高脂血癥是與各種心血管病和代謝紊亂相關聯(lián)的重要病理條件之一。血脂的紊亂狀態(tài)能夠為動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展創(chuàng)造環(huán)境。血漿脂質(zhì)，包括總膽固醇(total cholesterol， TC )、三酰甘油(triglyceride，TG)和低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)的升高以及高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)的降低均增高動脈粥樣硬化的發(fā)病率，高風險因素又導致中風、冠狀動脈疾病(coronary artery disease，CAD)、頸動脈內(nèi)膜-中膜厚度(carotid intima-media thickness，CIMT)增厚。多個降脂藥物臨床治療實驗和流行病學相關研究已經(jīng)證實血清膽固醇水平與冠心病風險的關系[1]。研究表明，對高脂血癥有效控制和治療能夠有效降低死亡率，血脂異常通常首選他汀類藥物治療[2]，潛在的不良反應肌病和肝毒性，與他汀類藥物和藥物相互作用之間的效應有關。因此，首要的任務仍應在于尋找更安全、更有效的藥物。泰脂安具有滋養(yǎng)肝腎的功效，用于肝腎陰虛、陰虛陽亢證所致的原發(fā)性高脂血癥。在目前的文獻中證明能夠治療高脂血癥，另外在脂肪肝和肝纖維化等方面有一定的治療作用。在臨床中使用廣泛，但相關系統(tǒng)評價的循證研究報道較少，本研究運用系統(tǒng)評價的方法對泰脂安治療高脂血癥的療效及安全性進行評價，希望提供更有效的循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗(randomized controlled trial， RCTs)。

1.1.2 研究對象 臨床診斷為高脂血癥的病人，空腹TC≥5.18 mmol/L，TG≥1.70 mmol/L，LDL-C≥3.37 mmol/L，HDL-C<1.04 mmol/L，符合上述任一條件[3]。

1.1.3 干預措施 試驗組使用泰脂安(三九黃石制藥廠生產(chǎn))，結合或不結合對照組；對照組單獨使用中西降脂藥物。

1.1.4 結局指標 血脂總療效[4]、血脂水平、安全性。

1.1.5 排除標準 隊列研究；納入標準不符；干預措施不符；資料不完全。

1.2 檢索策略 計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、EMbase等英文數(shù)據(jù)庫及中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、維普中文期刊服務平臺(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫等中文數(shù)據(jù)庫。英文檢索詞為：hyperlipidemia；hyperlipemia；hypercholesterolemia；hypertriglyceridemia；Taizhi′an capsule；randomized controlled trial。中文檢索詞為：高脂血癥；血脂；泰脂安；隨機對照試驗。檢索時限從建庫至2018年4月20日。

1.3 評價方法

1.3.1 文獻提取 由兩名研究者獨立進行文獻提取，并根據(jù)Cochrane Handbook指南對文獻信息進行提取和質(zhì)量評估，用GRADE標準對來源文獻進行證據(jù)質(zhì)量評級，采用Grade3.6軟件進行評價，并進行交叉核對，如有爭議，則與第3位研究者討論解決。

1.3.2 統(tǒng)計學處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3版本軟件。二分類變量(計數(shù)資料)采用相對危險度(RR)，計量資料采用加權均數(shù)差(WMD)為效應分析統(tǒng)計量。多個研究結果間采用χ2檢驗進行分析。若各研究間存在同質(zhì)性(P>0.1，I2<50%)，采用固定效應模型；若各研究間存在異質(zhì)性(P≤0.1，I2≥50%)，進行亞組分析或采用隨機效應模型，并分析其原因。使用倒漏斗圖分析潛在發(fā)表偏倚。

2 結 果

2.1 納入文獻情況 初步檢索得到104篇文獻，經(jīng)篩選后最終納入6篇RCTs，共631例受試者，試驗組352例，對照組279例。研究地點均在中國，均為中文文獻。文獻篩選流程詳見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻基本特征(見表1)

2.3 納入文獻質(zhì)量評價(見表2)

2.4 納入文獻療效及安全性的評價

2.4.1 血脂總療效改善率 有5項試驗[5-9]進行了泰脂安血脂總療效改善率的比較，異質(zhì)性檢驗顯示，組間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.12，I2=46%)，采用固定效應模型進行效應量的合并。Meta分析結果顯示，泰脂安的血脂總療效高于對照組[RR=1.13， 95%CI(1.05， 1.22)，P=0.001]，敏感性分析未對結果產(chǎn)生影響。詳見圖2。

2.4.2 治療后TG水平比較 有5項試驗[5-7，9-10]進行了TG的比較，異質(zhì)性檢驗顯示，組間差異較大(P=0.02，I2=65%)，故采用隨機效應模型，并根據(jù)納入標準是否合并中醫(yī)陰虛證進行亞組分析。Meta分析結果顯示，高脂血癥(兼陰虛證)亞組異質(zhì)性降低(P=0.21，I2=36%)，提示對于合并陰虛的病人，泰脂安治療后TG水平與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義[WMD=0.03， 95%CI(-0.22， 0.28)，P=0.82]；單純高脂血癥亞組異質(zhì)性未見明顯改變，提示對于不兼陰虛的病人，泰脂安治療后TG水平與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義[WMD=-0.10， 95%CI(-0.44， 0.23)，P=0.54]。合并分析顯示，泰脂安的治療后TG水平與對照組效果接近[WMD=-0.03， 95%CI(-0.23， 0.16)，P=0.72]。詳見圖3。

2.4.3 治療后TC水平比較 有5項試驗[5-7，9-10]進行了TC比較，異質(zhì)性檢驗顯示，組間差異大(P<0.000 01，I2=91%)， 故采用隨機效應模型進行效應量的合并，并根據(jù)納入標準是否合并中醫(yī)陰虛證進行亞組分析。Meta分析結果顯示，高脂血癥(兼陰虛證)亞組異質(zhì)性未見明顯改變，提示對于合并陰虛證的病人，泰脂安治療后TC水平低于對照組[WMD=-1.06， 95%CI(-1.97， -0.15)，P=0.02]；單純高脂血癥亞組異質(zhì)性降低(P=0.16，I2=45%)，提示對于不兼陰虛的病人，泰脂安治療后TC水平與對照組無明顯差異[WMD=0.13， 95%CI(-0.12， 0.38)，P=0.30]。合并分析顯示，泰脂安治療后TC水平與對照組效果接近[WMD=-0.33， 95%CI(-0.84， 0.19)，P=0.21]。詳見圖4。

2.4.4 治療后HDL-C水平比較 有5項試驗[5-7，9-10]進行了HDL-C的比較，異質(zhì)性檢驗顯示，組間差異大(P<0.000 01，I2=94%)，故采用隨機效應模型，并根據(jù)納入標準是否合并中醫(yī)陰虛證進行亞組分析。Meta分析結果顯示，高脂血癥(兼陰虛證)亞組異質(zhì)性降低(P=0.34，I2=0%)，提示對于合并陰虛證的病人，泰脂安治療后HDL-C水平高于對照組[WMD=0.12， 95%CI(0.04， 0.20)，P=0.004]；單純高脂血癥亞組異質(zhì)性未見明顯改變，提示對于不兼陰虛證的病人，泰脂安治療后HDL-C水平與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義[WMD=0.17， 95%CI(-0.18， 0.53)，P=0.33]。合并分析顯示，泰脂安治療后HDL-C水平與對照組效果接近[WMD=0.15， 95%CI(-0.06， 0.36)，P=0.15]。詳見圖5。

表1 納入文獻基本特征

注：T為試驗組；C為對照組

表2 納入文獻質(zhì)量評價

注：ITT為意向性分析

圖2 泰脂安治療后血脂總療效的評價

圖3 泰脂安治療后TG水平的評價

圖4 泰脂安治療后TC水平的評價

圖5 泰脂安治療后HDL-C水平的評價

2.4.5 治療后LDL-C水平比較 有5項試驗[5-7，9-10]進行了LDL-C比較，異質(zhì)性檢驗顯示，組間差異大(P<0.000 01，I2=87%)，故采用隨機效應模型，并根據(jù)納入標準是否合并中醫(yī)陰虛證進行亞組分析。Meta分析結果顯示，高脂血癥(兼陰虛證)亞組異質(zhì)性降低(P=0.91，I2=0%)，提示對于合并陰虛證的病人，泰脂安治療后LDL-C水平低于對照組[WMD=-0.57， 95%CI(-0.79， -0.34)，P<0.000 01]；單純高脂血癥亞組異質(zhì)性降低(P=0.20，I2=39%)，提示對于不兼陰虛證的病人，泰脂安治療后LDL-C水平與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義[WMD=0.13， 95%CI(-0.03， 0.30)，P=0.12]。合并分析顯示，泰脂安治療后LDL-C水平與對照組效果接近[WMD=-0.12， 95%CI(-0.44， 0.20)，P=0.47]。詳見圖6。

圖6 泰脂安治療后LDL-C水平的評價

2.4.6 不良反應發(fā)生率比較 僅有1個試驗[6]進行了不良反應發(fā)生率的比較，故采用固定效應模型進行效應量的合并。Meta分析結果顯示，兩組差異無統(tǒng)計學意義[RR=0.15， 95%CI(0.01， 3.60)，P=0.24]。詳見圖7。

圖7 泰脂安不良反應發(fā)生率的評價

2.5 發(fā)表偏倚評價 納入文獻以中間豎線為中心呈不對稱分布，說明納入研究可能存在發(fā)表偏倚，但由于文獻中對總療效進行評價的研究較少，仍待數(shù)據(jù)更為完善的文獻補充。

3 討 論

近年大量研究發(fā)現(xiàn)，血脂異常給許多疾病帶來風險，僅在美國，高脂血癥作為心血管疾病的風險因子，影響7 350萬人的健康[11]。高脂血癥病人心血管疾病的患病率是正常膽固醇人群的近兩倍[12]，血漿中LDL-C、脂蛋白(a)和富含TG的脂蛋白基因性狀均會增加心血管疾病的風險[13]，目前研究在不斷尋找新的藥物以更有效地控制這種風險，如PCSK9抑制劑等[14]。高脂血癥還與慢性蕁麻疹的發(fā)病有關[15]。研究表明炎癥因子參與脂質(zhì)代謝[16]，白細胞介素-4(IL-4)通過抑制脂肪細胞分化和脂質(zhì)積累以及促進成熟脂肪細胞的脂肪分解來減少脂肪沉積，從而有助于降低脂肪分解能力[17]。血漿脂質(zhì)和脂蛋白異常也會升高慢性腎臟疾病的發(fā)病率[18]。在腎臟中，脂代謝異常與腎小球硬化、腎小球濾過率、炎癥等密切相關，是導致糖尿病腎病的重要原因[19]。血脂異常與腫瘤疾病也相關，高循環(huán)膽固醇增加了侵襲性前列腺癌的風險，而降低膽固醇的策略可能會帶來保護效益[20]。目前有研究建議將膽固醇調(diào)節(jié)元件結合蛋白1(SREBP-1)驅(qū)動的脂質(zhì)代謝作為抗癌藥物的新靶向[21]。

肝臟非常容易出現(xiàn)脂肪堆積，形成脂肪肝，成為終末期肝臟和心血管疾病的風險因子[22]。泰脂安膠囊的主要成分為女貞葉乙醇提取物。中醫(yī)學認為女貞入肝經(jīng)，擅滋補肝腎，對肝臟有特異性作用，現(xiàn)代研究支持女貞子具有抗肝癌的作用[23]，女貞葉有降脂、抗動脈粥樣硬化、鎮(zhèn)靜、抗菌等作用[24]。泰脂安膠囊能明顯改善高脂血癥病人的血脂代謝障礙，降低TC、TG、LDL-C，并升高HDL-C[25]，同時對外周血氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)有降低作用[26]，并能抗血小板聚集，從多個途徑上起到抗動脈粥樣硬化和預防動脈血栓形成的作用，有臨床應用前景較好[27]。泰脂安還有一定程度的抗炎效應，在急性冠脈綜合征(ACS)病人中，泰脂安與氟伐他汀均能降低腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白介素-6(IL-6)，兩者療效比較差異無統(tǒng)計學意義[28]。另外，泰脂安作為天然植物提取物，相比傳統(tǒng)降脂藥物具有安全性方面的優(yōu)勢。研究表明，在糖尿病伴高脂血癥病人中使用辛伐他汀10 mg聯(lián)合泰脂安膠囊與單獨使用辛伐他汀20 mg比較降脂療效接近，聯(lián)合用藥明顯降低了不良反應的發(fā)生率[29]。在急性冠脈綜合征病人中，泰脂安聯(lián)合阿托伐他汀能夠保證降脂和抗炎的療效，相比單獨使用阿托伐他汀能夠降低轉(zhuǎn)氨酶升高[30]。一項多中心研究表明，泰脂安對原發(fā)性高脂血癥合并轉(zhuǎn)氨酶輕度升高的病人具有良好的調(diào)脂和降低轉(zhuǎn)氨酶的作用，且依從性和安全性良好[31]。

本研究納入的文獻均來自中國，質(zhì)量較低，均為期刊文獻，根據(jù)漏斗圖描述，可能存在發(fā)表偏倚。納入文獻中對照組為臨床常見降脂藥物，具有一定代表性。除個別文獻[5，8]明確隨機方法外，大多僅提及隨機分組而未描述具體方法。多數(shù)文獻未提及盲法，可能存在實施偏倚。各項研究的地點、時間、人群以及藥物、劑量、治療時間的不同可能對結果產(chǎn)生影響，擴大異質(zhì)性。納入文獻中2篇[6，9]合并陰虛證，因泰脂安主要成分為女貞葉提取物，以滋養(yǎng)腎陰為主要功效，在治療過程中是否針對陰虛證對療效的影響較大，故在異質(zhì)性較大需要進行亞組區(qū)分時，以納入病人是否合并陰虛證作為區(qū)分條件，發(fā)現(xiàn)該種亞組區(qū)分方法有利于異質(zhì)性降低。

在血脂總療效的評價中，試驗組與對照組相比療效較好，但圖中結果趨于中間狀態(tài)，本研究一定程度認可其療效，但更為確切的結論仍需進一步的文獻補充。在血脂指標的比較中，顯示泰脂安治療各項指標與對照藥物比較差異無統(tǒng)計學意義，在TC水平的比較中，單純高脂血癥亞組異質(zhì)性較低，在TG、HDL-C、LDL-C水平的比較中，兼陰虛證亞組的異質(zhì)性較低，其結果可信度相對較高。在TC、HDL-C、LDL-C水平的比較中，顯示兼陰虛證亞組的療效優(yōu)于對照組。僅1篇文獻報道了關于泰脂安治療高脂血癥的安全性，認為泰脂安與其他治療手段間的安全性無明顯差異，但文獻數(shù)量和受試者人數(shù)較少，仍待補充。本研究對全世界范圍內(nèi)泰脂安治療高脂血癥的臨床研究進行系統(tǒng)客觀的收集并進行評價，為臨床決策提供幫助，但由于文獻質(zhì)量普遍偏低，建議補充更多高質(zhì)量的研究增加說服力。

泰脂安治療高脂血癥療效較好，對TC、TG、HDL-C、LDL-C的改善有效，在高脂血癥兼陰虛證的病人中，對TC、HDL-C、LDL-C改善較明顯，不良反應發(fā)生率未見與其他藥物有明顯差異，推薦臨床使用，并建議補充更多高質(zhì)量的相關研究。