何雪玉 舒方華 林雪梅 陳培德 李曉娟 廖海霞 李棟方，*

肝豆?fàn)詈俗冃裕╤epatolenticular degeneration，HLD），又稱Wilson ?。╓ilson disease，WD），是一種常染色體隱性遺傳性疾病，致病基因ATP7B 定位于13 號(hào)染色體長(zhǎng)臂（13q14.3）。其特征是銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白：三磷酸腺苷酶7B（ATPase copper transporting beta，ATP7B）的功能破壞以及銅的毒性積累而導(dǎo)致的銅代謝障礙性疾病。現(xiàn)就一例以急性溶血性貧血并急性胰腺炎起病的罕見(jiàn)HLD，總結(jié)診治經(jīng)驗(yàn)，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，本研究已通過(guò)中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院深汕中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查（2023-SSKY-579）。

1 病例資料

患兒，女，11 歲，因“反復(fù)嘔吐5 年，加重伴皮膚黃染、排茶色尿3 天”入院。5 年前在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷“胃炎”。2年前體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)“肝炎”。對(duì)癥治療后嘔吐癥狀反復(fù)。3個(gè)月前嘔吐加重伴腹痛。2 個(gè)月前查血常規(guī)血紅蛋白（Hb）156 g/L。3 天前嘔吐、腹痛突然加劇伴皮膚黃染、排濃茶色尿，查“總膽紅素（TBiL）299.5 μmol/L，Hb 116 g/L”，轉(zhuǎn)至我院，查Hb107 g/L，TBiL 283.1 μmol/L，血淀粉酶1216 U/L，腹部CT 示“脾臟體積稍增大；脂肪肝征象”，予“補(bǔ)液、護(hù)胃、抗感染、止嘔”等對(duì)癥后嘔吐好轉(zhuǎn)，仍有腹痛。精神、睡眠、食欲差，大便正常，體重下降2.5 kg。查體：生命體征平穩(wěn)，神疲，反應(yīng)好，發(fā)育正常。皮膚、鞏膜黃染，腹軟，劍突下、上腹、臍周輕壓痛，無(wú)反跳痛，Murphy 征（-），肝脾肋下未捫及，余查體無(wú)特殊。查：脂肪酶4770.0 U/L, 血淀粉酶1216 U/L，尿淀粉酶8074.4 U/L）ALT、AST、總膽紅素均高，貧血加重（Hb 95 g/L，大細(xì)胞性貧血），尿潛血陽(yáng)性，APTT 正常，PT、TT 稍延長(zhǎng)，F(xiàn)bg 低。地貧常規(guī)大致正常。初步診斷“1.急性胰腺炎2.貧血、黃疸查因”。

住院檢查：血鋅卟啉、高敏PNH、血沉、自身免疫性肝病抗體譜、抗核抗體、抗雙鏈DNA-IgG、抗核抗體譜均陰性。病原學(xué)、傳染病三項(xiàng)、肝炎系列、腎功能指標(biāo)未見(jiàn)異常，Coombs 實(shí)驗(yàn)陰性，G6PD 活性正常、自身免疫性肝病抗體譜等免疫檢查無(wú)異常，骨髓常規(guī)示增生性貧血。上腹部MRCP：考慮肝功能損傷。綜合上述，不能排除HLD。進(jìn)一步查血清銅藍(lán)蛋白：82.1 mg/L（低于正常值），24 小時(shí)尿銅定量：1341.96 μg/24 h（高于正常值）。眼科裂隙燈下角膜K-F 環(huán)陽(yáng)性（圖1）。頭顱MR 未見(jiàn)異常（圖2）。肝豆?fàn)詈俗冃訟TP7B 基因測(cè)序提示：ATP7B 基因上變異所致疾病的臨床表征與受檢者臨床表型相符，且變異評(píng)級(jí)為致病的變異（圖3）。且患兒存在兩個(gè)基因位點(diǎn)的致病變異（圖4）：其一變異遺傳自母親；另一變異極可能為新發(fā)變異，也為致病變異。此外，患兒父親和哥哥的相應(yīng)位點(diǎn)未檢測(cè)到變異基因。

圖1 角膜色素環(huán)（K-F 環(huán)）陽(yáng)性

圖2 頭顱MR 平掃未見(jiàn)異常

患兒接受青霉胺和鋅劑驅(qū)銅治療，同時(shí)予護(hù)肝、抑制胰腺分泌等對(duì)癥支持治療后癥狀消失，住院20 天后貧血明顯改善，肝功能、胰腺炎相關(guān)指標(biāo)均恢復(fù)正常，無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)損害。出院后堅(jiān)持驅(qū)銅和低銅飲食，半年后患兒出現(xiàn)情緒低落超過(guò)1 個(gè)月，予心理疏導(dǎo)和抗焦慮干預(yù)治療后緩解。

圖3 肝豆?fàn)詈俗冃訟TP7B 基因測(cè)序檢測(cè)結(jié)果：檢測(cè)到可以解釋受檢者表型的致病變異

圖4 a：ATP7B 基因 染色體位置：chr13：52520505 變異信息：c.2975C＞T（p.Pro992Leu）——先證者測(cè)序：雜合；b：ATP7B 基因 染色體位置：chr13：52523835 變異信息：c.2828G＞A（p.Gly943Asp）——先證者測(cè)序：雜合；c：ATP7B 基因 染色體位置：chr13：52520505 變異信息：c.2975C＞T（p.Pro992Leu）——母親測(cè)序：雜合；d：ATP7B 基因 染色體位置：chr13：52523835 變異信息：c.2828G＞A（p.Gly943Asp）——母親測(cè)序：野生型；e：ATP7B 基因 染色體位置：chr13：52520505 變異信息：c.2975C＞T（p.Pro992Leu）——父親測(cè)序：野生型；f：ATP7B 基因 染色體位置：chr13：52523835 變異信息：c.2828G＞A（p.Gly943Asp）——父親測(cè)序：野生型；g：ATP7B 基因 染色體位置：chr13：52520505 變異信息：c.2975C＞T（p.Pro992Leu）——哥哥測(cè)序：野生型；h：ATP7B 基因 染色體位置：chr13：52523835 變異信息：c.2828G＞A（p.Gly943Asp）——哥哥測(cè)序：野生型。

2 討 論

HLD 全球患病率約0.25/1 萬(wàn)-4/1 萬(wàn)［1］，由于外顯率的差異及可能因無(wú)癥狀而未被發(fā)現(xiàn)者，實(shí)際上患病率可能比臨床診斷高3-4 倍［2］，任何年齡可發(fā)病，以兒童、青少年多見(jiàn)［3］?；颊吲R床表型多樣，40%-70% 患者初始表現(xiàn)涉及肝臟［4］，且女性較為多見(jiàn)。因受累器官和程度不同而癥狀各異，可以引起心、肝、腎、關(guān)節(jié)等器官損害，也可以引起女性閉經(jīng)、流產(chǎn)，較少見(jiàn)的表現(xiàn)可有甲狀旁腺功能減退、胰腺炎等內(nèi)分泌異常等。即使是同一系統(tǒng)發(fā)病者，HLD 仍可出現(xiàn)多種多樣的癥狀。因此，HLD 急性發(fā)作的診斷困難，誤診率高［5］。首發(fā)癥狀多種多樣［6］，但目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)未見(jiàn)同時(shí)以溶血性貧血和胰腺炎起病的HLD 報(bào)道。

在胡紀(jì)源等［7］的研究中，59.8%HLD 入院前被長(zhǎng)期誤診。HLD 可根據(jù)肝臟和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果幫助診斷，包括血清銅藍(lán)蛋白、24 h 尿銅、血清銅檢測(cè)，特別是角膜K-F 環(huán)陽(yáng)性。本例患兒長(zhǎng)期被誤斷為“胃炎”，既往的肝炎病史亦極有可能是急性溶血性貧血發(fā)作，可見(jiàn)幫助基層醫(yī)生對(duì)該病早識(shí)別、早期診斷和治療對(duì)其預(yù)后非常重要［8］。伴有急性血管內(nèi)Coombs 陰性溶血性貧血可以是兒童HLD 引起溶血的典型特征還可能是首發(fā)癥狀。

溶血可急性發(fā)作，也可呈陣發(fā)性或慢性病程。其可能機(jī)制是銅的促氧化作用［9］。急性溶血（HA）與肝細(xì)胞壞死將銅釋放到血液中，過(guò)多的銅離子損傷紅細(xì)胞膜而發(fā)生氧化損傷、紅細(xì)胞代謝改變，以及壞死肝細(xì)胞釋放銅的毒性作用導(dǎo)致抗氧化狀態(tài)嚴(yán)重受損的結(jié)果［10］。HLD 引起的急性肝衰竭（ALF）常合并溶血性貧血溶血［1］。因此，對(duì)于病因不明的溶血性貧血并伴有肝臟腫大、肝功能異常、脾功能亢進(jìn)的患兒，需考慮HLD 可能。類(lèi)似本案例患者中以急性溶血為主要表現(xiàn)的HLD 誤診率極高，合并急性胰腺炎更是罕見(jiàn)。

急性胰腺炎（AP）在臨床急癥多見(jiàn)，最常見(jiàn)的誘因是膽道疾病、高脂血癥、飲酒，而自身免疫性、血管炎性、藥物性、腫瘤、感染、代謝因素、創(chuàng)傷性、醫(yī)源性因素等也可導(dǎo)致急性胰腺炎。臨床上可見(jiàn)溶血性貧血合并有胰腺炎的報(bào)道，多認(rèn)為是溶血性貧血誘發(fā)胰腺炎的發(fā)生，但國(guó)外也有個(gè)別病例認(rèn)為溶血性貧血是胰腺炎的并發(fā)癥［11］。本病例患兒出現(xiàn)的急性溶血性貧血、急性胰腺炎與肝豆?fàn)詈俗冃园l(fā)病之間的因果關(guān)系仍值得進(jìn)一步探討。另外，在臨床隨訪過(guò)程中，我們除要關(guān)注HLD 并發(fā)癥和藥物副作用外，應(yīng)關(guān)注青少年患兒的精神心理狀態(tài)，開(kāi)展多學(xué)科合作診治有利于該疾病良好的預(yù)后結(jié)局。