戴妍源,呂 洋,郎 悅,呂曉民*

(1.吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科和神經(jīng)科學(xué)中心，吉林 長春130021；2.吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院 影像科，吉林 長春130021)

Gerstmann-Str?ussler-Scheinker病(GSS)是最早被發(fā)現(xiàn)的一種人類遺傳型朊蛋白病，于1936年由Gerstmann、Str?ussler、Scheinker3位神經(jīng)科專家首次報(bào)道，是一種常染色體顯性遺傳病[1]。其鑒別于遺傳型克雅氏病(gCJD)、遺傳性致死性失眠(FFI)等相對常見的遺傳型朊蛋白病的特征為病理性改變，即位于大腦皮層、小腦分子及顆粒層的多灶性PrP淀粉樣斑塊，而海綿狀改變少見[2]。既往報(bào)道的GSS患者，腦電圖一般無特異性改變，癲癇樣波少見。本文旨在描述一例伴有癲癇樣波的GSS患者的腦電圖改變，并回顧分析既往國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的GSS患者的腦電圖改變。

1 臨床資料

1.1 現(xiàn)病史患者，男，50歲，因走路不穩(wěn)2.5年，加重伴言語笨拙、飲水嗆咳1年于2015年2月收入吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科?；颊哂谌朐呵?.5年無明顯誘因逐漸出現(xiàn)走路不穩(wěn)，自覺雙下肢僵硬，雙足拖地，不伴疼痛及麻木感。入院前2年出現(xiàn)由雙足發(fā)展至大腿根部的冰涼感。入院前1.5年出現(xiàn)全身乏力，類似帕金森樣樣癥狀。入院前1年出現(xiàn)言語笨拙及飲水嗆咳，于外院行SCAs基因檢測未見明顯異常，診斷為“脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)可能性大”，進(jìn)行對癥治療，上述癥狀逐漸加重，逐漸出現(xiàn)頭部不自主震顫、雙下肢肌肉酸痛感，遂就診于我院。病程中無尿便障礙及體重減輕。病前無感染及外傷史，無特殊毒物及藥物接觸史，無牛羊接觸史。

1.2 家族史患者的母親及長兄均有類似癥狀。其母親于51歲時發(fā)病，主要表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、吞咽困難、雙下肢萎縮，晚期出現(xiàn)癡呆，發(fā)病5年后去世。其長兄于36歲發(fā)病，主要癥狀與其母親相似，發(fā)病9年后去世。

1.3 神經(jīng)系統(tǒng)查體神清，構(gòu)音障礙。記憶力、定向力、計(jì)算力正常，雙側(cè)瞳孔等大同圓，直徑約 3．0 mm，直間接對光反射靈敏，雙側(cè)眼球向各方向運(yùn)動靈活，無眼震。雙上肢肌力 5 級，雙下肢肌力 5-級，四肢肌張力正常，雙上肢腱反射對稱引出，雙下肢腱反射未引出，深淺感覺未見異常，指鼻試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，雙手輪替動作笨拙，雙側(cè)跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，睜閉眼時均站立不穩(wěn)，寬基步態(tài)。雙側(cè) Babinski 及 Chaddock 征陽性。

1.4 輔助檢查

1.4.1影像學(xué) 頭部MRI(2013年、2014年、2015年)、頸椎、胸椎、腰椎MRI(2013年)均未見明顯異常。甲狀腺超聲、雙下肢靜脈超聲(2014年)未見明顯異常。黑質(zhì)超聲(2014年):強(qiáng)度 Ⅱ級，中腦面積約 4．95 cm。

1.4.2電生理檢查

1 h視頻腦電圖(EEG)(2017年，隨訪2年10個月后)：背景α節(jié)律消失，以慢波為背景，調(diào)節(jié)調(diào)幅差，全導(dǎo)持續(xù)性彌漫性出現(xiàn)中高波幅4-7 Hz θ波，稍少量0.5-3.5 Hzδ波；散在出現(xiàn)中高波幅的棘慢、尖慢復(fù)合波。(EEG9000腦電圖機(jī)，濾波30 Hz，走紙30 mm/s，標(biāo)準(zhǔn)電壓100 μν/Cm，電極安放按照國際10-20系統(tǒng)電極放置法，雙耳垂為參考電極。參照馮應(yīng)琨《臨床腦電圖學(xué)》診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析)。

肌電圖檢查(2013年、2014年、2015年)均未見明顯異常。

1.4.3SCAs基因檢測 SCAs基因檢測(2014年)未見明顯異常。

1.4.4PRNP基因檢測 采靜脈血行基因測序，于 PRNP 基因外顯子序列發(fā)現(xiàn)一處雜合突變位點(diǎn):c． 305C > T( 胞嘧啶 > 胸腺嘧啶) ，導(dǎo)致氨基酸改變:p． P102L(脯氨酸>亮氨酸)。

1.4.5腦脊液檢查 腦脊液免疫球蛋白 IgG 40.60 mg/l；腦脊液蛋白 0．61 g/L；潘氏反應(yīng)+；NMO-IgG(血、腦脊液) 、AQP-4-Ab(血、腦脊液)、副腫瘤抗體(血、腦脊液)、MBP( 腦脊液) :陰性(-)。

1.4.6血液等檢驗(yàn) 血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、凝血常規(guī)、生化、蛋白電泳、甲狀腺功能、血沉、類風(fēng)濕因子、抗 O 抗體、腫瘤標(biāo)志物均未見明顯異常。低密度脂蛋白膽固醇 3．64 mmol/L。

2 討論

遺傳性朊蛋白病是由于編碼朊蛋白的PRNP基因發(fā)生突變，導(dǎo)致正常細(xì)胞型朊蛋白(PrPc)發(fā)生構(gòu)象改變，而發(fā)生的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。主要包括遺傳型克雅氏病(gCJD)、Gerstmann-Str?ussler-Scheinker病(GSS)及家族性致死性失眠(FFI)[3]。PRNP基因突變的類型包括點(diǎn)突變(point mutations)，沉默突變(STOP codon mutations)，插入突變與刪除突變。Ghetti等[4]研究發(fā)現(xiàn)插入的肽段為少于5 次的重復(fù)八肽時往往表現(xiàn)為典型的CJD臨床表型，而插入的肽段為8-9次重復(fù)的八肽時，往往出現(xiàn)GSS的臨床特征。GSS患者的基因突變類型主要為PRNP發(fā)生點(diǎn)突變、八肽重復(fù)序列的插入突變，此外刪除突變、沉默突變也有報(bào)道。GSS涉及的突變至少包括16種錯義突變(P84S,P102L,P105L,P105S,A117V,G131V,S132I,V176G,H187R,F198S,D202N,E211D,Q212P,Q217R,Y218N,and M232T)[5]。最常見的突變類型為P102L，即102位密碼子的脯氨酸被亮氨酸替代[6]。

GSS平均發(fā)病年齡為52.5歲(30-90歲)，平均生存期為60個月(小于1年到大于10年)[5]。該病相當(dāng)罕見，中國僅報(bào)道了4個家系，分別發(fā)生于吉林、上海、臺灣及江西[7-10]。典型臨床表現(xiàn)為小腦性共濟(jì)失調(diào)，伴錐體束癥狀，晚期可出現(xiàn)進(jìn)展性認(rèn)知功能減退。隨著病例報(bào)道的增多，臨床表現(xiàn)的描述也隨之增多，如帕金森樣癥狀、痙攣性截癱、四肢肌萎縮、肌陣攣性癲癇、構(gòu)音障礙等。Smid 等[11]通過調(diào)查2個毫無關(guān)聯(lián)的P102L突變GSS家系的7個患者的臨床及神經(jīng)病理資料，發(fā)現(xiàn)在起病年齡、生存期、臨床表現(xiàn)等方面，患者間存在較大差異。有相關(guān)研究指出表型的差異也許與PRNP第129位密碼子的多樣性有關(guān)，129M基因型的個體起病年齡往往較年輕。但129M基因型的患者間表型也存在較大差異，尚不能解釋清楚[11,12]。GSS與其他朊蛋白病的鑒別主要依據(jù)組織病理學(xué)改變。其特征性的改變?yōu)槎嘀行牡牡矸蹣拥鞍壮练e(PrP amyloid deposits，淀粉樣蛋白為PrPSC碎片)，主要集中于小腦的分子層、顆粒層，大腦皮層，少見于基底節(jié)、丘腦及腦干；同時常伴有星型膠質(zhì)細(xì)胞的增生、小膠質(zhì)細(xì)胞活化和神經(jīng)元細(xì)胞的喪失，而常見于CJD患者的海綿狀改變卻少見。GSS患者的基因突變類型對患者的病理改變有影響，比如F198S突變患者淀粉樣蛋白沉積數(shù)量較其他突變類型都多；P102L-M129淀粉樣蛋白沉積較P102L-V129數(shù)量多[2]。有學(xué)者指出GSS病理改變與病程有關(guān)，除淀粉樣斑塊外，可伴隨別的病理改變，如α-突觸核蛋白病和tau蛋白病的病理改變[13]。

輔助檢查方面，據(jù)既往報(bào)道，約半數(shù)GSS患者14-3-3蛋白陽性，約10%的患者腦電圖出現(xiàn)周期性同步性三相波(PSWCs)，頭核磁主要表現(xiàn)為廣泛性小腦萎縮，而大腦皮層飄帶征、皮層下核團(tuán)曲棍球征較少見(P102L型GSS患者核磁DWI大腦皮層高信號相對多見)，但有相關(guān)大樣本分析提示約30%的GSS患者核磁DWI、FLAIR像出現(xiàn)基底節(jié)高信號[5]。Sugiyama等[14]分別利用應(yīng)用于阿爾茲海默癥的基于體素基礎(chǔ)的特定區(qū)域分析系統(tǒng)(VSRAD)及Tc-99m-ethyl cysteinate dimer-SPECT的簡易Z-score分析對2名確診的GSS102患者進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)兩者丘腦均出現(xiàn)明顯萎縮及血流量減少，由此提出上述丘腦分析結(jié)果可用于鑒別GSS102與其他神經(jīng)退行性疾病。Marino等[15]首次對一名確診的GSS102(由于P102L突變所致的GSS)患者進(jìn)行了常規(guī)MRI的同時還進(jìn)行了靜息狀態(tài)下的功能MRI檢查。結(jié)果提示常規(guī)MRI顯示小腦蚓部和小腦半球明顯的萎縮，和小腦中腳和腦干的輕度萎縮；功能MRI顯示雙側(cè)視皮層的功能性聯(lián)系的增加，及雙側(cè)額極、緣和中央前回功能性聯(lián)系的減少。目前上述輔助檢查對GSS的診斷尚未發(fā)現(xiàn)存在特別的價值。

腦電圖(EEG)能夠通過神經(jīng)元內(nèi)離子流的電壓波動來檢測大腦的功能變化，可敏感地反映腦功能狀態(tài)，輔助診斷癡呆或認(rèn)知障礙患者的腦功能障礙程度及評估預(yù)后。健康成人EEG背景主要以α節(jié)律的主頻率為主，α波慢化或由慢波替代是大腦由正常組織功能轉(zhuǎn)為老化或病理過程早期生理敏感指標(biāo)，慢化程度代表腦組織損害程度，腦部病變越重，慢波周期越長，波幅越低。Marino等[16]為研究有助于判斷朊蛋白病病情進(jìn)展的腦電圖指標(biāo)，對67名朊蛋白病患者(包括無癥狀遺傳型朊蛋白病患者23名，有癥狀遺傳型朊蛋白病30名，散發(fā)型克雅氏病14名，其中GSS患者約占半數(shù))，和29名正常對照進(jìn)行了定量EEG檢查(計(jì)算機(jī)對腦電信號進(jìn)行時域和頻域的計(jì)算與顯示的技術(shù))。結(jié)果顯示：和對照組相比，有癥狀的遺傳型朊蛋白病組(sIPD)的θ波明顯增多而α/θ比率顯著減少，且在顳枕部導(dǎo)聯(lián)的α波癥狀組較對照組明顯減少。為研究EEG改變與認(rèn)知下降的關(guān)系，研究者將患者的MMSE評分與MRC評分與腦電改變相比較，發(fā)現(xiàn)隨著MMSE分?jǐn)?shù)的下降，腦電圖出現(xiàn)有意義的背景α波減少、θ波增加、α/θ比率下降。本例患者的EEG改變符合認(rèn)知障礙患者的常見改變，與既往報(bào)道的GSS患者正常腦電圖不同，考慮與患者病程到晚期，出現(xiàn)明顯認(rèn)知功能下降有關(guān)。此外該患者還出現(xiàn)了癲癇樣波，即陣發(fā)的棘慢、尖慢復(fù)合波，既往未見報(bào)道。

目前GSS的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、陽性家族史、活檢病理檢測及基因檢查。由于常以小腦性共濟(jì)失調(diào)為首發(fā)癥狀，臨床表現(xiàn)多變，且相對較長的病程，GSS102常被誤診為脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)及其他神經(jīng)退行性疾病。臨床上GSS患者就診時如缺乏家族史，會給診斷帶來困難。因此，對于臨床出現(xiàn)不能解釋的小腦性共濟(jì)失調(diào)、進(jìn)展性認(rèn)知障礙時，需考慮到遺傳型朊蛋白病的可能，結(jié)合腦電圖等電生理檢查的同時，完善PRNP基因檢查。