李昊 李衛(wèi)霞 趙晶

作者單位：100730 北京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院（李昊）；中日友好醫(yī)院麻醉科（李昊、李衛(wèi)霞、趙晶）通訊作者：趙晶

嗜鉻細(xì)胞瘤來源于腎上腺髓質(zhì)或腎上腺外的嗜鉻組織，位于腎上腺外的嗜鉻細(xì)胞瘤又稱副神經(jīng)節(jié)瘤。作為一類罕見的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，可大量合成并分泌兒茶酚胺如去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺等其中的一種或多種。嗜鉻細(xì)胞瘤患者臨床表現(xiàn)各不相同，最常見癥狀為高血壓，同時(shí)伴或不伴頭痛、心悸、大汗（三聯(lián)征）[1，2]。另外，20%～50%的嗜鉻細(xì)胞瘤患者在手術(shù)治療前，可出現(xiàn)糖耐量異?；蛟\斷為糖尿病[3]。而在行手術(shù)切除治療后，部分患者出現(xiàn)低血糖[4]，甚至需要干預(yù)治療。現(xiàn)將嗜鉻細(xì)胞瘤圍術(shù)期血糖波動(dòng)的相關(guān)機(jī)制及研究進(jìn)展綜述如下。

1 嗜鉻細(xì)胞瘤圍術(shù)期血糖波動(dòng)的相關(guān)機(jī)制

嗜鉻細(xì)胞瘤圍術(shù)期血糖波動(dòng)與多種機(jī)制相關(guān)。其中主要機(jī)制為腫瘤切除前后血漿兒茶酚胺濃度變化較大，導(dǎo)致胰島素分泌和胰島素受體敏感性改變，進(jìn)而出現(xiàn)圍術(shù)期血糖波動(dòng)[5]。

當(dāng)嗜鉻細(xì)胞瘤過量分泌兒茶酚胺（副神經(jīng)節(jié)瘤以腎上腺素為主）入血，與胰腺β細(xì)胞的α2A受體結(jié)合，抑制胰腺β細(xì)胞分泌胰島素；同時(shí)與胰腺α細(xì)胞的α2及β2受體結(jié)合，刺激胰腺α細(xì)胞分泌胰高血糖素，引起血糖升高[6～9]。血漿中大量?jī)翰璺影房梢种埔葝u素分泌，但胰島素的基礎(chǔ)分泌量并未減少，而是胰島素分泌量未達(dá)到與血糖水平相對(duì)應(yīng)的濃度[10]。同時(shí)，作為促進(jìn)分解代謝激素，胰高血糖素分泌增加，作用于肝臟、肌肉及脂肪組織等，促進(jìn)糖原分解、糖異生及脂肪分解，進(jìn)一步引起血糖升高[9]。兒茶酚胺（尤其是腎上腺素）分泌大量增加后，不僅抑制胰島素分泌，而且胰島素受體對(duì)胰島素的敏感性下降[11]，引起胰島素抵抗。外周組織發(fā)生胰島素抵抗的機(jī)制與細(xì)胞內(nèi)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4（glucose transport-4，GLUT4）表達(dá)減少或轉(zhuǎn)運(yùn)能力下降有關(guān)。血漿中兒茶酚胺劇烈升高，GLUT4無法及時(shí)將葡萄糖快速轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)[12，13]，引起血糖升高。

2 嗜鉻細(xì)胞瘤圍術(shù)期血糖的變化

手術(shù)切除為嗜鉻細(xì)胞瘤的有效治療手段，完善的術(shù)前準(zhǔn)備可有效降低圍術(shù)期死亡率[14]。合并糖耐量受損或糖尿病的嗜鉻細(xì)胞瘤患者，建議術(shù)前應(yīng)用降糖藥物或胰島素控制血糖至正常范圍[15]。即使術(shù)前使用降糖藥物控制血糖后，仍可能控制不佳[16]。國(guó)內(nèi)外均有嗜鉻細(xì)胞瘤患者因誤診為糖尿病酮癥酸中毒入院治療的報(bào)道。但嗜鉻細(xì)胞瘤經(jīng)手術(shù)切除后，血糖可得到有效控制，這與提高胰島素敏感性、改善胰島素抵抗、胰島素分泌抑制解除等機(jī)制有關(guān)[17，18]。

2.1 嗜鉻細(xì)胞瘤合并繼發(fā)性血糖升高嗜鉻細(xì)胞瘤分泌過量?jī)翰璺影房梢鹄^發(fā)性血糖升高，樊華等[19]對(duì)136例嗜鉻細(xì)胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果表明診斷為繼發(fā)性血糖升高的患者共65例，其中59例患者術(shù)后血糖水平較術(shù)前顯著下降，研究提示嗜鉻細(xì)胞瘤分泌過量?jī)翰璺邮菍?dǎo)致糖耐量受損和血糖升高的重要因素。在手術(shù)切除腫瘤后，血漿兒茶酚胺濃度大幅下降，能夠有效改善嗜鉻細(xì)胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤患者術(shù)后血糖水平[19]。

2.2 嗜鉻細(xì)胞瘤合并2型糖尿病嗜鉻細(xì)胞瘤導(dǎo)致術(shù)前血糖升高，2型糖尿病同樣是其中病因之一。劉正歡等[20]回顧性分析129例嗜鉻細(xì)胞瘤患者，其中嗜鉻細(xì)胞瘤合并2型糖尿病的發(fā)生率為25.6%（33例），行手術(shù)切除術(shù)后2型糖尿病的緩解率為78%，患者術(shù)后降糖藥物用量較術(shù)前明顯減少，甚至部分患者不需要使用任何降糖藥物即可達(dá)到滿意的血糖水平。研究結(jié)果中未報(bào)道合并2型糖尿病患者術(shù)后發(fā)生低血糖。另外，通過Logistic回歸分析并未發(fā)現(xiàn)與術(shù)后糖尿病緩解相關(guān)因素[20]。目前的研究結(jié)果無法確定2型糖尿病與嗜鉻細(xì)胞瘤的因果關(guān)系。嗜鉻細(xì)胞瘤過量分泌兒茶酚胺導(dǎo)致糖耐量受損后發(fā)展為2型糖尿病，還是2型糖尿病加重嗜鉻細(xì)胞瘤的糖耐量受損，需要進(jìn)一步研究。

2.3 嗜鉻細(xì)胞瘤與胰島素抵抗嗜鉻細(xì)胞瘤的糖耐量受損證實(shí)與胰島素抵抗相關(guān)（Wiesner等[21]證明嗜鉻細(xì)胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤行手術(shù)切除術(shù)）后，可改善胰島素抵抗。該研究通過正葡萄糖高胰島素鉗夾試驗(yàn)（euglycemic hyperinsulinemic clamp）[22]，比較 10例具有可比性的嗜鉻細(xì)胞瘤患者術(shù)前和術(shù)后5周的胰島素敏感性，發(fā)現(xiàn)所有受試者術(shù)后第5周的正葡萄糖高胰島素鉗夾試驗(yàn)葡萄糖輸注速率均顯著提升，提示胰島素敏感性增加，其中2例受試者術(shù)后完全不需要使用降糖藥物即可達(dá)到滿意血糖水平，3例受試者使用胰島素劑量顯著減少或改用口服降糖藥，研究表明切除瘤體后，受試者術(shù)后胰島素敏感性增加，胰島素抵抗顯著改善。另外，試驗(yàn)結(jié)果中所有受試者術(shù)后第5周空腹C肽濃度、胰島素濃度均明顯下降，術(shù)前高胰島素血癥顯著改善，證明術(shù)后胰島素抵抗已得到有效改善，該研究雖無法證明兒茶酚胺過量分泌可影響胰島素的分泌，但表明過量的兒茶酚胺與胰島素抵抗引起糖代謝受損有關(guān)[21]。

2.4 嗜鉻細(xì)胞瘤與術(shù)后低血糖嗜鉻細(xì)胞瘤術(shù)后由于胰島素的敏感性增加，能顯著改善胰島素抵抗，術(shù)后血糖可恢復(fù)至正常，甚至發(fā)展為低血糖。Araki等[23]回顧性分析單中心49例行嗜鉻細(xì)胞瘤切除術(shù)的患者，其中21例（43%）出現(xiàn)術(shù)后低血糖。術(shù)后發(fā)生低血糖的患者血漿胰島素/葡萄糖比率顯著高于未發(fā)生低血糖的患者，而術(shù)前血漿胰島素/葡萄糖比率并沒有顯著差異。該結(jié)果說明，術(shù)后血漿中兒茶酚胺濃度突然降低，外周胰島素的敏感性增強(qiáng)，外周組織對(duì)血漿中葡萄糖的攝取增加，導(dǎo)致術(shù)后低血糖。另外血漿中兒茶酚胺濃度突然降低，腎上腺素能α與β受體激動(dòng)減少，也可能是導(dǎo)致術(shù)后低血糖的機(jī)制之一。通過Logistic回歸分析得出，術(shù)前24h尿兒茶酚胺與24h血漿兒茶酚胺中腎上腺素水平顯著升高的患者，術(shù)后更易發(fā)生低血糖，而術(shù)前是否患有糖尿病與術(shù)后發(fā)生低血糖并沒有相關(guān)性[23]。因此，嗜鉻細(xì)胞瘤圍術(shù)期血糖需要密切監(jiān)測(cè)，尤其是術(shù)后血糖。

3 展望

嗜鉻細(xì)胞瘤出現(xiàn)糖耐量受損主要由于兒茶酚胺過量分泌，與α2A受體結(jié)合抑制胰島素分泌[10]。因此，使用α受體阻滯劑進(jìn)行降壓治療的同時(shí)，是否有助于進(jìn)一步改善患者的糖耐量異常，需要進(jìn)一步研究。另外，目前對(duì)嗜鉻細(xì)胞瘤患者術(shù)后低血糖認(rèn)識(shí)不足，低估術(shù)后低血糖發(fā)生率，嚴(yán)重的低血糖可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥[24]，因此加強(qiáng)嗜鉻細(xì)胞瘤患者術(shù)后血糖監(jiān)測(cè)十分必要。今后需要更深入探討導(dǎo)致嗜鉻細(xì)胞瘤術(shù)后低血糖的相關(guān)危險(xiǎn)因素及其發(fā)生機(jī)制。