蔡京海 陳世金 黃英虎

心力衰竭是各種心臟結(jié)構(gòu)或功能性疾病導(dǎo)致心室充盈和（或）射血功能受損的臨床綜合征，主要表現(xiàn)為呼吸困難、體力活動(dòng)受限和體液潴留［1］。利尿劑是治療心力衰竭的基石，而托伐普坦作為特異性精氨酸加壓素2 受體拮抗劑，用于治療高容或等容性低鈉血癥伴心力衰竭［2］。托伐普坦不影響腎臟電解質(zhì)的排出，因此心力衰竭衰竭利尿治療往往選擇托伐普坦聯(lián)用呋塞米等，我們單位經(jīng)驗(yàn)證實(shí)在心力衰竭患者聯(lián)用托伐普坦及呋塞米治療的效果較單用呋塞米效果更佳，具有協(xié)同作用，并明顯減少低鈉血癥的發(fā)生［3］。本研究旨在觀察該藥在血鈉水平正常的慢性心衰患者中利用的有效性及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料以2019 年1 月至2021 年12 月于懷集縣人民醫(yī)院診斷為慢性心力衰竭且血鈉水平為135-145 μmol/L 的患者198 例。根據(jù)有無(wú)使用托伐普坦，分為托伐普坦組（n=89）和對(duì)照組（n=109）。該研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)（20230317），患者均簽署知情同意書。

1.2 方法本研究采用回顧性研究的方法，收集研究對(duì)象人口學(xué)資料、紐約心功能分級(jí)（NYHA）、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、合并癥、心臟彩超及藥物使用情況等。電話隨訪及統(tǒng)計(jì)入院次數(shù)等情況。隨訪中位數(shù)6（3.7-14）月。使用Logistic 回歸研究托伐普坦與再住院率之間的關(guān)系。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的連續(xù)變量以（x ±s）表示，不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量用四分位數(shù)表示，分類變量以率（%）表示，兩組對(duì)比采用t檢驗(yàn)或者χ2檢驗(yàn)。采用多因素Logistic 回歸分析托伐普坦與血鈉正常慢性心力衰竭患者再住院率之間的關(guān)系。

表2 治療后兩組再住院率、NT-proBNP、血鈉、低鈉血癥、急性腎損傷對(duì)比

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般資料比較見(jiàn)表1。

表1 兩組基線資料比較

2.2 治療后兩組再住院率、NT-proBNP、血鈉、急性腎損傷比較見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率見(jiàn)表3。

2.4 影響慢性心力衰竭患者托伐普坦治療效果的多因素分析見(jiàn)表4。

3 討 論

心力衰竭是各種心血管疾病的終末期表現(xiàn)，高致死率及高致殘率給社會(huì)經(jīng)濟(jì)帶來(lái)極大負(fù)擔(dān)［4］。利尿劑是治療心力衰竭的基石，然而袢利尿劑的常引起電解質(zhì)紊亂和低血壓等副作用。慢性心力衰竭患者常常合并腎功能不全，腎臟對(duì)袢利尿劑敏感性降低導(dǎo)致鈉水潴留，因而需要與其他利尿劑聯(lián)用。托伐普坦作為特異性精氨酸加壓素2 受體拮抗劑，不影響腎臟電解質(zhì)的排出，被推薦用于伴有低鈉血癥的心力衰竭患者。但是對(duì)于血鈉水平正常的患者，其有效性和安全性仍缺乏證據(jù)。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

表4 多因素Logistic 回歸分析結(jié)果

本研究回顧性分析我院198 例血鈉水平正常的慢性心力衰竭患者發(fā)現(xiàn)，托伐普坦顯著降低再住院率、NTproBNP 水平和低鈉血癥發(fā)生率，但不增加腎功能損傷和高鈉血癥的發(fā)生率。EVEREST 研究證實(shí)托伐普坦可明顯改善患者呼吸困難癥狀，但并不改善死亡率［5］。在METEOR 非盲法研究中觀察托伐普坦治療心力衰竭，發(fā)現(xiàn)托伐普坦可改善心力衰竭住院復(fù)合死亡終點(diǎn)［6］，因此長(zhǎng)時(shí)間使用托伐普坦患者可能有更多的獲益。QUEST 研究證實(shí)托伐普坦明顯改善心力衰竭患者的水潴留［7］。3T 試驗(yàn)中對(duì)于利尿劑抵抗患者在大劑量呋塞米的基礎(chǔ)上對(duì)比了美托拉宗、氫氯噻嗪、托伐普坦的療效，發(fā)現(xiàn)三者均能明顯增加利尿劑抵抗患者的尿量且三者的臨床效果相當(dāng)，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但托伐普坦并不增加尿鈉的排出［8］。目前的臨床研究均是選擇血鈉水平＜136 mmol/L 的心力衰竭患者，其中48%患者的血鈉水平在治療第4 天恢復(fù)正常，15-90 mg/d托伐普坦在初始24 小時(shí)可增加2.8-3.5 mmol/L 的血鈉水平，而未見(jiàn)嚴(yán)重高鈉血癥報(bào)道［9］。即使在血鈉水平正常的患者中使用托伐普坦發(fā)生高鈉血癥的機(jī)率也相對(duì)較低。我國(guó)一項(xiàng)關(guān)于托伐普坦的隨機(jī)對(duì)照、雙盲多的III 期臨床試驗(yàn)證實(shí)常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用托伐普坦15 mg/d 治療心源性肺水腫后7 天，并未見(jiàn)嚴(yán)重的高鈉血癥患者。其中納入托伐普坦組124 例患者中117 例患者血鈉水平在正常水平，而與安慰劑對(duì)照組相比，7 天的不良事件發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［10］。因此我國(guó)CFDA 批準(zhǔn)托伐普坦使用于心力衰竭并未局限于合并低鈉血癥的患者，但目前仍缺乏長(zhǎng)時(shí)間使用托伐普坦的安全性及有效性評(píng)價(jià)。在固定劑量托伐普坦的ACTIV、AQUAMARINE 等研究中，使用托伐普坦后血鈉水平恢復(fù)正常后繼續(xù)使用托伐普坦1 個(gè)月均未見(jiàn)嚴(yán)重高鈉血癥報(bào)道［11，12］。與之前的研究結(jié)果一致，我們發(fā)現(xiàn)使用托伐普坦減少低鈉血癥但不增加高鈉血癥的發(fā)生率。

綜上所述，托伐普坦可減少因此對(duì)于血鈉水平正常的心力衰竭患者顯著降低再住院率、NT-proBNP 水平和低鈉血癥發(fā)生率，但不增加腎功能損傷和高鈉血癥的發(fā)生率，提示托伐普坦的臨床效果及安全性。