楊婧藝 王德輝

(復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院耳鼻喉科 上海 200031)

腺樣囊性癌(adenoid cystic carcinoma, ACC)是來(lái)源于涎腺組織的腫瘤，約占頭頸部腫瘤1%[1]。ACC具有獨(dú)特的生物學(xué)行為，包括生長(zhǎng)緩慢，具有嗜神經(jīng)侵襲性，易發(fā)生浸潤(rùn)，頸轉(zhuǎn)移率低等特點(diǎn)。鼻腔鼻竇ACC約占鼻腔鼻竇惡性腫瘤的5%[2]，由于其并不常見(jiàn)，尚缺乏被廣泛接受的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，目前以手術(shù)輔以術(shù)后放射治療(簡(jiǎn)稱(chēng)放療)為主，化學(xué)方法(簡(jiǎn)稱(chēng)化療)、生物治療等療效尚不能肯定。本文主要對(duì)鼻腔鼻竇ACC的治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)特征

頭頸部ACC可發(fā)生于大唾液腺、淚腺，也可見(jiàn)于舌、腭、鼻竇、鼻咽等部位的小涎腺。鼻腔鼻竇ACC雖發(fā)病率較低，但臨床上并非罕見(jiàn)。在2012年美國(guó)多中心頭頸部ACC病例研究中，94.89%ACC起源于大涎腺和口腔，而包括鼻腔鼻竇部等其他部位則約占0.56%，同時(shí)也被認(rèn)為惡性程度最高[3]。ACC是鼻腔鼻竇涎源性腫瘤中最常見(jiàn)的類(lèi)型，最多見(jiàn)的原發(fā)部位為上頜竇，其次為鼻腔[4]。

ACC常在30～90歲人群中發(fā)病，50～60歲為高峰[4]。ACC發(fā)病的性別差異并不十分顯著，Martínezrodríguez等[5]曾報(bào)道女性發(fā)病率(56.5%)稍高于男性。Zhang等[6]曾指出，ACC發(fā)病性別比在不同解剖部位間可能具有差別。但目前鼻腔鼻竇ACC發(fā)病性別比尚無(wú)準(zhǔn)確數(shù)據(jù)。

鼻腔鼻竇ACC確診時(shí)多已處于中晚期。Michel等[7]曾報(bào)道72%鼻腔鼻竇ACC患者確診時(shí)處于T3或T4期。Unsal等[2]分析694例鼻腔鼻竇ACC患者發(fā)現(xiàn)，確診時(shí)為T(mén)4期者占50.8%；臨床Ⅳ期者占55.2%，Ⅲ期者占21.4%。這或許與鼻腔鼻竇ACC癥狀較隱匿且無(wú)特異性有關(guān)。

ACC的病理類(lèi)型可分為篩狀型、管狀型、實(shí)性型[8]，其中實(shí)性型分化最差，侵襲力強(qiáng)且易遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后最差[9]。Zhang等[6]分析我國(guó)218例頭頸部ACC病例后發(fā)現(xiàn)，79.8%為篩狀型及管狀型，實(shí)性型占20.2%；但在其報(bào)道的上頜竇ACC病例中，實(shí)性型占46.15%(6/13)，提示鼻腔鼻竇ACC惡性程度可能更高。

2 生物學(xué)特性

ACC進(jìn)展緩慢，臨床病程較長(zhǎng)，具有局部侵犯、全身轉(zhuǎn)移傾向，診斷時(shí)常已處于晚期。其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移癥狀多隱蔽，發(fā)生在約50%的患者中[10]。最常受累器官為肺，其次為骨。發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者多預(yù)后不佳。Spiro[11]曾報(bào)道轉(zhuǎn)移者的3年生存率為54%，10年生存率約為10%。

ACC具有較強(qiáng)嗜神經(jīng)性，常成為腫瘤侵犯的重要途徑。Barrett等[12]認(rèn)為，神經(jīng)侵犯約發(fā)生在22%～46%的ACC患者中；約有50%頭頸部ACC患者病理活檢結(jié)果存在神經(jīng)浸潤(rùn)[10,13]。在鼻腔鼻竇ACC患者中，上頜神經(jīng)、下頜神經(jīng)、翼管神經(jīng)最易受累，腫瘤可沿上述途徑廣泛侵蝕鼻顱底。在腫瘤侵犯終末階段，腫瘤細(xì)胞可到達(dá)三叉神經(jīng)半月節(jié)、翼腭神經(jīng)節(jié)及海綿竇。Tarsitano等[14]認(rèn)為上述途徑可作為 “中繼站”引導(dǎo)向心性(向顱內(nèi))及離心性(向體表)的神經(jīng)周?chē)?rùn)。翼腭窩由于可通過(guò)圓孔、翼管、翼上頜裂等孔道，溝通眶及顱內(nèi)重要結(jié)構(gòu)，被認(rèn)為是ACC嗜神經(jīng)侵犯過(guò)程中的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。顱內(nèi)侵犯傾向雖常見(jiàn)，但周?chē)窠?jīng)亦可受累[10]。

鼻腔鼻竇ACC不常發(fā)生頸轉(zhuǎn)移。2016年一項(xiàng)國(guó)際協(xié)作性研究統(tǒng)計(jì)了636例鼻腔鼻竇ACC病例，頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率僅為3.77%(24/636)[15]。Amit等[16]報(bào)道鼻腔鼻竇ACC的頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為16%(4/22)。頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶多微小，N分期常為N1，這也導(dǎo)致影像學(xué)檢查及查體很難發(fā)現(xiàn)可疑頸淋巴結(jié)[1]。但頸轉(zhuǎn)移率與腫瘤分期并不相關(guān)，一些晚期患者即便已發(fā)生嚴(yán)重神經(jīng)侵犯，其頸淋巴結(jié)活檢仍為陰性。這提示ACC細(xì)胞沿神經(jīng)浸潤(rùn)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能具有不同機(jī)制。

頭頸部ACC具有較高復(fù)發(fā)傾向。Chen等[17]曾報(bào)道頭頸ACC 5～10年內(nèi)的復(fù)發(fā)率為30%～75%。Seong等[18]觀察到鼻腔鼻竇ACC術(shù)后復(fù)發(fā)率達(dá)53.3%。盡管如此，由于其緩慢的生長(zhǎng)特性，相當(dāng)一部分晚期患者能夠?qū)崿F(xiàn)相對(duì)長(zhǎng)時(shí)間的帶瘤生存，復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移常發(fā)生較晚。有報(bào)道[19]稱(chēng)ACC的5年生存率可達(dá)75%～80%，而15～20年生存率僅10%～30%。

3 ACC的手術(shù)與放療

3.1 手術(shù) 由于ACC的強(qiáng)侵襲性及鼻顱底解剖的復(fù)雜性，廣泛徹底的腫瘤切除往往相當(dāng)困難。但手術(shù)仍被認(rèn)為是鼻腔鼻竇ACC最基本的治療手段，首選非手術(shù)治療則易復(fù)發(fā)[3,20]。手術(shù)目的多為盡量徹底切除腫瘤。手術(shù)指征通常為：骨質(zhì)侵犯、放療不敏感、放療后復(fù)發(fā)等。造成手術(shù)失敗的因素通常在于腫瘤切除不全、切緣陽(yáng)性、腫瘤播散、未察覺(jué)的淋巴結(jié)或血源轉(zhuǎn)移及神經(jīng)侵襲等[21]。

關(guān)于手術(shù)方式的選擇尚無(wú)定論，但較多學(xué)者推薦鼻內(nèi)鏡手術(shù)為最佳方式[22-24]。與開(kāi)放性切除術(shù)相比，功能性鼻內(nèi)鏡手術(shù)治療鼻腔鼻竇ACC在保留顏面外觀、減少并發(fā)癥、提高患者生存質(zhì)量等方面具有相當(dāng)?shù)膬?yōu)勢(shì)。而耳鼻咽喉科醫(yī)師的手術(shù)技巧、腫瘤TNM分期、受累結(jié)構(gòu)及是否能與神經(jīng)外科醫(yī)師合作是限制鼻內(nèi)鏡手術(shù)治療的主要因素[25]。在功能性鼻內(nèi)鏡手術(shù)治療包括ACC在內(nèi)的顱底腫瘤時(shí)，爭(zhēng)議焦點(diǎn)往往在于能否通過(guò)鼻內(nèi)鏡手術(shù)獲得陰性切緣。2015年Meccariello等[24]對(duì)1 826 例患者多中心分析認(rèn)為，鼻內(nèi)鏡手術(shù)與開(kāi)放性手術(shù)比較，并發(fā)癥少(6.6%～25.9%∶36.4%)，且局部復(fù)發(fā)率低(17.8%∶38.5%)，推薦鼻內(nèi)鏡為治療鼻腔鼻竇ACC的最佳手術(shù)方式。此外，有學(xué)者嘗試機(jī)器人結(jié)合鼻內(nèi)鏡手術(shù)方式，認(rèn)為可能有助于減低患者死亡率、減少并發(fā)癥及住院時(shí)間，同時(shí)并不降低甚至可能增加無(wú)瘤生存時(shí)間[26]。

相比較手術(shù)方式，許多學(xué)者更強(qiáng)調(diào)手術(shù)質(zhì)量，即獲得陰性切緣對(duì)預(yù)后的重要性。2017年Amit等[27]在國(guó)際合作研究中，將≥5 mm的切緣定義為陰性，并報(bào)道切緣陽(yáng)性的頭頸部ACC患者較切緣陰性者5年生存率更低(83%∶73%,P<0.001)。同時(shí)有學(xué)者認(rèn)為，獲得無(wú)瘤切緣可提高頭頸部ACC患者的局控率[7,28]。早在1995年Garden等[29]便觀察到切緣陰性患者局部復(fù)發(fā)率低于切緣陽(yáng)性者(5%∶18%,P=0.02)，故Martínezrodríguez等[5]建議術(shù)中活檢以確定切緣性質(zhì)。陳琦等[9]則推薦在功能保留的基礎(chǔ)上盡量擴(kuò)大范圍切除疑被侵犯的組織。盡管如此，對(duì)于鼻腔鼻竇ACC而言，陰性切緣的重要性似乎仍待商榷。Thompson等[8]曾謹(jǐn)慎地指出，所有手術(shù)范圍內(nèi)切緣均陰性實(shí)際很難達(dá)成，即活檢陰性無(wú)法代表所有切緣均安全。Dillon等[28]亦指出即使切緣陰性，仍可有腫瘤細(xì)胞沿神經(jīng)、血管隱匿地跳躍性播散。目前此觀點(diǎn)尚缺乏系統(tǒng)性研究結(jié)論。朱奕等[30]及Seong等[18]曾報(bào)道切緣性質(zhì)似乎與鼻腔鼻竇ACC預(yù)后無(wú)關(guān)。因此在鼻腔鼻竇ACC的臨床處置中，獲取陰性切緣后不可掉以輕心；當(dāng)所獲切緣陽(yáng)性時(shí)，則更應(yīng)強(qiáng)調(diào)術(shù)后放療的應(yīng)用。

神經(jīng)浸潤(rùn)常被認(rèn)為與不良預(yù)后相關(guān)。Danta等[31]總結(jié)文獻(xiàn)后認(rèn)為，神經(jīng)浸潤(rùn)與頭頸部ACC局部復(fù)發(fā)相關(guān)。Thompson等[8]報(bào)道發(fā)生神經(jīng)浸潤(rùn)的鼻腔鼻竇ACC患者的死亡率明顯高于無(wú)神經(jīng)浸潤(rùn)者(74.4%∶28.2%,P<0.000 1)。Tarsitano等[14]分析25例侵犯鼻顱底的ACC病例，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)侵犯致腫瘤侵襲顱底時(shí)的復(fù)發(fā)率高達(dá)89%，若無(wú)法準(zhǔn)確預(yù)估神經(jīng)侵犯的范圍，將難以獲得手術(shù)陰性切緣，故而建議對(duì)瘤體附近的所有重要神經(jīng)行術(shù)中活檢，根據(jù)結(jié)果決定切除范圍,即沿神經(jīng)血管束追蹤切除。但超范圍追蹤切除可能會(huì)犧牲顱底的重要神經(jīng)結(jié)構(gòu)及擴(kuò)大創(chuàng)面，或不利于患者的生存質(zhì)量。

是否發(fā)生頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移同樣影響ACC的預(yù)后，但目前對(duì)于頸清范圍尚無(wú)共識(shí)。Subramaniam等[32]總結(jié)文獻(xiàn)認(rèn)為，頸淋巴結(jié)活檢陽(yáng)性者預(yù)后不佳，頸轉(zhuǎn)移者的5年生存率僅為44%～48%，相比較之下無(wú)頸轉(zhuǎn)移者的5年生存率為73%～77%?？紤]到淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移雖不常見(jiàn)但預(yù)后差，故對(duì)頸淋巴結(jié)活檢陽(yáng)性者，目前推薦行根治性頸淋巴結(jié)清掃術(shù)[21,32]。選擇性頸清指征尚無(wú)定論，Nobis等[33]曾建議直接對(duì)所有頭頸部ACC患者行選擇性頸清；但也有學(xué)者提出可根據(jù)病理結(jié)果決定是否行頸清，當(dāng)病理顯示分化差、實(shí)性型及高級(jí)別轉(zhuǎn)化型時(shí)，推薦行選擇性頸清；隨訪(fǎng)時(shí)，亦需關(guān)注頸淋巴結(jié)是否有轉(zhuǎn)移跡象[15]。

3.2 ACC的放療 ACC雖被認(rèn)為是放療敏感性腫瘤，卻無(wú)法通過(guò)放療根治，故在鼻腔鼻竇ACC的治療策略中，放療常作輔助或姑息治療之用。是否選擇術(shù)后放療則主要取決于病理結(jié)果：切緣陰性、T分期較早的腫瘤，可觀察隨訪(fǎng)，少數(shù)情況下對(duì)于T1N0的早期ACC，可僅選擇大范圍切除；而在切緣陽(yáng)性、神經(jīng)血管浸潤(rùn)、較高的T分期、淋巴結(jié)活檢陽(yáng)性等情況下，則應(yīng)施以術(shù)后輔助放療[34]。

放療的主要目的是控制局部復(fù)發(fā)。但目前關(guān)于輔助放療能否有效改善鼻腔鼻竇ACC的生存率仍無(wú)確切結(jié)論。2011年美國(guó)國(guó)家癌癥研究所分析2 286位頭頸部ACC患者預(yù)后數(shù)據(jù)后認(rèn)為，是否行輔助放療似乎不影響患者的長(zhǎng)期生存率[20]。Joshi等[35]甚至觀察到，對(duì)腫瘤區(qū)域侵犯的患者行術(shù)后放療反而生存率有所降低。2017年Unsal等[2]分析694例鼻腔鼻竇ACC病例后認(rèn)為，術(shù)后輔助放療可輕微提升患者的5年生存率；不過(guò)在更長(zhǎng)的時(shí)間跨度下，術(shù)后輔助放療無(wú)法繼續(xù)改善生存率。然而盡管存在爭(zhēng)議，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為術(shù)后輔助放療仍可在延長(zhǎng)患者無(wú)瘤生存時(shí)間、控制局部復(fù)發(fā)、減輕癥狀、提高生活質(zhì)量等方面使患者獲益[2,35]。手術(shù)結(jié)合輔助放療(≥60 Gy)的綜合療法仍是目前主流的治療方法。

術(shù)前放療的主要目的是降低分期及減積，利于手術(shù)施行，在現(xiàn)有報(bào)道中并非普遍治療選擇。目前放療與手術(shù)的先后順序是否影響ACC患者的預(yù)后尚無(wú)確切結(jié)論。Konno等[36]曾觀察到術(shù)前放療可降低鼻腔鼻竇ACC的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，并推薦常規(guī)行術(shù)前放療；80%(4/5)術(shù)前放療者實(shí)現(xiàn)10年無(wú)瘤生存，術(shù)后放療者卻有66%(4/6)死于轉(zhuǎn)移和顱內(nèi)侵犯。Johnstone等[37]通過(guò)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前放療可降低頭頸部腫瘤的頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移范圍，減少活檢淋巴結(jié)數(shù)量；Mücke等[38]則報(bào)道術(shù)前行低劑量(20 Gy)放療可改善頭頸部腫瘤患者的總生存率。但也有學(xué)者[30]觀察到放療順序(術(shù)前或術(shù)后)對(duì)生存率、無(wú)瘤生存時(shí)間等預(yù)后結(jié)果無(wú)顯著影響。而鼻腔鼻竇ACC患者術(shù)后放療的重要作用在于消滅切緣附近殘余腫瘤組織[39]。因此，術(shù)前放療可能具有降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率及頸轉(zhuǎn)移率等優(yōu)勢(shì)，但由于ACC局部復(fù)發(fā)傾向明顯，術(shù)后放療對(duì)局控率的改善是術(shù)前放療所不可及的長(zhǎng)處。而在臨床上，術(shù)前放療帶來(lái)的放射損傷是否影響患者術(shù)后恢復(fù)也值得考量。Fette等[40]曾指出術(shù)前放療的顱底腫瘤患者，術(shù)后發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)更大。故而術(shù)后放療仍是目前主要推薦的治療順序，術(shù)前放療主要應(yīng)用于需使腫瘤減積以便手術(shù)等情形；術(shù)前放療或能帶來(lái)降低轉(zhuǎn)移率的收益，但尚需考量患者對(duì)放射損傷的承受能力。

傳統(tǒng)放療存在目標(biāo)覆蓋不完全、放射毒性嚴(yán)重等弊端。適型調(diào)強(qiáng)放療(intensity modulated radiation therapy，IMRT)可使放療劑量的分布與靶區(qū)形狀一致，從而提高目標(biāo)內(nèi)放射劑量，同時(shí)將對(duì)正常結(jié)構(gòu)的放療損害降至最低。Askoxylakis等[41]發(fā)現(xiàn)與傳統(tǒng)放療相比，IMRT治療鼻腔鼻竇ACC可延長(zhǎng)患者無(wú)瘤生存時(shí)間。Jensen等[42]分析309例應(yīng)用IMRT聯(lián)合C12治療患者，發(fā)現(xiàn)局控率及總生存率均有改善。

目前質(zhì)子重離子放射應(yīng)用于ACC治療也得到關(guān)注。質(zhì)子重離子放療具有劑量分布大、質(zhì)子側(cè)向散射小等優(yōu)越的物理特性及高LET等潛在生物學(xué)特性。Liton等[43]分析26例行質(zhì)子放療的鼻腔鼻竇ACC病例后認(rèn)為，質(zhì)子治療可加強(qiáng)局部控制，并提高2年生存率，但考慮到ACC生長(zhǎng)緩慢的生物特性，尚需長(zhǎng)期隨訪(fǎng)。

4 ACC的化療

由于ACC細(xì)胞的惰性生物學(xué)特點(diǎn)，現(xiàn)有的共識(shí)不推薦化療為首選治療方法[32]，化療限于ACC復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、不可切除等晚期情形；當(dāng)疾病進(jìn)展迅速或癥狀明顯時(shí)，可考慮行姑息性化療。新輔助化療在理論上可使范圍廣泛的腫瘤減積，以便徹底手術(shù)切除病灶?；蛟S是由于缺乏確切有效的化療方案，目前術(shù)前單獨(dú)應(yīng)用化療的報(bào)道較少。

頭頸部ACC目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化療方案?，F(xiàn)有報(bào)道中各類(lèi)ACC化療方案均不甚有效[19,44]，單藥方案毒性較小，目前常用藥物為5-氟尿嘧啶及蒽環(huán)類(lèi)藥物等。Dodd等[45]曾總結(jié)文獻(xiàn)報(bào)道其有效性為10%～46%。而鉑類(lèi)方案的效果在不同報(bào)道間差異很大，有學(xué)者曾報(bào)道順鉑在ACC患者中有70%(7/10)的反應(yīng)率，同時(shí)也有腫瘤對(duì)其毫無(wú)反應(yīng)的報(bào)道[46]。聯(lián)合化療方案的療效尚未得到確認(rèn)，目前最常用的ACC聯(lián)合化療方案為CAP方案(順鉑+多柔比星+環(huán)磷酰胺)。2015年Dreyfuss等[47]報(bào)道其用于晚期涎腺腫瘤化療的有效率為46%(6/13)；然而CAP方案由于毒性較大，亦難以被推薦為標(biāo)準(zhǔn)療法。Laurie等[48]總結(jié)文獻(xiàn)后報(bào)道359例涎腺源性腫瘤化療有效率僅為14.8%(53/359)，其綜述各研究中患者的生存時(shí)間變化很大(中位生存時(shí)間6～67個(gè)月)，并認(rèn)為暫無(wú)證據(jù)表明生存率與化療藥物抗腫瘤活性相關(guān)。此外，ACC化療起效后緩解期均不長(zhǎng)，有報(bào)道稱(chēng)為5～13個(gè)月[49]。Wang等[50]認(rèn)為，化療總體上在改善頭頸部涎腺源性腫瘤的預(yù)后上無(wú)明顯效果。Takebayashi等[51]在2017年報(bào)道，接受化療的頭頸部ACC患者相對(duì)于未化療者，5年生存率并未明顯改善(87.0%∶80.4%,P=0.884)。再結(jié)合其毒性作用，我們對(duì)化療應(yīng)用于鼻腔鼻竇ACC輔助治療持保留意見(jiàn)。

但盡管如此，晚期ACC患者仍可從化療中獲益。Laurie等[48]在2011年明確姑息性化療對(duì)頭頸部ACC的作用，認(rèn)為化療即使不能有效控制腫瘤進(jìn)展，也能明顯緩解晚期患者的痛苦；因此推薦對(duì)癥狀明顯、病情進(jìn)展迅速的患者行姑息性化療。

此外，由于化療與放療結(jié)合可發(fā)揮協(xié)同作用，同步化放療日漸得到應(yīng)用。Chae等[52]報(bào)道以含鉑方案為主的術(shù)后化放療相比較于單純術(shù)后放療，可提高晚期患者局控率。Ghani等[4]提出鼻腔鼻竇ACC患者術(shù)后可常規(guī)行4～6周化放療。但由于目前缺乏相關(guān)臨床試驗(yàn)證據(jù)，同步放化療雖然在理論上可使患者獲益，其治療效果仍待研究。

5 ACC的生物治療

目前絕大多數(shù)用于ACC治療的靶向藥物均基于對(duì)其基因表達(dá)的研究。2009年P(guān)ersson等[53]報(bào)道其重要發(fā)現(xiàn)，ACC中存在t(6;9)(q22-23;p23-24)基因異位，并導(dǎo)致MYB-NFIB融合基因的產(chǎn)生。作為轉(zhuǎn)錄因子，MYB基因參與調(diào)控COX-2，c-Kit，Bcl-2等與腫瘤發(fā)生相關(guān)的下游因子表達(dá)。此外，組蛋白去乙?；窰DAC等分子途徑在ACC發(fā)生中的作用也獲得關(guān)注[52-53]。但總體而言，由于ACC發(fā)病少，發(fā)病分子機(jī)制尚需進(jìn)一步明確，相應(yīng)靶向藥物的療效仍不確切。

60%～90%涎腺源性ACC高表達(dá)酪氨酸激酶受體c-Kit(CD117)[28]，但c-Kit激活途徑在ACC發(fā)生機(jī)制中的作用尚未闡明。Wang等[50]統(tǒng)計(jì)8項(xiàng)共80例使用c-Kit阻斷劑伊馬替尼治療晚期ACC的臨床報(bào)道，緩解率僅為5%，且緩解時(shí)間均不長(zhǎng)(9～15個(gè)月)。

EGFR阻斷劑療效是由于表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)家族蛋白在ACC組織中的高表達(dá)也受到關(guān)注。盡管目前EGFR阻斷劑應(yīng)用于ACC治療的臨床研究均未產(chǎn)生緩解效果，但Yarbrough等[54]報(bào)道EGFR單抗西妥昔與化療、放療等其他治療方法聯(lián)用時(shí)，可觀察到較明顯的療效。這提示對(duì)于EGFR陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移ACC患者，靶向藥物或可作為輔助療法添加到治療方案中。

6 分期相關(guān)的綜合治療思路

目前鼻腔鼻竇ACC的臨床分期多依照AJCC于2017年修訂的鼻腔鼻竇腫瘤TNM分期標(biāo)準(zhǔn)?？傮w而言，我們認(rèn)為鼻腔鼻竇ACC的治療原則為盡量手術(shù)切除腫瘤，輔以足夠劑量放療，終末期患者可嘗試化療及生物治療。

對(duì)于臨床Ⅰ～Ⅲ期腫瘤患者，首選治療方式為內(nèi)鏡下完全切除腫瘤并結(jié)合術(shù)后放療。對(duì)于極少數(shù)腫瘤范圍小而局限、切緣陰性、病理為非實(shí)體型的Ⅰ期T1N0M0腫瘤，可暫不行術(shù)后放療并密切隨訪(fǎng)觀察。對(duì)于大部分Ⅳ期腫瘤患者，手術(shù)切除原發(fā)灶并輔以術(shù)后放療或化放療仍具有積極意義和嘗試價(jià)值。Shi等[55]通過(guò)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)于頭頸部涎腺源性腫瘤尤其是鼻腔鼻竇部位的ACC而言，即使已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，原發(fā)灶的手術(shù)切除仍可延長(zhǎng)生存時(shí)間。而對(duì)于腫瘤范圍廣泛導(dǎo)致手術(shù)難度過(guò)大的Ⅳ期患者，可酌情行術(shù)前放療或術(shù)前放化療使腫瘤減積，再行手術(shù)盡量切除腫瘤，并輔以術(shù)后放療或化放療。可嘗試以IMRT、質(zhì)子重離子等新型放療手段代替?zhèn)鹘y(tǒng)放療。

ACC具有明顯的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移傾向，而目前關(guān)于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病例尚無(wú)公認(rèn)的系統(tǒng)治療策略。Xu等[56]曾報(bào)道36例復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移ACC病例治療經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為采取積極治療可改善局部復(fù)發(fā)者的預(yù)后。發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)者需首先考慮手術(shù)徹底切除復(fù)發(fā)病灶，無(wú)法手術(shù)者則行放療；而對(duì)于發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移者，則視其位置及數(shù)量等具體情況選擇手術(shù)切除、放療或隨訪(fǎng)觀察。Barnett等[57]曾報(bào)道術(shù)后低劑量放療與熱療法等輔助手段可使復(fù)發(fā)ACC患者受益。由于ACC易復(fù)發(fā)但生長(zhǎng)速度緩慢，早期復(fù)發(fā)病灶多較局限，尚有手術(shù)切除機(jī)會(huì)，故需重視隨訪(fǎng)質(zhì)量，嚴(yán)格復(fù)診以及時(shí)發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)跡象；對(duì)于復(fù)發(fā)鼻腔鼻竇ACC，應(yīng)爭(zhēng)取盡早徹底切除復(fù)發(fā)灶，其手術(shù)范圍在功能保護(hù)前提下應(yīng)盡量廣泛，術(shù)后可補(bǔ)充放療等以改善預(yù)后。

鼻腔鼻竇ACC頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不常見(jiàn)，故不常規(guī)行選擇性頸清，但查體或影像學(xué)檢查時(shí)需留意頸淋巴結(jié)是否累及；若發(fā)現(xiàn)可疑淋巴結(jié)須即行活檢。證實(shí)頸轉(zhuǎn)移的N1期及以上者，應(yīng)加行根治性頸淋巴結(jié)全清術(shù)?？紤]到標(biāo)準(zhǔn)化療方案的缺如與化療藥物本身存在的毒性，不推薦晚期患者嘗試未與手術(shù)及放療配合的獨(dú)立化療方案?；熆捎糜诎l(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的IVC期TxNxM1患者以控制轉(zhuǎn)移灶和腫瘤進(jìn)展迅速、相關(guān)癥狀明顯且范圍過(guò)大已喪失手術(shù)機(jī)會(huì)的終末期患者，以作姑息治療之用。復(fù)發(fā)及晚期患者亦可嘗試靶向藥物、免疫療法等前沿生物治療方法。

在臨床上，鼻腔鼻竇ACC診斷時(shí)往往分期較晚，且常發(fā)現(xiàn)腫瘤沿神經(jīng)向顱內(nèi)侵犯。目前關(guān)于其治療方案尚無(wú)共識(shí)，以爭(zhēng)取內(nèi)鏡手術(shù)切除腫瘤，并輔以術(shù)后放療為主要治療方法。鼻內(nèi)鏡手術(shù)對(duì)于處理鼻-顱底區(qū)域ACC，具有切除徹底、微創(chuàng)、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，由于ACC嗜神經(jīng)性與易復(fù)發(fā)等特點(diǎn)，我們認(rèn)為鼻腔鼻竇ACC治療應(yīng)強(qiáng)調(diào)多學(xué)科綜合治療，而目前化療及靶向藥物治療尚未形成有效方案，提示其基因分子機(jī)制尚待深入研究。此外，由于鼻-顱底區(qū)域解剖復(fù)雜，涉及諸多重要結(jié)構(gòu)，故術(shù)中需留意重要神經(jīng)的功能保護(hù)，以保護(hù)患者的術(shù)后生存質(zhì)量。