王 蔚， 王子豪， 張曉娜

(中國海洋大學海洋生命學院，山東 青島 266003)

雙酚類化合物是生產(chǎn)聚碳酸酯塑料和環(huán)氧樹脂的主要成分，生產(chǎn)量大且應用廣泛，目前在河流、沉積物、土壤等環(huán)境介質和人體內均已經(jīng)能檢出[1-4]。越來越多的研究表明，環(huán)境中的雙酚類化合物污染與神經(jīng)發(fā)育障礙疾病的發(fā)病密切相關[5-7]。雙酚類化合物對人、哺乳動物和魚類等均具有明顯的神經(jīng)毒性，能夠影響社會行為、焦慮水平、神經(jīng)功能及神經(jīng)遞質含量等[6-16]。

因此，本研究綜述了雙酚類化合物對哺乳動物和魚類的神經(jīng)毒性效應及作用機制的研究進展。

1 雙酚類化合物污染現(xiàn)狀

雙酚類化合物是指一類具有2個羥苯基結構的化學物質，包括雙酚A(Bisphenol A，BPA)、雙酚AF(Bisphenol AF，BPAF)、雙酚S(Bisphenol S，BPS)、雙酚F(Bisphenol F，BPF)、雙酚B(Bisphenol B，BPB)、雙酚E(Bisphenol E，BPE)、四溴雙酚A(Tetrabromobisphenol A，TBBPA)等。在生產(chǎn)和使用過程中，雙酚類物質會從塑料或者紙制品中滲出，污染環(huán)境并危害著人體健康。

近年來，雙酚類化合物在塑料、紙制品等日用品中頻繁檢出，例如，李璐等[17]在化妝品的塑料包裝中檢出了ng/g級別的BPA；Liao等[2]在熱收據(jù)、紙幣及傳單等16種紙制品中檢出BPS的平均濃度為0.181 mg/g。當塑料制品不完全聚合或暴露于高溫、堿性等環(huán)境中時，雙酚類化合物就會釋放或溶出，進入食物或環(huán)境中[18]。在中國九個城市中的289個食品樣品中，檢出BPA的平均濃度為4.94 ng/g和BPF平均濃度為2.50 ng/g[19]。另外，Jin等[20]對臺灣16條河流進行調查發(fā)現(xiàn)，河水中BPA的濃度為0.01～44.65 μg/L、沉積物中BPA的濃度為0.37～491.54 μg/kg干重。隨著BPA的限用及其替代物使用范圍的擴大，BPF、BPS等BPA類似物近年來在污泥及水體中的檢出率也越來越高，其濃度與BPA相近甚至更高，例如，中國30個城市的污泥樣本中，BPS與BPF的濃度分別為3.02、3.84 ng/g，與BPA(4.69 ng/g)相近[1]；而在我國珠江水樣中檢出BPF的濃度則高于BPA[21]。

環(huán)境中廣泛存在的這些雙酚類化合物可通過接觸、飲食及水體暴露等方式進入人體內。2003—2004年間的2517例美國人血液樣本中，BPA的檢出率為92.6%，平均濃度為2.6 ng/mL[3]，這與陳默等[22]對40例北京女性尿液樣本進行的調查結果相近。Yang等[23]在94例來自我國不同省份的尿液樣本中檢測到了BPA及其類似物BPS、BPF和BPAF，這些類似物的檢出率雖低于BPA，但檢出濃度卻與BPA相近。

2 雙酚類化合物的神經(jīng)毒性效應

近年來，流行病學研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)境中的雙酚類物質與自閉癥譜系障礙(Autism Spectrum Disorder，ASD)和精神分裂癥等神經(jīng)發(fā)育障礙疾病的發(fā)病存在著相關關系[5-7]，因而雙酚類化合物的神經(jīng)毒性備受研究者關注。一般來講，外源化學物質的神經(jīng)毒性效應指引起動物體神經(jīng)系統(tǒng)結構和功能損傷的能力，主要表現(xiàn)為神經(jīng)細胞發(fā)育受損和凋亡異常、行為異常、神經(jīng)遞質含量變化及動物體電生理特性的改變等。

2.1 BPA及其類似物對神經(jīng)細胞發(fā)育的影響

神經(jīng)細胞為構成神經(jīng)系統(tǒng)結構和功能的基本單位，由細胞體和細胞突起構成。細胞體一般存在于腦、脊髓和神經(jīng)節(jié)中；細胞突起(包括樹突和軸突)則是由細胞體延伸出來的細長部分，可延伸至全身各器官和組織，負責傳遞興奮。突觸結構損傷或發(fā)育異常會直接影響動物的行為和學習記憶能力，如發(fā)育過程中小鼠重復行為(ASD相關行為表型)的增加與腦中樹突棘數(shù)量的減少有關[24]；孤獨癥模型大鼠中也發(fā)現(xiàn)興奮性突觸增多和抑制性突觸減少的現(xiàn)象[25]。研究表明，BPA能夠破壞軸突生長、影響神經(jīng)細胞發(fā)育，如Wang等[26]報道15 μmol/L BPA暴露破壞了斑馬魚胚胎中初級和次級運動神經(jīng)元的軸突生長。但也有體外實驗證實，BPA能夠加速軸突/樹突的生長和發(fā)育，如10～1 000 nmol/L BPA顯著增加了大鼠海馬神經(jīng)細胞樹突絲的運動性和密度及磷酸化谷氨酸NMDA受體NR2B(調節(jié)神經(jīng)元的樹突、軸突結構發(fā)育)的表達量[27]；Huang等[28]發(fā)現(xiàn)較低濃度(1～100 nmol/L)BPA暴露也能夠促進大鼠下丘腦細胞中樹突和軸突的發(fā)育。然而，關于BPA類似物對神經(jīng)細胞突觸發(fā)育影響的研究目前尚未見報道。

神經(jīng)細胞發(fā)育過程中，神經(jīng)細胞的異常凋亡或分化過程異常也會直接影響神經(jīng)細胞的數(shù)目和神經(jīng)系統(tǒng)的正常生理功能。BPA已被證實能夠通過誘導神經(jīng)細胞凋亡或抑制其分化，進而影響神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。例如，BPA暴露妊娠期大鼠，會導致子代雄性大鼠(5和50 mg·kg-1·d-1BPA暴露組)腦中DA能神經(jīng)元的異常凋亡[29]。此外，BPA的暴露還能夠抑制DA能神經(jīng)細胞的分化，進而影響DA能神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育[30]。研究發(fā)現(xiàn)，BPA的替代物也具有類似的神經(jīng)毒性效應，如BPAF的暴露能誘導小鼠海馬神經(jīng)元細胞(HT-22)和小鼠原代神經(jīng)元細胞的異常凋亡[31]。

2.2 BPA及其類似物對動物運動能力及社會行為的影響

雙酚類化合物的神經(jīng)毒性還表現(xiàn)在對動物體運動能力的影響上。有研究發(fā)現(xiàn)BPA及其類似物能夠抑制魚類的運動能力，如1、5和15 μmol/L BPA自受精后6 h(hours post fertilization 6 hpf)暴露斑馬魚至96 hpf，能顯著降低受精后5 d(5 days post fertilization，5 dpf)幼魚的平均游泳速度和觸摸反應[26]；白承連等[32]報道，TBBPA暴露也能抑制斑馬魚幼魚的運動行為。然而，低劑量的BPA及其類似物卻能誘導斑馬魚多動，例如Saili等[33]報道0.01、0.1和1 μmol/L BPA暴露導致斑馬魚幼魚自發(fā)運動的時間顯著增加；極低劑量(0.006 8 μmol/L)的BPA及其替代物BPS暴露也能誘導5 dpf斑馬魚幼魚多動[34]。

除運動能力外，雙酚類化合物還能夠影響動物的社會行為[5-6]。例如，Weber等[35]報道0.1和1 μmol/L BPA暴露斑馬魚幼魚(6～120 hpf)，經(jīng)清水恢復后的成年雄性斑馬魚的社會互動行為受到明顯抑制，但其對鏡面中魚體的攻擊性明顯增強。此外，目前研究發(fā)現(xiàn)BPA替代物也能導致動物社會行為異常、學習記憶能力受損。例如，BPF和BPS暴露青春期小鼠會導致其成年后發(fā)生抑郁行為[11]；500 μg/L BPAF也能損傷斑馬魚的學習記憶能力[36]。

2.3 BPA及其類似物對神經(jīng)遞質含量的影響

中樞神經(jīng)遞質主要分為膽堿類、單胺類、氨基酸類、肽類等，對調節(jié)動物體的運動行為具有重要作用，而雙酚類化合物能夠通過影響神經(jīng)遞質含量而發(fā)揮神經(jīng)毒性。很多研究報道，BPA能擾亂5-羥色胺(5-Hydroxytryptamine，5-HT)、去甲腎上腺素(Norepinephrine，NE)、腎上腺素(Epinephrine，E)和多巴胺(Dopamine，DA)等單胺類神經(jīng)遞質水平[37]。例如，4、40和400 mg·kg-1·d-1。BPA暴露雌性大鼠，能夠顯著升高其子代腦中5-HT和NE的含量[38]。由于單胺類神經(jīng)遞質在調控情緒、運動和情感行為等過程中發(fā)揮著重要的作用[39-40]，因此雙酚類化合物暴露所導致的神經(jīng)遞質水平紊亂是其造成動物認知能力和行為異常的主要原因之一。Manar等[41]發(fā)現(xiàn)BPA(250 mg·kg-1·d-1)暴露顯著降低成年大鼠海馬中DA、NE和5-HT含量，進而造成其認知功能缺陷。然而，低劑量(250 ng·kg-1·d-1)BPA暴露則能顯著升高雄性小鼠腦中DA含量，誘導其產(chǎn)生焦慮行為[8]。目前有關BPA類似物對神經(jīng)遞質含量的影響研究還較少，如Ye等[42]研究已證實，TBBPA能顯著上調海洋瘧原蟲胚胎和子代個體中的DA水平，但尚未見深入報道。

除單胺類遞質外，雙酚類化合物也能影響氨基酸類神經(jīng)遞質的含量。Ogi等[43]報道低劑量(500 μg·kg-1·d-1)BPA暴露發(fā)育期小鼠，導致成年后雌性小鼠腦中γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)和谷氨酸(Glutamate，Glu)水平升高，而成年雄性小鼠腦中GABA水平降低、Glu水平升高。不同于單胺類和氨基酸類神經(jīng)遞質，由于肽類和其他類神經(jīng)遞質種類及功能的多樣性，目前關于雙酚類化合物對肽類及其他神經(jīng)遞質影響相關的研究還較少。

2.4 BPA及其類似物對動物體電生理特性的影響

生物的器官、組織和細胞在生命活動過程中會發(fā)生有規(guī)律的電位和極性的變化，稱為生物電，生物電信號包括靜息電位和動作電位，其中動作電位的產(chǎn)生和傳播是神經(jīng)沖動傳導的本質，介導著動物體的各種生理活動[44]。通過改變動作電位進而影響動物體的正常生理活動，也是雙酚類化合物神經(jīng)毒性的一種表現(xiàn)。研究報道，BPA(0.1～100 μmol/L)能劑量依賴性地抑制大鼠背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的鈣電流及細胞膜去極化過程，進而顯著降低胞內鈣濃度升高的幅度[45]。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)低濃度(1、10、100 nmol/L)BPA能夠促進大鼠海馬神經(jīng)元中Glu所誘導的胞內Ca2+水平增加，而1 000 nmol/L BPA則表現(xiàn)出明顯的抑制作用[46]。但關于BPA類似物對神經(jīng)細胞電生理特性影響的研究目前尚未見報道。

3 雙酚類化合物發(fā)揮神經(jīng)毒性效應的作用機制

3.1 干擾神經(jīng)細胞發(fā)育、調亡與分化

雙酚類化合物可通過影響神經(jīng)細胞發(fā)育、誘導神經(jīng)細胞凋亡、抑制神經(jīng)細胞分化等多種途徑，干擾神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)育。因與雌激素具有結構相似性，BPA及其類似物均可能通過雌激素受體(Estrogen receptor，ER)介導途徑，干擾神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育進而導致動物體行為異常。如，BPA和BPS均可通過ER途徑，顯著增加斑馬魚幼魚下丘腦中GnRH3神經(jīng)元的數(shù)量[47]；Iwakura等[28]的研究發(fā)現(xiàn)，BPA能通過上調突觸前蛋白1和微管相關蛋白2的活性，加速大鼠下丘腦細胞樹突和軸突的發(fā)育，該促進作用可在一定程度上被雌激素受體拮抗劑所阻斷。除ER途徑外，研究發(fā)現(xiàn)BPA還能通過靶點Wnt7a基因降低β-catenin蛋白的穩(wěn)定性并損傷樹突棘的形成和生長，進而損害SD鼠的空間記憶能力[48]。

除神經(jīng)細胞的發(fā)育外，神經(jīng)細胞的凋亡在神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)育過程中也起著至關重要的作用，而ER途徑也是雙酚類化合物誘導神經(jīng)細胞凋亡的主要機制之一[49]。BPA及其類似物還可通過作用于細胞外信號調節(jié)激酶(Extracellular regulated protein kinases，ERK)和絲裂原活化蛋白激酶(Caspase 3)等途徑，誘導神經(jīng)細胞凋亡。Lee等[50]報道BPA能夠激活ERK、抑制抗凋亡核因子kappa B的活化，進而誘導小鼠神經(jīng)細胞凋亡。BPA與BPAF均能夠誘導Caspase 3活化、改變胞內鈣離子濃度、產(chǎn)生過量的活性氧(Reactive oxygen species，ROS)，誘導神經(jīng)細胞凋亡[31,51]。近年研究證實雙酚類化合物還能抑制神經(jīng)細胞的分化，如Huang等[30]報道BPA能通過下調人胚胎干細胞中胰島素樣生長因子1基因的表達，顯著抑制DA能神經(jīng)細胞的分化，進而影響DA能神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過程。

3.2 干擾神經(jīng)遞質的儲存和釋放，影響神經(jīng)遞質的代謝

神經(jīng)遞質通常合成于神經(jīng)元末梢，合成后貯存于囊泡內，當神經(jīng)沖動到來時，神經(jīng)末梢內的遞質自突觸前膜釋放入突觸間隙，作用于突觸后膜的受體，引起突觸后膜離子通透性改變以及電位變化，進而調控運動行為等生理過程。發(fā)揮功能后，部分遞質被降解酶水解而失去活性，另一部分在遞質轉運體的作用下被突觸前膜或后膜重攝取，還有少量遞質會進入血液循環(huán)而被酶促降解[52]。目前的研究證實，雙酚類化合物可通過干擾神經(jīng)遞質的儲存、釋放和代謝等過程影響遞質含量。Nowicki等[53]報道BPA(0.1～400 μmol/L)暴露顯著增強了SH-SY5Y細胞(人神經(jīng)母細胞瘤細胞系)攝取DA的能力，但抑制了GH3細胞(大鼠垂體細胞系)對DA的攝取。此外，BPA(0～150 μmol/L)還能通過選擇性N型鈣通道或激活蛋白激酶A等途徑，誘導PC12細胞(鼠腎上腺嗜鉻細胞瘤)釋放DA[54]。除改變細胞攝取和釋放神經(jīng)遞質的能力外，BPA及其類似物還能干擾DA、5-HT、乙酰膽堿等遞質的代謝過程。例如，1 μmol/L BPA顯著降低DA能神經(jīng)元中酪氨酸羥化酶(Tyrosine hydroxylase，TH)的活性，減少DA的合成[30]。然而，更低劑量的BPA暴露小鼠對DA代謝的影響機制卻不同，如250 ng·kg-1·d-1BPA暴露妊娠期小鼠，可降低單胺氧化酶B(Monoamine oxidase B，MAO-B)的活性，導致幼年和成年雄性小鼠部分腦區(qū)DA水平升高[8]。Shingo等[12]報道250 ng·kg-1·d-1BPA顯著上調了子代雌性小鼠腦中5-HT合成、轉運和降解基因mRNA的表達水平，干擾了其代謝活性。目前的研究發(fā)現(xiàn)部分BPA類似物也能影響DA和5-HT的代謝，如Beatriz等[55]報道BPF和BPS(10 μg·kg-1·d-1)能顯著降低發(fā)育期大鼠腦中TPH(5-HT合成)、TH(DA合成)、MAO-A和MAO-B(降解)基因的表達量。

除單胺類神經(jīng)遞質外，BPA還能通過干擾膽堿類、氨基酸類遞質的代謝酶活性/基因表達量，進而干擾其代謝過程。例如BPA(50 μg·kg-1·d-1)降低了雄性大鼠海馬中乙酰膽堿酯酶的活性，導致大鼠空間記憶能力受損[56]。Zhou等[57]發(fā)現(xiàn)BPA(40 μg·kg-1·d-1)暴露妊娠和哺乳期雌性大鼠，能顯著降低子代雌鼠腦中谷氨酸脫羧酶67(GABA的合成酶)基因的表達水平。然而，目前有關BPA替代物對這些神經(jīng)遞質的影響及機制研究還鮮有報道。

3.3 干擾神經(jīng)遞質受體表達

如前所述，神經(jīng)元釋放的神經(jīng)遞質作用于突觸后膜的受體后可引起突觸后膜產(chǎn)生興奮性或抑制性突觸后電位，進而發(fā)揮生物學效應。雙酚類化合物可通過干擾5-HT、DA、GABA及Glu等遞質受體的表達，影響遞質功能發(fā)揮，進而導致動物體學習記憶能力受損和行為異常。例如，BPA(40 μg·kg-1·d-1)暴露妊娠和哺乳期大鼠，顯著降低子代大鼠海馬中谷氨酸(mGlu2/3)受體蛋白及mRNA表達量[58]；Shingo等[12]報道低劑量BPA(250 ng·kg-1·d-1)暴露增加了幼年雌性小鼠延髓5-HT受體(Htr1a)和中腦Htr2a mRNA水平、降低了紋狀體中Htr2c mRNA水平，導致其恐懼記憶力增強；Xu等[59]的研究表明，BPA(0.4、4、40 mg·kg-1·d-1)顯著降低了成年雄性小鼠海馬中GABA(A)α2受體蛋的水平，并導致其易出現(xiàn)焦慮和抑郁，而同濃度BPA對雌性個體的影響則完全相反。此外，BPA類似物如BPF和BPS(10 μg·kg-1·d-1)也能改變子代雌性幼鼠腦中DA和5-HT受體和代謝相關基因的表達量[55]。

3.4 其它作用機制

除上述作用機制外，雙酚類化合物還能直接作用于神經(jīng)系統(tǒng)，影響下丘腦GnRH神經(jīng)元的正常功能。體外實驗表明，50 μmol/L BPA可通過G蛋白偶聯(lián)受體和雌激素受體等途徑，顯著降低GnRH神經(jīng)元鈣振蕩的頻率，進而抑制GnRH神經(jīng)元活性；而阻斷GABA和Glu的能量輸入并未消除BPA的抑制作用，進一步證實了BPA能夠直接影響GnRH神經(jīng)元[60]。

此外，BPA暴露還能改變神經(jīng)細胞內外Ca2+水平，影響動作電位的產(chǎn)生和傳播過程，進而產(chǎn)生神經(jīng)毒性。例如，BPA(0.1、1、10、100 μmol/L)暴露抑制Ca2+通道，進而以劑量依賴性的方式抑制大鼠背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的鈣電流[45]；另有研究報道，BPA能通過作用于ERK1/2和絲裂原活化蛋白激酶p38 MAPK信號通路，促進大鼠海馬神經(jīng)元中Glu所誘導的胞內Ca2+水平的增加[46]。

綜上所述，國內外學者對BPA的神經(jīng)毒性效應及機制進行了大量研究，然而目前有關BPA類似物的神經(jīng)毒性效應研究卻相對較少，其作用機制也有待深入探究。BPS、BPF、BPAF等雙酚類物質近年來已廣泛應用于日常生活用品的生產(chǎn)，其環(huán)境檢出率雖較BPA更低，但檢出濃度卻可能與BPA相當，目前關于低劑量雙酚類化合物神經(jīng)毒性效應的證據(jù)仍不充分，需要開展大量研究揭示環(huán)境劑量水平BPA及其類似物的神經(jīng)毒性效應及潛在作用機制。今后可從以下方面入手，完善雙酚類化合物的神經(jīng)毒性數(shù)據(jù)，為環(huán)境和健康風險評價及決策制定提供理論依據(jù)。

4 研究展望

4.1 雙酚A類似物的神經(jīng)毒性效應研究

鑒于BPA廣泛的生物毒性[61-62]，近年來其替代品BPS、BPF、BPAF等的生產(chǎn)和應用逐漸增多，且BPS等類似物已大量應用于嬰幼兒制品中。目前已經(jīng)有研究者開始關注這些BPA類似物對動物行為、神經(jīng)細胞發(fā)育和凋亡以及神經(jīng)遞質含量等的影響[63]，但關于BPA類似物對神經(jīng)細胞凋亡影響的研究多集中于體外實驗[31]，其對神經(jīng)細胞突觸發(fā)育影響也尚不明確。另外，雖然已有研究報道了BPF、BPS等BPA類似物能夠改變DA、5-HT受體基因和代謝相關基因的表達量[55]，但這些雙酚類化合物對單胺類、膽堿類及氨基酸類神經(jīng)遞質含量影響的相關研究尚未見報道。因此，今后需結合體內和體外實驗，從神經(jīng)細胞發(fā)育及神經(jīng)遞質含量等角度，研究BPA類似物的神經(jīng)毒性效應，為這些BPA類似物的安全性評價提供更多的毒理學數(shù)據(jù)支撐。

4.2 雙酚類化合物通過發(fā)揮雌激素效應進而產(chǎn)生神經(jīng)毒性的作用機制研究

流行病學研究和臨床實驗均發(fā)現(xiàn)雌激素有助于提高認知能力、雌激素替代治療對一些神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默病、帕金森病有較好的治療效果，并且腦組織本身也會在損傷部位上調雌激素的合成量和雌激素受體表達，說明雌激素對神經(jīng)系統(tǒng)具有一定的保護作用[64]。Wooten等[65]分析全球統(tǒng)計資料發(fā)現(xiàn)，男性患帕金森病的風險明顯高于女性，作者認為這種性別差異現(xiàn)象，可能與雌激素對神經(jīng)系統(tǒng)的保護作用相關。很多動物實驗也證實，某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生存在性別差異與雌激素的神經(jīng)保護作用有關，如Dean等[66]的研究報道經(jīng)1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP，一種選擇性破壞DA神經(jīng)元的神經(jīng)毒素)處理后，雄鼠紋狀體中DA含量明顯低于雌鼠，更易發(fā)生運動紊亂進而發(fā)展成為帕金森病，而雌激素處理能夠緩解此現(xiàn)象。目前的研究證實，大多數(shù)雙酚類化合物都具有弱雌激素活性[67]，并且能夠干擾內源雌激素的合成。值得注意的是，雙酚類化合物對動物體的神經(jīng)毒性效應也存在明顯的性別差異，如低劑量BPA能夠干擾幼年和成年雄性小鼠腦中DA水平并誘導其產(chǎn)生焦慮行為，但對雌性小鼠卻沒有影響[8]；0.1、1 μmol/L的BPA暴露能抑制成年雄性斑馬魚的社會互動行為，但對雌性個體無明顯影響[35]。因此，今后可從雌激素效應角度進一步探究BPA及其類似物導致這種具有性別差異的神經(jīng)毒性效應的潛在機制。

4.3 低劑量雙酚類化合物的神經(jīng)毒性作用機制研究

目前環(huán)境中檢出的雙酚類化合物濃度一般較低[1,17,19,21]，歐洲食品安全局(EFSA)的最新規(guī)定中，人體BPA的每日允許攝入量為4 μg·kg-1·d-1[68]，綜合大范圍全球尿濃度數(shù)據(jù)(2000—2016年)進而估算全球每人每日雙酚A(BPA)攝入量，發(fā)現(xiàn)大多低于此標準[69]。然而，很多研究證實低劑量的雙酚類化合物即能產(chǎn)生明顯的神經(jīng)毒性，并且其神經(jīng)毒性效應可能與較高劑量存在明顯差異。例如，1、5和15 μmol/L BPA顯著抑制了斑馬魚的運動能力[26]，但極低劑量(0.006 8 μmol/L)BPA和BPS卻均能誘導斑馬魚幼魚多動[34]。盡管目前關于“低劑量”的濃度范圍界定尚不明確，但有兩個研究團隊相繼提出低于50 mg·kg-1·d-1且在環(huán)境濃度相關劑量(ng-μg級別)范圍內的BPA即為“低劑量”[70-71]。已有研究報道，雙酚類化合物的內分泌干擾效應往往遵循“U形”劑量-效應關系，即中等濃度會激活動物體內針對該化學物質的生理防御機制，但在低濃度范圍內，該化合物能模擬內源激素而發(fā)揮作用[72]。鑒于此，低劑量與較高劑量的雙酚類化合物可能分別通過不同的作用機制發(fā)揮神經(jīng)毒性效應，并且低劑量雙酚類化合物的神經(jīng)毒性作用機制(尤其是在早期發(fā)育階段的影響)更值得研究者們關注。