張紹剛，邱景偉，浦奎

胺碘酮是第Ⅲ類抗心律失常藥物，目前臨床上有口服及靜脈兩種制劑，靜脈制劑的負(fù)性肌力作用較弱，廣泛用于室性心動(dòng)過速、房顫、房撲等快速心律失常的治療，尤其是伴器質(zhì)性心臟病、急性心功能不全者[1,2]。胺碘酮口服及靜脈制劑均可對人體多個(gè)器官系統(tǒng)造成不良影響，本文報(bào)道1例室性心動(dòng)過速患者靜脈應(yīng)用胺碘酮導(dǎo)致急性肝壞死、腎功能不全、彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）病例，分析發(fā)病機(jī)制，總結(jié)有效的防范措施，為臨床安全用藥提供參考。

1 病例

患者男性，57歲，主因“突發(fā)暈厥2 h”入院?；颊呷朐呵? h無誘因出現(xiàn)心悸，胸悶，突然暈倒，渾身濕冷，無抽搐及大小便失禁，3 min后蘇醒，訴心悸、胸悶、周身乏力、恐懼感，無心前區(qū)疼痛、頭痛。急診心電圖示：寬QS心動(dòng)過速，心室率210 次/min，檢驗(yàn)：白細(xì)胞10.9×109/L，血紅蛋白132 g/L，血小板76×109/L，鉀3.9 mmol/L、肌酐84 mmol/L、尿素氮9.6 mmol/L、肌鈣蛋白186 ng/L、谷丙轉(zhuǎn)氨酶66 OU/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶52 OU/L、乳酸脫氫酶604 OU/L、總膽紅素22.3 μmol/L、結(jié)合膽紅素4.2 μmol/L、非結(jié)合膽紅素16.1 μmol/L，凝血功能正常。床旁超聲顯示左心房內(nèi)徑44 mm，左室舒末內(nèi)徑60 mm，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）25%，前室間隔，左室前壁、側(cè)壁及心尖部變薄，活動(dòng)僵硬，右房右室無擴(kuò)大。既往前壁心肌梗死，慢性心功能不全病史11年，未規(guī)律服藥治療，否認(rèn)高血壓、糖尿病及肝病史。查體：體溫36.5℃，脈搏210 次/min，呼吸24 次/min，血壓90/60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），精神萎靡，全身皮膚粘膜未見黃染及出血點(diǎn)，口唇發(fā)紺，頸靜脈怒張，雙肺呼吸音清楚，雙肺底聞及細(xì)濕羅音，心界叩診向左擴(kuò)大，心率210 次/min，律齊，心前區(qū)無隆起及異常搏動(dòng)，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音，腹軟，無壓痛及反跳痛，雙下肢浮腫。初步診斷：①心律失常、室性心動(dòng)過速；②冠心病、陳舊性前壁心肌梗死、心功能Ⅲ級、急性心力衰竭?；颊呒凹覍倬芙^電復(fù)律，給予胺碘酮150 mg緩慢靜脈推注（10 min以上）后，繼續(xù)微量泵持續(xù)靜脈泵入（1 mg/min），治療中患者反復(fù)訴惡心，胸悶，憋氣，約4 h后轉(zhuǎn)為竇性心律，心悸，胸悶，憋氣好轉(zhuǎn)，但仍訴惡心，12 h后查谷丙轉(zhuǎn)氨酶473 OU/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶577 OU/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶50 OU/L，乳酸脫氫酶4183 OU/L，肌酐127 mmol/L，尿素氮11 mmol/L，總膽紅素84 μmol/L，結(jié)合膽紅素27 μmol/L，非結(jié)合膽紅素57 μmol/L，凝血功能正常，考慮急性肝損害，立即停胺碘酮，給予對癥保肝退黃治療，查肝炎病毒系列及自身免疫性肝病相關(guān)抗體陰性，患者肝功能繼續(xù)惡化至第5 d開始好轉(zhuǎn)；第2 d鞏膜黃染，尿少，顏色深黃，肌酐207 mmol/L，尿素氮13.5 mmol/L，考慮急性腎功能不全，給予連續(xù)性血液凈化。第4 d腎功能恢復(fù)正常，但血小板持續(xù)下降，最低26.4×109/L，纖維蛋白原下降至1.4 g/L，D-二聚體1.3 mg/L，凝血酶原、凝血酶及部分凝血活酶時(shí)間延長，分別為24.5 s、21.4 s、50.2 s，3P試驗(yàn)陽性，考慮出現(xiàn)DIC，加用低分子肝素抗凝。第5 d血小板計(jì)數(shù)回升為28.2×109/L，纖維蛋白原1.5 g/L，D-二聚體0.7 mg/L，其他凝血功能恢復(fù)正常，后肝功能持續(xù)好轉(zhuǎn)，第10 d谷丙轉(zhuǎn)氨酶265 OU/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶67 OU/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶103 OU/L，總膽紅素69.7 μmol/L，結(jié)合膽紅素40.9 μmol/L，非結(jié)合膽紅素28.8 μmol/L，血小板78.2×109/L，凝血功能正常，患者自動(dòng)出院。2月后再次因心悸入院，無暈厥及大小便失禁，無胸痛及呼吸困難，心電圖同前，實(shí)驗(yàn)室檢測：肌酐92 mmol/L，尿素氮7.8 mmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶26 OU/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶49 OU/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶47 OU/L，乳酸脫氫酶614 OU/L，總膽紅素48.7 μmol/L，結(jié)合膽紅素19.8 μmol/L，非結(jié)合膽紅素28.9 μmol/L，血小板90.2×109/L，凝血功能正常。考慮既往靜脈應(yīng)用胺碘酮導(dǎo)致急性肝損害，給予同步電復(fù)律，電復(fù)律2次后仍為室性心動(dòng)過速，心室率170～190次/min，給予美托洛爾5 mg緩慢靜推，心率逐漸減慢至50次/min后恢復(fù)竇性心律，心電監(jiān)護(hù)示反復(fù)出現(xiàn)短陣室速，繼續(xù)口服胺碘酮，監(jiān)測肝功能無明顯改變，建議ICD植入，患者拒絕，出院后隨訪肝功能無明顯改變，4個(gè)月后猝死。

2 討論

由于在制劑學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)及電生理等方面存在差異，胺碘酮口服與靜脈制劑的不良反應(yīng)存在較大差異，靜脈制劑肝毒性發(fā)生率低，表現(xiàn)為急性肝損害，多在應(yīng)用24 h～3 d后出現(xiàn)肝損害，谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高可達(dá)正常值10倍以上，可快速進(jìn)展為急性肝功能衰竭甚至多臟器功能衰竭[3]；而口服制劑多長期應(yīng)用后出現(xiàn)慢性肝功能損害。目前認(rèn)為聚山梨酯80（作為增溶劑改善藥物吸收）是導(dǎo)致急性肝損害的主要原因，而非胺碘酮藥物本身[4]，胺碘酮靜脈制劑導(dǎo)致的急性肝損害與E-Ferol綜合癥的肝損害存在相似的組織學(xué)特征，后者是由維生素E靜脈制劑中的助溶劑聚山梨醇酯80導(dǎo)致[5]。聚山梨醇酯80損害肝細(xì)胞的可能機(jī)制[6]：①抑制ATP酶活性，影響載體P糖蛋白對胺碘酮的結(jié)合和運(yùn)輸，還抑制細(xì)胞色素氧化鎂P450同工酶CYP3A4，抑制胺碘酮在體內(nèi)的代謝，損害肝細(xì)胞；②對細(xì)胞膜有液化能力，使細(xì)胞滲透性增加，轉(zhuǎn)氨酶漏出；③具有降血壓作用，導(dǎo)致肝臟灌注下降進(jìn)一步損害肝功能。胺碘酮靜脈制劑導(dǎo)致急性肝損害的患者如繼續(xù)口服胺碘酮，并未見肝損害再次發(fā)生，支持急性肝損害與胺碘酮藥物本身無關(guān)。

患者自身疾病狀態(tài)影響對胺碘酮肝毒性的易感性。發(fā)生心功能不全，尤其是慢性全心衰竭和/或右心衰竭時(shí)，肝臟組織處于缺血缺氧及淤血狀態(tài)，肝細(xì)胞各種代謝產(chǎn)物堆積，細(xì)胞膜穩(wěn)定型和通透性受到影響，增加了機(jī)體對于藥物肝毒性的易感性[7]；發(fā)生快速型心律失常時(shí)，尤其出現(xiàn)室性心動(dòng)過速時(shí)，外周循環(huán)不足，肝臟灌注不足導(dǎo)致藥物肝毒性的易感性增加[8]。

目前文獻(xiàn)報(bào)道胺碘酮靜脈制劑導(dǎo)致的急性肝損害有以下特點(diǎn)[9]：①男性居多，男女比例近2:1，男性肝毒性易感性更高；②心臟基礎(chǔ)疾病以心力衰竭與各種心肌病最常見；③起病急，在用藥后6 h內(nèi)即可發(fā)生；④肝功能惡化發(fā)展迅速，常合并其他臟器功能衰竭；⑤如僅表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，停藥及常規(guī)肝臟輔助治療后，肝功能恢復(fù)快，繼續(xù)口服，肝功能不受影響；⑥合并嚴(yán)重的凝血障礙、急性腎功能衰竭及多臟器功能障礙綜合癥時(shí)存在死亡風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)給予積極對癥支持治療：合并急性腎功能衰竭者，及早進(jìn)行連續(xù)性血液凈化，糾正水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂，清除炎性介質(zhì)及毒素，阻斷全身炎癥反應(yīng)綜合征甚至MODS的發(fā)生及發(fā)展；合并凝血功能障礙甚至DIC時(shí)，除應(yīng)積極治療原發(fā)病，還應(yīng)給予及早抗凝，監(jiān)測血小板，必要時(shí)給予補(bǔ)充血小板。本例患者因陳舊性心肌梗死導(dǎo)致缺血性心肌病，心功能不全,發(fā)生急性心力衰竭，反復(fù)出現(xiàn)室性心動(dòng)過速，但其拒絕電復(fù)律，靜脈應(yīng)用胺碘酮符合適應(yīng)癥，但12 h內(nèi)出現(xiàn)急性肝損害，雖及時(shí)停藥，仍發(fā)展為重度肝損害，且出現(xiàn)急性腎功能不全、DIC，幸運(yùn)的是經(jīng)積極治療后緩解，但患者及家屬拒絕安裝ICD，出院2月后再次出現(xiàn)相同室性心動(dòng)過速，給予同步電復(fù)律及美托洛爾靜推后恢復(fù)竇性心律，但仍反復(fù)出現(xiàn)短陣室速，仍拒絕安裝ICD，給予口服胺碘酮，肝功能、腎功能及凝血系統(tǒng)、血小板均未受影響?？紤]第一次急性肝損害是由于胺碘酮靜脈制劑導(dǎo)致，但非胺碘酮藥物本身導(dǎo)致；同時(shí)第一次肝損害也非心律失常及心衰造成，但二者導(dǎo)致患者對于靜脈制劑的肝毒性易感性增加。

總之，合理使用胺碘酮靜脈制劑，急性肝損害發(fā)生雖少見，但發(fā)生時(shí)間早，發(fā)展迅速，易致多器官功能衰竭，不容忽視。多種因素共同促使胺碘酮靜脈制劑產(chǎn)生急性肝損害，助溶劑聚山梨醇酯80是主要原因，疾病狀態(tài)增加了藥物肝毒性的易感性，對于高危患者，尤其是年齡＞60歲，基礎(chǔ)疾病多尤其是合并心功能，腎功能不全者，應(yīng)嚴(yán)格把握靜脈應(yīng)用胺碘酮的適應(yīng)癥[10]，控制好輸液速度及濃度，24 h內(nèi)應(yīng)注意監(jiān)測肝功能；一旦發(fā)生急性肝損害，立即停用靜脈制劑，并避免再次應(yīng)用，必要時(shí)應(yīng)用口服制劑，但應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測肝功能。