高嘉良段 練王 輝王 階

冠心病歸屬于胸痹、心痛的范疇，除氣滯、血瘀、痰濁等內(nèi)傷因素[1]，外感病邪(如：寒邪、風(fēng)邪、濕邪、溫?zé)嶂?對(duì)胸痹的發(fā)生也起著關(guān)鍵作用?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)多種病原體的感染可直接或間接地參與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的過(guò)程?！吨袊?guó)心血管病報(bào)告2017》[2]中指出中國(guó)心血管疾病(Chinese cardiovascular disease，CVD)現(xiàn)患人數(shù) 2.9 億，其中冠心病病人1 100萬(wàn)人。除傳統(tǒng)的冠心病發(fā)病高危因素如吸煙、高血壓、高血脂、糖尿病等外，有研究發(fā)現(xiàn)，感染因素同樣干預(yù)冠心病的發(fā)病[3]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的感染過(guò)程與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為的外感病邪侵襲機(jī)體的過(guò)程有相似之處，都應(yīng)引起重視。

1 外感病邪對(duì)胸痹的影響

外感病最早在《素問(wèn)·熱論》中記載：“今夫熱病者，皆傷寒之類也”，認(rèn)為傷寒是熱病的總稱。《傷寒論》則將外感病邪進(jìn)一步總結(jié)為六淫之邪：風(fēng)、寒、暑、濕、燥、火。清·吳又可在《瘟疫論》中提出“戾氣學(xué)說(shuō)”，對(duì)外感病的分類進(jìn)行了補(bǔ)充。有學(xué)者對(duì)外感病因中的證候要素進(jìn)行了提取[4]?，F(xiàn)對(duì)與胸痹相關(guān)的外感病邪進(jìn)行總結(jié)論述如下。

1.1 寒邪 《素問(wèn)·舉痛論》中提到外感寒邪可通過(guò)侵入背腧脈進(jìn)而使心臟牽引作痛，然寒邪也可直中臟腑?！督饏T要略》曰：“風(fēng)寒積聚心臟……其人苦病心如啖蒜狀……譬如蠱注”，強(qiáng)調(diào)了寒邪入心，心痛徹背?！吨T病源候論》將寒邪內(nèi)入稱為“寒注”，“注者”即“住也”，可出現(xiàn)心腹痛、嘔沫、爪青的癥狀，文中曰心痛“至冬則劇”，這與寒冷可興奮交感神經(jīng)[5]、加快心率及增加血漿黏稠度[6]、改變血液流變學(xué)指標(biāo)有關(guān)。寒邪在外宜散，入心宜溫通心陽(yáng)，如《金匱要略·胸痹心痛短氣病篇》中，提出了基礎(chǔ)方——瓜蔞薤白白酒湯；同時(shí)提出了可治療“連年積冷，冷沖上氣”所致心痛的九痛丸。另外，“諸寒收引，皆屬于腎”，研究證實(shí)可用補(bǔ)腎法治療胸痹，如名老中醫(yī)劉志明的“滋腎活血方”及陳可冀院士的“兩補(bǔ)”的治療方法均效果顯著[7]。

1.2 風(fēng)邪 風(fēng)邪數(shù)變，走竄善行，脈絡(luò)受風(fēng)而滯阻，入里可致心痛，痛及后背，進(jìn)展迅速。唐·孫思邈《千金翼方》曰：“風(fēng)邪入心，心痛達(dá)背，背痛達(dá)心，前后心痛”。風(fēng)邪既稱為百病之長(zhǎng)，又稱為百病之始，易與它邪兼夾致病，如風(fēng)邪與寒邪、濕邪合而為痹，若客于心則為心痹，《素問(wèn)·痹論》曰：“心痹者，脈不通，煩則心下鼓，暴上氣而喘”，可出現(xiàn)喘氣、心下脹滿等癥狀。治療胸痹、心痛時(shí)可酌情加用辛散行氣祛風(fēng)的藥物以加強(qiáng)療效，國(guó)醫(yī)大師張志遠(yuǎn)擅長(zhǎng)使用風(fēng)藥治療胸痹，如創(chuàng)驗(yàn)效方羌威合劑等[8]，藥物研究表明祛風(fēng)解表藥如羌活、防風(fēng)等，具有擴(kuò)管血管、改善循環(huán)、抗炎、抗血栓的作用，可延緩冠心病病情進(jìn)展[9]。

1.3 濕邪 清·張璐《張氏醫(yī)通》總結(jié)外感濕邪的誘因“或山嵐瘴氣、或天雨濕蒸、或遠(yuǎn)行涉水、或久臥濕地”。濕邪可直接影響心痛的發(fā)生，《素問(wèn)·至真要大論》曰：“濕淫所勝……民病積飲，心痛，耳聾”，濕邪偏盛時(shí)，濕聚成飲，機(jī)體可出現(xiàn)心痛并伴隨耳聾的癥狀；濕邪可傷及脾臟，脾旺則感于心，二者不僅可以通過(guò)經(jīng)脈循行相互聯(lián)系，《圣濟(jì)總錄·心痛門》中提出的“脾虛受病，氣上乘心，故其為痛特甚”從五行相克相侮的規(guī)律也揭示了這個(gè)道理。對(duì)于濕滯心脈所致胸痹，國(guó)醫(yī)大師路志正提出以“宣、化、滲”為治療原則、分別從上、中、下三焦祛除濕邪的方法，這為我們開(kāi)拓了治療思路[10]。

1.4 溫?zé)嶂?溫邪可逆?zhèn)鲾_及心神，心神不安則可發(fā)為心悸?！稖?zé)嵴摗吩?；“溫邪上受，首先犯肺，逆?zhèn)餍陌?。同時(shí)溫邪“化熱最速”，易化生火熱之邪?！端貑?wèn)·刺熱論》云：“心熱病者，先不樂(lè)……熱爭(zhēng)則卒心痛”，心在志為喜，熱邪先影響情志，當(dāng)火熱之邪過(guò)盛時(shí)，熱爭(zhēng)氣逆，則可發(fā)為心痛?；馃針O則為毒，治療時(shí)可適量配伍清熱解毒的藥物[11]，防止火熱之邪過(guò)甚、氣血陰陽(yáng)俱傷等危急重癥的發(fā)生。溫?zé)嶂八聹夭”徽J(rèn)為是多類傳染病的總稱，如流感、水痘等。以流感為例，研究顯示，急性心肌梗死病人死亡的高峰期與流感的爆發(fā)情況相一致[12]；而在對(duì)肺炎使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物的抗感染治療后，心血管不良事件的發(fā)生率較前降低，這也是清熱解毒理論的應(yīng)用[13]。

2 感染對(duì)冠心病的影響

致病菌感染影響冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的各個(gè)階段[14]，途徑如下： 慢性炎癥反應(yīng)[15]所致內(nèi)皮損傷、功能障礙；促進(jìn)血小板聚集、影響血栓形成、導(dǎo)致血管管腔狹窄；影響與冠心病相關(guān)的代謝因素如：血脂、血糖、血壓等。目前更多學(xué)者傾向性認(rèn)為，這個(gè)過(guò)程是多種微生物的共同作用[16]，即病原體負(fù)荷或感染負(fù)荷，而非單一致病菌的作用[17]，現(xiàn)就相關(guān)病原體的作用機(jī)制進(jìn)行分類論述如下。

2.1 病毒類感染 有研究顯示巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus ，CMV，皰疹病毒組DNA病毒)的抗原抗體反應(yīng)是長(zhǎng)期免疫應(yīng)答的標(biāo)志[18]，該病毒的活化與高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平呈正相關(guān)[19]，這種聯(lián)系較早出現(xiàn)在器官移植后的排異反應(yīng)中。一項(xiàng)納入了12項(xiàng)研究的Meta分析顯示，對(duì)790萬(wàn)帶狀皰疹或攜帶帶狀皰疹病毒的病人進(jìn)行了28年的追蹤調(diào)查，發(fā)現(xiàn)帶狀皰疹病毒感染可侵犯血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞，影響全身炎癥、引起血流動(dòng)力學(xué)變化[20]，并且水痘帶狀皰疹病毒可以直接從神經(jīng)元遷移到冠狀動(dòng)脈系統(tǒng)，進(jìn)而引起局部炎癥反應(yīng)、阻塞血管，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈缺血[21]，加速動(dòng)脈粥樣硬化。

除CMV外，艾滋病即獲得性免疫缺陷綜合征(HIV)病毒感染也與冠心病發(fā)病緊密相關(guān)，一項(xiàng)關(guān)于189例艾滋病病人及26 142例非艾滋病病人的調(diào)查研究顯示，HIV病人在接受核苷類似物和蛋白酶抑制劑治療中會(huì)出現(xiàn)代謝因素[22](血脂、血壓、血糖等)異常的比例升高，急性心肌梗死發(fā)生的比率也出現(xiàn)升高。其作用機(jī)制[23]與病毒直接浸潤(rùn)內(nèi)皮細(xì)胞或病毒間交叉感染引起的血小板聚集、抑制纖維蛋白溶解、內(nèi)皮功能障礙、動(dòng)脈炎癥有關(guān)，因此可增加患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[24-26]。

除上述病毒種類外，流感病毒也可能通過(guò)增加血漿細(xì)胞因子、降低高密度脂蛋白水平等影響粥樣硬化的進(jìn)程；肝炎病毒系列可能對(duì)粥樣硬化的過(guò)程也有影響。是否還存在其他與冠心病發(fā)病相關(guān)的病原體仍需進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)。

2.2 細(xì)菌、衣原體類感染 早在1995年，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)：幽門螺桿菌(Helicobacterpylori，Hp)與肺炎衣原體的感染可提高冠心病的發(fā)病率[27]。研究證實(shí)其作用機(jī)制如下：Hp感染可增加胃液pH值，降低抗壞血酸水平[28]，導(dǎo)致葉酸吸收減少，阻礙甲巰氨酸合成酶反應(yīng)，增加血液中同型半胱氨酸濃度，可直接損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞；同時(shí)會(huì)導(dǎo)致血脂代謝受損，出現(xiàn)高密度脂蛋白數(shù)量的下降[29]、低密度脂蛋白及總膽固醇水平的升高[30]；Hp感染同時(shí)可影響腸胃糖類吸收，以及相關(guān)代謝激素(胃泌素、生長(zhǎng)激素)的釋放，進(jìn)而達(dá)到對(duì)血糖水平的調(diào)控。

研究顯示，血清肺炎衣原體(chlamydia pneumoniae，CPn )與人體內(nèi)分子產(chǎn)生的分子擬態(tài)可以促進(jìn)炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生[31]，升高炎癥標(biāo)志物白介素-6(IL-6)、hs-CRP[32]及炎癥因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)[33]；同時(shí)CPn能夠引起內(nèi)皮細(xì)胞衍生的可溶性因子刺激中膜平滑肌細(xì)胞的增生[34]，而心血管疾病的患病率正隨著血管壁內(nèi)膜-中膜的增厚而提高[35]；并且研究顯示CPnIgA及IgG陽(yáng)性病人血清三酰甘油較對(duì)照組指標(biāo)水平升高，且出現(xiàn)高密度脂蛋白膽固醇水平的下降，這種脂質(zhì)代謝的紊亂可間接促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成[36]。

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，部分牙周菌病原體可存在于粥樣斑塊內(nèi)部[37-38]，通過(guò)參與特定的先天免疫信號(hào)通路，升高內(nèi)皮黏附分子和TNF-α水平，前者通過(guò)捕獲單核細(xì)胞[39]誘導(dǎo)慢性炎癥[40]，后者一方面可以促進(jìn)平滑肌細(xì)胞基因轉(zhuǎn)化[41]、增加內(nèi)皮細(xì)胞的通透性[42]；另一方面可以激活分泌型磷脂酶A2(Secretory phospholipase A2，sPLA2)[43]，sPLA2通過(guò)促進(jìn)低密度脂蛋白轉(zhuǎn)化為S-LDL[44]，升高載脂蛋白B[45]，增加動(dòng)脈壁內(nèi)膜層脂蛋白結(jié)合[46]，研究發(fā)現(xiàn)小鼠感染牙周坦氏菌時(shí)，其血液三酰甘油及總膽固醇水平顯著升高，動(dòng)物造模實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了牙周菌感染可影響血脂的代謝[47]。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，在對(duì)2型糖尿病伴牙周炎的病人進(jìn)行牙周基礎(chǔ)治療后，其糖化血紅蛋白水平顯著降低，血糖代謝改善明顯[48]。

2.3 腸道菌群失調(diào) 人體內(nèi)的正常菌群失調(diào)及細(xì)菌移位同樣會(huì)對(duì)冠心病產(chǎn)生影響，如腸道菌群失調(diào)癥。腸道菌群紊亂[49]可通過(guò)影響機(jī)體的膽堿代謝、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等機(jī)制直接促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。同時(shí)，腸道菌群[50]與冠心病發(fā)病的多種高危因素有關(guān)，可通過(guò)影響脂肪、脂質(zhì)代謝[51]或誘導(dǎo)慢性炎癥[52]等途徑完成對(duì)血脂及肥胖因素的調(diào)節(jié)。也有研究發(fā)現(xiàn)：腸道菌群失調(diào)可引起胰島細(xì)胞功能損傷及胰島素抵抗，導(dǎo)致血糖代謝功能受損[53]；同時(shí)可使多巴胺、去甲腎上腺素等血管活性激素水平下降，影響血壓的調(diào)節(jié)[54]，進(jìn)而影響冠心病病程。

3 小 結(jié)

有研究對(duì)635例冠心病病人進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)冠心病病人醫(yī)院感染發(fā)生率為13.2%[55]，感染因素同時(shí)影響著冠心病的預(yù)后。數(shù)據(jù)顯示呼吸道感染[56-57]可提高老年冠心病病人心血管事件的發(fā)生率及全因死亡率。無(wú)論傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的外感病邪，還是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的感染病理論，都與冠心病發(fā)病聯(lián)系密切，這引發(fā)了我們的思考：“虛邪賊風(fēng)，避之有時(shí)”，外感病邪是發(fā)病的重要外因，避免接觸是首要原則；積極防治感染，包括院內(nèi)有創(chuàng)性操作(如：穿刺置管、引流)后的護(hù)理及抗感染，同時(shí)也要注意避免因抗生素的不當(dāng)使用引起二重感染或細(xì)菌耐藥，避免因感染導(dǎo)致冠心病及其他心血管不良事件的發(fā)生。

中醫(yī)藥可治療外感病邪致病，也可治療與冠心病相關(guān)的病原體感染，如單味藥黃連、大黃、連翹等具有較強(qiáng)的抑菌作用[58]，中藥黃芩具有抗多種病毒、細(xì)菌的作用[59]，部分中藥具有改善細(xì)菌耐藥性的功能[60]。研究發(fā)現(xiàn)黃花蒿提取物——青蒿素除治療瘧疾的作用外，對(duì)改善心律失常也有作用[61]。如果可以通過(guò)對(duì)外感疾病及感染性疾病的早期治療實(shí)現(xiàn)對(duì)冠心病發(fā)病的干預(yù)，將為冠心病的預(yù)防預(yù)后提供新的思路，但這其中感染因素發(fā)揮作用的具體條件或者具體的作用靶點(diǎn)或者是否可以提前預(yù)防等尚未可知，有待我們更深入的研究。