丁勻浚毓,虞 琪,湯衛(wèi)春,季金龍,蔡 華,陳麗平

(南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院 婦產(chǎn)科,江蘇 南通226000)

身免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia，AIHA) 是患者免疫調(diào)節(jié)功能紊亂，產(chǎn)生自身抗體或補(bǔ)體與紅細(xì)胞膜結(jié)合，使紅細(xì)胞破壞加速，但骨髓造血功能不足以代償而發(fā)生的一種溶血性貧血[1]。由于發(fā)病率低(成人每年發(fā)病率約 1-3/100000[2-4])，國(guó)內(nèi)外有關(guān)妊娠合并AIHA的報(bào)道罕見(jiàn)，婦產(chǎn)科醫(yī)生對(duì)其認(rèn)識(shí)不足，往往錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)機(jī)，母兒結(jié)局不良。本文結(jié)合臨床案例對(duì)妊娠合并AIHA進(jìn)行闡述。

1 臨床資料

1.1 一般資料患者29歲，孕32+6周，因“產(chǎn)檢發(fā)現(xiàn)血清膽紅素升高5月，加重1天”入院?，F(xiàn)病史：患者5月前我院產(chǎn)檢，查肝功能：總膽紅素(serun total bilirubin，STB)51 μmol/L，結(jié)合膽紅素(conjugated bilirubin，CB)18.1 μmol/L，非結(jié)合膽紅素(unconjugated bilirubin，UCB)32.9 μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、膽汁酸均正常，未治療。定期復(fù)查膽紅素維持在該水平。今來(lái)院復(fù)查發(fā)現(xiàn)膽紅素水平均明顯升高：STB 91.2 μmol/L，CB 45.7 μmol/L，UCB 45.5 μmol/L，ALT 133U/L，AST 60U/L。結(jié)合既往史(2013我院診斷為溫抗體型AIHA，口服甲潑尼龍治療1年后停藥)，擬診“妊娠合并自身免疫性溶血性貧血”收治入院。平素月經(jīng)規(guī)律。2016年外院陰道分娩一女?huà)?，過(guò)程順利，孕期未用藥治療AIHA。

1.2 診療經(jīng)過(guò)入院后查血常規(guī)：紅細(xì)胞2.55×1012/L，血紅蛋白(hemoglobin，Hb)84 g/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比14.1%，紅細(xì)胞分布寬度18.3fL，白細(xì)胞、血小板均正常；尿常規(guī)：尿膽原(+)，蛋白質(zhì)、隱血(-)；自身抗體譜、抗雙鏈DNA、磷脂綜合征三項(xiàng)及Coombs試驗(yàn)：(-)。B超提示：脾腫大(170×69 mm)，肝臟大小正常。診斷為妊娠合并AIHA、妊娠期肝功能損害。給予護(hù)肝治療同時(shí)予地塞米松6 mg肌注，每12 h 1次(促胎肺成熟同時(shí)治療AIHA)，48 h后改為每日10 mg靜滴。5月4日查血常規(guī)：Hb 97 g/L；肝功能：ALT 31 U/L，AST 14 U/L，STB 27.3 μmol/L，CB 11.1 μmol/L，UCB 16.2 μmol/L。治療1周后血清膽紅素水平下降，血紅蛋白升高，療效顯著，2天后改為潑尼松口服。孕38+4周患者再次入院，水囊引產(chǎn)后陰道分娩一男嬰，過(guò)程順利。產(chǎn)后4天復(fù)查血常規(guī)：Hb 90 g/L；肝功能：STB 26.1 μmol/L，CB 7.7 μmol/L，UCB 18.4 μmol/L。半月后患者自行停藥。產(chǎn)后2月患急性乳腺炎后溶血加重，口服甲潑尼龍好轉(zhuǎn)。其子女隨訪至今，未發(fā)生AIHA。

2 討論

2.1 妊娠合并AIHA的分型

根據(jù)病因可分為原發(fā)性與繼發(fā)性。原發(fā)性少見(jiàn)，可能與遺傳因素有關(guān)[6]，繼發(fā)性較多見(jiàn)(約占 50-75%)[2]，可能與感染、造血系統(tǒng)腫瘤、藥物、結(jié)締組織病[3]等有關(guān)。本病例產(chǎn)后因急性乳腺炎導(dǎo)致溶血加重佐證了以上研究。根據(jù)抗體作用的最適溫度，妊娠合并AIHA還可分溫抗體型和冷抗體型，以前者多見(jiàn)[3]。溫抗體型的自身抗體在37℃時(shí)作用最為活躍，冷抗體型則在20℃以下時(shí)作用活躍。溫抗體型主要為IgG，為不完全抗體，引起血管外溶血。臨床表現(xiàn)為高血紅素血癥、黃疸、脾大、肝大，通常起病緩慢，癥狀較輕；冷抗體型主要為IgM，大多是完全抗體，引起血管內(nèi)溶血，包括冷凝激素綜合征及陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿?；颊咄ǔＦ鸩〖?、進(jìn)展快，可有寒顫高熱、腰痛、醬油色尿、嘔吐、腹瀉、急性腎衰等表現(xiàn)，甚至出現(xiàn)休克、昏迷。

2.2 妊娠合并AIHA的實(shí)驗(yàn)室檢查

AIHA系正常細(xì)胞性貧血[1]，紅細(xì)胞破壞同時(shí)骨髓代償性增生活躍，本病例患者紅細(xì)胞與血紅蛋白平行性減少，紅細(xì)胞分布寬度增加，網(wǎng)織紅細(xì)胞增多，與上述研究結(jié)果一致。

溫抗體型患者的致敏紅細(xì)胞被肝脾內(nèi)的單核-巨噬細(xì)胞吞噬，釋出血紅蛋白，并分解為珠蛋白和血紅素，血紅素可轉(zhuǎn)化為膽紅素進(jìn)一步代謝。實(shí)驗(yàn)室檢查表現(xiàn)為：①肝功能：CB與UCB均增加，但UCB增加更為顯著[1]，正常人CB與STB比值為0.2-0.4，AIHA患者比值<0.2[4]；本病例患者CB、UCB、STB均升高，但CB/STB>0.2，考慮與妊娠及長(zhǎng)期高膽紅素血癥導(dǎo)致肝功能損害、肝細(xì)胞性黃疸有關(guān)。②尿常規(guī)：尿膽原增多，而尿膽紅素陰性；③血漿游離血紅蛋白值正常；④Coombs試驗(yàn)：是診斷溫AIHA較特異的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[3]，陽(yáng)性說(shuō)明患者紅細(xì)胞表面包被有不完全抗體(IgG或C3)[5]。Coombs試驗(yàn)的效價(jià)與溶血嚴(yán)重程度并不一致，正如本病例孕晚期溶血加重，而Coombs試驗(yàn)呈陰性。因此Coombs試驗(yàn)并不適用于病情評(píng)估。

冷抗體型患者產(chǎn)生的IgM可激活補(bǔ)體系統(tǒng)，致紅細(xì)胞直接在血循環(huán)中裂解，釋放血紅蛋白形成血紅蛋白血癥。游離血紅蛋白(未與結(jié)合珠蛋白結(jié)合)從腎小球?yàn)V出，形成血紅蛋白尿。實(shí)驗(yàn)室檢查表現(xiàn)為：①尿常規(guī)：隱血陽(yáng)性，尿蛋白陽(yáng)性，而紅細(xì)胞陰性。② 血漿游離血紅蛋白值顯著升高(>40 mg/L有診斷意義)；③血漿結(jié)合珠蛋白顯著降低( < 500 mg/L有診斷意義)。④冷凝集素試驗(yàn)：冷凝集素是一種可逆性抗體，在低溫時(shí)與患者同型紅細(xì)胞發(fā)生凝集，當(dāng)溫度增高時(shí)，凝集塊又消失。反應(yīng)的最適溫度為4℃，正常人效價(jià)<1∶40。冷凝激素綜合征患者效價(jià)可達(dá)64000或更高[5]。⑤冷熱雙向溶血試驗(yàn)：陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿患者的血清中有雙相溶血素，在0-4℃時(shí)，溶血素與紅細(xì)胞結(jié)合，吸附補(bǔ)體，但不溶血；當(dāng)升溫至30-37℃發(fā)生溶血[5]。

2.3 診斷

2.3.1妊娠合并溫抗體型AIHA 診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：患者有貧血表現(xiàn)；Coombs試驗(yàn)陽(yáng)性；4個(gè)月內(nèi)無(wú)輸血或可疑藥物服用史。部分患者Coombs試驗(yàn)陰性，但符合以下標(biāo)準(zhǔn)亦診斷為AIHA：臨床表現(xiàn)符合AIHA；糖皮質(zhì)激素或脾臟切除治療有效；排除其他溶血性貧血[3]。

2.3.2妊娠合并冷抗體型AIHA 冷凝激素綜合征：患者以遇冷后耳、鼻尖、足趾、手指等部位發(fā)紺，受暖后消失為特征性表現(xiàn)。冷凝集素試驗(yàn)強(qiáng)陽(yáng)性；陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿：患者遇冷后引起血管內(nèi)溶血的相關(guān)表現(xiàn)，冷熱雙向溶血試驗(yàn)陽(yáng)性。

2.3.3Evans綜合征(Evans syndrome， ES) 是AIHA的一種特殊類(lèi)型?；颊弋a(chǎn)生的自身抗體可與紅細(xì)胞及血小板表面抗原結(jié)合，導(dǎo)致患者同時(shí)或相繼出現(xiàn)AIHA與血小板減少[6]。

2.4 鑒別診斷需與HELLP綜合征、結(jié)締組織病、 其他類(lèi)型的溶血性貧血等相鑒別。

2.5 妊娠合并AIHA 的治療目前尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，主要策略[1，7,8]：①治療原發(fā)?。虎诳诜┝咳~酸；③免疫調(diào)節(jié)療法為主，療效不佳者，可加用大劑量丙種球蛋白；④選擇合適的方法適時(shí)終止妊娠(妊娠合并 AIHA并非剖宮產(chǎn)指征)；⑤預(yù)防產(chǎn)后出血，必要時(shí)輸血(應(yīng)輸注洗滌紅細(xì)胞)、血漿置換；⑥保暖是妊娠合并冷抗體型AIHA重要的治療措施。在免疫療法中，糖皮質(zhì)激素為首選藥物，結(jié)合對(duì)胎兒的影響，孕早期最好不用，孕中期慎用，孕晚期可以使用。起始量需充足，減量需緩慢。以潑尼松為例，起始量為1.0-1.5 mg/(kg·d)，一般1周后溶血停止，當(dāng)Hb達(dá)100 g/L可逐漸減量。階段一：每周減10-15 mg至20-30 mg/d；階段二：每1-2周減 5 mg至15 mg/d；階段三：每2周減2.5 mg，直至停藥[1]。急性期可用地塞米松每日10-20 mg或氫化可的松100-200 mg靜脈滴注，數(shù)日后改為潑尼松口服。

2.6 展望研究顯示[3]胎盤(pán)可致母體造血機(jī)能發(fā)生重大變化，故妊娠可能誘發(fā)或加重AIHA，因此患者需待病情控制在靜止期再考慮妊娠；孕期監(jiān)測(cè)血液指標(biāo)，口服激素者建議每周1次，以便調(diào)整用藥劑量；由于IgG可通過(guò)胎盤(pán)，還需密切監(jiān)測(cè)胎兒及新生兒情況，警惕胎兒及新生兒發(fā)生溶血。大部分患者產(chǎn)后2-3周癥狀消失，產(chǎn)后發(fā)生急劇溶血往往由于感染等因素所致[3]。因此，產(chǎn)后不宜過(guò)早停藥，并且需加強(qiáng)宣教，預(yù)防乳腺炎、產(chǎn)褥感染。綜上所述，妊娠合并AIHA需要多學(xué)科醫(yī)生(包括產(chǎn)科、新生兒科、血液科等科室) 密切合作，制定個(gè)體化治療方案，從而改善妊娠結(jié)局。