衰竭。心衰已呈全球性流行態(tài)勢(shì)，是老年患者的常見疾病之一，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量及壽命[1,2]。隨著人口老齡化進(jìn)程的加速，因心衰而住院的患者逐年增加。近年來心衰的治療已獲得了一些進(jìn)步，但5年內(nèi)心衰患者死亡率仍高于50%[3]。在對(duì)心衰患者進(jìn)行藥物治療的歷史進(jìn)程中，利尿劑始終占據(jù)著重要地位，尤其對(duì)于80歲以上由于生理性或病理性腎功能減退的心衰患者，袢利尿應(yīng)用最為廣泛。然而在對(duì)老年心衰患者的治療中，由于傳統(tǒng)利尿劑的副作用，易造成患者的電解質(zhì)紊亂、利尿劑抵抗、血容量不足、腎臟損害等問題，因此給臨床工作帶來很多困難。托伐普坦是一種新型的選擇性精氨酸血管加壓素（AVP）受體拮抗劑，可緩解患者的心衰癥狀，且不導(dǎo)致腎功能惡化和低鈉血癥?，F(xiàn)將托伐普坦在老年心衰患者中的研究現(xiàn)狀做一綜述。

1 藥理作用

托伐普坦（tolvaptan）是一種新型的非肽類選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑，由日本大冢制藥公司開發(fā)，2009年5月19日經(jīng)美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市。用于治療伴心衰、肝硬化、抗利尿激素分泌異常綜合征的高容或等容性低鈉血癥，是唯一獲批治療該癥的口服選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑[4]。 血管加壓素是人體調(diào)節(jié)水平衡最主要的激素，它的生物學(xué)作用由其受體介導(dǎo)，其受體屬于G蛋白受體家族，分為V1、V2和V3三種，分別分布于血管平滑肌細(xì)胞、腎遠(yuǎn)區(qū)小管和集合管、垂體前葉和胰島等部位。托伐普坦可與集合管上V2受體結(jié)合阻斷其活性，從而阻斷了V2受體介導(dǎo)的腎臟水的重吸收，減少了體液潴留，減低容量負(fù)荷，升高鈉離子水平，幫助多余的水份從尿液中排出，而對(duì)鈉、鉀的影響小[5]，有利于消除周圍水腫[6]。托伐普坦的吸收不受食物的影響，生物利用度約為40%，多數(shù)通過非腎臟途徑消除，并主要通過CPY3A代謝，口服后的清除率約為4 ml/（min·kg），末期的消除半衰期約為12 h。

2 托伐普坦對(duì)心衰癥狀的改善

研究發(fā)現(xiàn)，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，血管加壓素分泌增加，腎臟排泄功能降低，導(dǎo)致心臟高容量負(fù)荷是心衰的發(fā)病機(jī)制之一[7]。托伐普坦是血管加壓素特異性拮抗劑，該藥與血管加壓素受體V2結(jié)合能力是血管加壓素的數(shù)倍，能阻斷血管加壓素效應(yīng)。多項(xiàng)研究表明托伐普坦無論是對(duì)急性心衰還是慢性心衰老年患者的心衰癥狀的改善均有明顯的效果。難治性心衰在老年人中常見，特別是多發(fā)生于高齡患者，有高血壓、冠心病等基礎(chǔ)疾病，病程長，這些患者經(jīng)嚴(yán)格的內(nèi)科治療后休息時(shí)仍有癥狀，常伴有心源性的惡病質(zhì)[8]。賀仙光[9]進(jìn)行的一項(xiàng)臨床觀察入選了24例老年難治性心衰患者，觀察組為托伐普坦聯(lián)合托拉塞米治療，對(duì)照組單用托伐普坦，觀察了用藥7 d后兩組患者心功能的改善情況（活動(dòng)耐力、心率、呼吸困難程度）及B型腦鈉肽（BNP）、電解質(zhì)等指標(biāo)變化。結(jié)果顯示觀察組的有效率明顯高于對(duì)照組，內(nèi)源性BNP明顯低于對(duì)照組，且無肝損害及高鈉血癥等不良反應(yīng)。高鵬等[10]對(duì)托伐普坦治療老年慢性充血性心衰伴低鈉血癥的短期療效進(jìn)行了評(píng)估。研究發(fā)現(xiàn)托伐普坦可以在短期內(nèi)迅速改善這些患者心衰的臨床癥狀，并可升高血鈉濃度，但是出院6個(gè)月內(nèi)的心血管病死率與大劑量利尿劑組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（4%vs. 2%，P＞0.05）。利尿劑是心衰治療的基礎(chǔ)用藥，而利尿劑抵抗的發(fā)生嚴(yán)重影響了患者的臨床療效[11]。王立立等[12]應(yīng)用低劑量托伐普坦聯(lián)合呋塞米治療了43例老年慢性心衰伴有利尿劑抵抗的研究發(fā)現(xiàn)，加用托伐普坦組可有效改善患者的利尿劑抵抗，在心功能方面可使患者的左心室舒張末容積（LVEDV）明顯改善，且心功能生化指標(biāo)BNP明顯降低。在電解質(zhì)方面，托伐普坦在促進(jìn)自由水排出和升高血鈉的同時(shí)，恢復(fù)了小劑量呋塞米的排鈉作用，有利于血鈉的穩(wěn)定，且發(fā)現(xiàn)對(duì)患者的肝腎功能無不良影響。

3 托伐普坦治療低鈉血癥

低鈉血癥是急性及慢性心衰患者中最常見的電解質(zhì)異常之一，發(fā)生率可高達(dá)28.5%[13]。在老年患者中更為常見，因急癥入院的老年患者中合并低鈉血癥的比例甚至可達(dá)50%[14]。研究顯示，20%的心衰患者合并低鈉血癥。近年來流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，低鈉血癥的發(fā)生與心衰的預(yù)后關(guān)系密切，是心衰患者病死率及再住院率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]。成小麗等[16]選取了心衰合并低鈉血癥的老年人，將患者分為托伐普坦和呋塞米組，比較了兩組患者治療前和治療7 d后的血鈉、腦鈉肽、尿量、左心室射血分?jǐn)?shù)、生活質(zhì)量評(píng)分等情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，托伐普坦可有效改善患者的低鈉血癥，明顯增加尿量，降低腦鈉肽，提高射血分?jǐn)?shù)，改善其生活質(zhì)量，且不良反應(yīng)少。賈瑤等[17]也觀察了托伐普坦在高齡老年人中使用的有效性及安全性。入選了26例患者，平均年齡為（92.5±6.4）歲，比較了應(yīng)用托伐普坦前后患者尿量、除托伐普坦外的利尿劑的使用情況及電解質(zhì)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、腎小球?yàn)V過濾的變化。觀察5 d后結(jié)果顯示患者尿量輕度增加，除托伐普坦外的其他利尿劑劑量減少，血清鈉離子濃度及血漿滲透壓明顯增加，谷丙轉(zhuǎn)氨酶沒有明顯改變，腎小球?yàn)V過濾輕度下降。說明在高齡老年患者中，使用托伐普坦可以糾正低鈉血癥，減少傳統(tǒng)利尿劑的應(yīng)用劑量，應(yīng)用基本安全，但要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血鈉水平及腎功能情況。

4 托伐普坦對(duì)腎功能的影響

心衰患者常并發(fā)腎功能不全及腎功能惡化。近期研究表明[18,19]，對(duì)于急性矢代償性心衰（ADHF）合并腎功能不全的患者，托伐普坦可以緩解癥狀，并且不導(dǎo)致腎功能惡化。TAMAKI等[19]研究表明，托伐普坦在治療的ADHF患者，腎功能惡化發(fā)生率較對(duì)照組顯著降低，尿素氮排泄分?jǐn)?shù)（FEUN）顯著高于對(duì)照組。Kimure等對(duì)高齡患者進(jìn)行了研究，入選了52例平均年齡（83.4±9.6）歲的急性心衰患者，研究結(jié)果顯示[20]托伐普坦可減少患者腎功能惡化的發(fā)生率。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在合并終末期腎功能不全的心衰患者中，托伐普坦能夠使血管外液體瞬時(shí)滲透至血管內(nèi)，而不引起血壓的波動(dòng)，避免了低灌注導(dǎo)致的急性腎損傷，其強(qiáng)大的利尿作用能迅速有效緩解腎淤血，改善腎功能，從而恢復(fù)對(duì)袢利尿劑的反應(yīng)性[21]。然而也有一些在老年人群中的研究與以往的研究有所不同。賈瑤等[17]對(duì)托伐普坦在高齡老年人中使用的安全性的觀察中發(fā)現(xiàn)用藥7 d后患者的肌酐清除率明顯降低（60.97±34.31vs. 55.89±30.76，P=0.03）。分析原因考慮入選患者均為高齡老年人，合并多種疾病，多臟器功能衰竭已經(jīng)進(jìn)入不可逆階段，腎臟功能也出現(xiàn)不可逆的降低。也有研究發(fā)現(xiàn)托伐普坦用藥1周后可出現(xiàn)腎功能的一過性下降，如持續(xù)用藥4周后腎功能將有一定程度的恢復(fù)，出現(xiàn)這種情況的具體原因尚無明確結(jié)論[22]。

5 托伐普坦主要不良反應(yīng)

既往的研究結(jié)果顯示，托伐普坦最常見的不良反應(yīng)為口渴、口干、尿頻，其他不良事件還有包括便秘、乏力、高血糖癥等。2012年4月，英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）發(fā)出警告：托伐普坦可導(dǎo)致血鈉濃度升高過快，引發(fā)嚴(yán)重神經(jīng)癥狀如滲透性脫髓殼改變[23]，導(dǎo)致聲音嘶啞、吞咽困難、痙攣性四肢癱瘓、昏迷甚至死亡。目前由于對(duì)老年患者的研究相對(duì)較少，根據(jù)現(xiàn)有的研究顯示應(yīng)用托伐普坦時(shí)主要還是要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的血鈉水平及腎功能的變化情況。這主要是因?yàn)槔夏昊颊吒髌鞴倩蚨嗷蛏俣即嬖诠δ苷系K，當(dāng)肝腎功能減低時(shí)對(duì)藥物的耐受性及代謝降低。而對(duì)一些高齡老年人來說存在認(rèn)知功能障礙，而不能準(zhǔn)確地表達(dá)軀體的不適（比如口渴等感覺）。因此建議對(duì)于腎功能已嚴(yán)重受損或出現(xiàn)少尿甚至無尿的患者應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用，并且應(yīng)用托伐普坦前盡量使患者的血鈉水平＜140 mmol/L，以使發(fā)生高鈉血癥的風(fēng)險(xiǎn)降低[24]，同時(shí)在用藥期間也要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血鈉的水平。也有一些針對(duì)老年及利尿劑抵抗的患者的研究顯示，在這些患者中高鈉血癥的發(fā)生率與托伐普坦的起始劑量有關(guān)。這主要是因?yàn)槔夏耆烁蚊负铣蓴?shù)量減少，對(duì)藥物的轉(zhuǎn)化作用減慢，并且老年人的腎臟組織隨著年齡的增長出現(xiàn)纖維化和部分萎縮，使得藥物的排泄減慢[25]。因此建議在這些患者中托伐普坦以7.5 mg/L為起始劑量[26,27]。

總之，托伐普坦對(duì)心衰患者的心衰癥狀的改善、糾正低鈉血癥等方面的療效較為肯定，但是目前托伐普坦在老年人群中的研究還相對(duì)較少，特別是當(dāng)高齡患者伴有生理功能減退、認(rèn)知障礙、營養(yǎng)不良等問題時(shí)，托伐普坦是否可以帶來長期的獲益，還需要更多更大樣本量的臨床試驗(yàn)予以證實(shí)。