朱琳

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Rad51基因在癌癥中的研究進(jìn)展

朱琳

430063 湖北，武漢市武昌醫(yī)院藥學(xué)部，Email：zhul_1024@ sina.cn

癌癥是世界范圍內(nèi)的公共衛(wèi)生健康問題，位居死亡原因第二位。預(yù)計 2019 年美國癌癥新發(fā)病例 1 762 450 例，死亡病例 606 880 例[1]。當(dāng)電離輻射、缺氧、化療藥物等因素刺激細(xì)胞時可造成 DNA 損傷，其中以 DNA 雙鏈斷裂（double strand breaks，DSBs）最為嚴(yán)重，其修復(fù)方式包括非同源末端連接（non-homologous end joining，NHEJ）和同源重組（homologous recombination，HR），HR 有效性和準(zhǔn)確性較高，對維持基因組的穩(wěn)定和正常的生命功能起著重要的作用[2-3]。Rad51 是 HR 的中心分子，參與 DNA 損傷應(yīng)答和細(xì)胞周期等信號通路，并在乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌和結(jié)直腸癌等惡性腫瘤中過表達(dá)[4]，與腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移和化療抵抗密切相關(guān)。本文主要介紹了 Rad51 的結(jié)構(gòu)、功能以及它在多種惡性腫瘤中的研究進(jìn)展。

1 Rad51 的結(jié)構(gòu)

Rad51 基因定位于第 15 號染色體，具有 9 個外顯子和 8 個內(nèi)含子，編碼一條由 339 個氨基酸組成的多肽。DNA 分子大小約 30 kb，具有 DNA 依賴性 ATP 激酶活性[5-6]。它是 DNA 同源重組的主要關(guān)鍵酶之一，對維持基因組穩(wěn)定具有極其重要的作用。XRCC2、XRCC3、Rad51B（Rad51L1）、Rad51C（Rad51L2）和 Rad51D（Rad51L3）均為 Rad51 的同系物，與 Rad51 共同參與 HR 修復(fù)過程[7]。

2 Rad51 的功能

2.1 Rad51 與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)系

盡管癌癥治療有了新的進(jìn)展，但是轉(zhuǎn)移依舊是腫瘤復(fù)發(fā)的主要原因之一。Woditschka 等[8]比較了 23 對人乳腺癌原發(fā)灶和腦轉(zhuǎn)移組織的基因表達(dá)譜芯片，發(fā)現(xiàn)與 DNA 損傷修復(fù)相關(guān)的基因在腦轉(zhuǎn)移組織中高表達(dá)，包括BARD1 和 Rad51。于 MDA-MB-231 腦轉(zhuǎn)移動物模型中心內(nèi)注射外源因子 BARD1 或 Rad51，發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移增加了 3 ~ 4倍；相反，于 4T1 細(xì)胞中沉默 Rad51，腦轉(zhuǎn)移減少了 2.5 倍，說明 Rad51 表達(dá)水平與乳腺癌細(xì)胞發(fā)生腦轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。Wiegmans 等[9]采用免疫組化分析 235 例散發(fā)性乳腺癌組織，發(fā)現(xiàn) 17.8% 患者細(xì)胞核中 Rad51 高表達(dá)。沉默 Rad51 基因后，c/EBP β 轉(zhuǎn)錄活性降低近 80%，且 MMP11、MMP13、TGFβ 和 SMAD2 啟動子處 c/EBP β 富集減少，乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移減少，小鼠腫瘤生長受抑，提示 Rad51 可能與 c/EBP β 作為共復(fù)合物發(fā)揮促乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移作用。

2.2 Rad51 與腫瘤化療抵抗的關(guān)系

化療藥物可致腫瘤細(xì)胞 DNA 雙鏈斷裂，若 HR 修復(fù)過于活躍，將導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對化療耐受；反之，將對化療增敏。Liu 等[10]分別比較了 TCGA 數(shù)據(jù)庫中 468 例樣本和 Bagnoli 數(shù)據(jù)庫中 130 例樣本，發(fā)現(xiàn)上皮卵巢癌患者 miR-506 高表達(dá)，且該群患者具有更優(yōu)的無進(jìn)展生存期和總存活例數(shù)。使用納米粒攜載miR-506 作用于原位卵巢癌小鼠，發(fā)現(xiàn) miR-506 通過與 Rad51 mRNA 的 3' 端結(jié)合降低 Rad51 表達(dá)，使腫瘤組織對順鉑和奧拉帕尼增敏。Huang 和 Mazin[11]也發(fā)現(xiàn) Rad51 特異性小分子抑制劑可通過減少 Rad51 表達(dá)和 DNA 鏈間交換，提高順鉑治療乳腺癌的效果。蝦青素具有廣泛的藥理作用，如抗炎[12]、抗氧化[13]、抗腫瘤[14]以及增強(qiáng)機(jī)體免疫活性等[15]。Ko 等[16]將其作用于非小細(xì)胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC），發(fā)現(xiàn) Rad51 和 p-AKT 表達(dá)降低，細(xì)胞存活率和增殖能力減弱；相反，若持續(xù)活化 AKT，該下調(diào)作用可被逆轉(zhuǎn)。聯(lián)合應(yīng)用 P13K 抑制劑或 Rad51 siRNA 可進(jìn)一步增強(qiáng)蝦青素對 NSCLC 的細(xì)胞毒性和增殖抑制作用。此外，吉西他濱（gemcitabine，GEM）作為抗嘧啶代謝的化療藥物，臨床中也常被用于治療 NSCLC。Tsai 等[17]發(fā)現(xiàn) NSCLC 經(jīng) GEM 處理后，磷酸化絲裂原活化蛋白激酶激酶（mitogen-activated protein kinase kinase，MKK）、胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）、AKT、Rad51 mRNA 及蛋白表達(dá)水平升高。當(dāng)分別采用 MKK1/2 和磷脂酰肌醇 3-激酶抑制劑后，吉西他濱誘導(dǎo)的 Rad51 上調(diào)被抑制，阻斷 ERK1/2 通路、降低 AKT 活性或沉默 Rad51 后，NSCLC 對 GEM 增敏，細(xì)胞凋亡增多。以上結(jié)果均說明降低 Rad51 表達(dá)，可使腫瘤細(xì)胞對化療藥物增敏，提高順鉑、奧拉帕尼、蝦青素和 GEM 的治療效果。

合成致死是 1922 年在果蠅中首次觀察到的一種遺傳現(xiàn)象，是指兩個致死基因中任何一個突變不能導(dǎo)致細(xì)胞死亡，而當(dāng)兩者同時突變時就會致死[18]。聚腺苷酸二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)poly-merase，PARP]是一種單鏈 DNA 修復(fù)酶，輻射和致 DNA 損傷藥物誘導(dǎo) PARP 活化，增強(qiáng) DNA 修復(fù)能力，產(chǎn)生原發(fā)或繼發(fā)性耐藥[19]。Zhao等[20]研究發(fā)現(xiàn) PTEN 可促進(jìn) DNA 修復(fù)和 Rad51 表達(dá)，若將 Rad51 抑制劑和 PARP 抑制劑同時作用于 PTEN 缺陷型三陰性乳腺癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn) Rad51 下調(diào)并且該細(xì)胞對PARP 抑制劑增敏。盡管 MTT 結(jié)果沒有表現(xiàn)出顯著的差異，但是 Rad51 抑制劑和 PARP 抑制劑合成致死的潛能也為野生型 PTEN 乳腺癌患者的個體化治療提供了新的思路。此外，另一項研究[21]發(fā)現(xiàn) GEO 數(shù)據(jù)庫中乳腺癌組織 CtIP mRNA 水平顯著低于正常乳腺組織，且 CtIP 低表達(dá)和 p53 突變、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、PR 期顯著相關(guān)。當(dāng)放療引起 DNA 雙鏈損傷后，若沉默 CtIP，則 Rad51 焦點形成減少，HR 修復(fù)能力降低，腫瘤細(xì)胞對 PARP 抑制劑增敏，腫瘤生長受抑。miRNA 是一類內(nèi)源性非編碼 RNA，參與腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡、轉(zhuǎn)移和血管生成等一系列重要過程[22]。Wang 等[23]研究發(fā)現(xiàn)，在骨肉瘤、子宮頸癌和 BRCA2 野生型卵巢癌細(xì)胞中，miR-96 通過直接靶向 Rad51 編碼區(qū)發(fā)揮負(fù)調(diào)控作用，減少 HR 有效修復(fù)，使多種腫瘤細(xì)胞對順鉑和 PARP 抑制劑敏感性提高。

2.3 Rad51 與腫瘤放療敏感性的關(guān)系

放療（ionizing radiation，IR）是直接造成 DNA 雙鏈損傷或通過產(chǎn)生活性氧（reactive oxygen species，ROS）導(dǎo)致 DNA 雙鏈斷裂，從而殺滅腫瘤細(xì)胞的方法[24]。小檗堿是黃連和其他中藥的主要生物堿成分，在多種惡性腫瘤中具有抗癌作用。Liu 等[25]將食管鱗狀上皮腫瘤細(xì)胞經(jīng)小檗堿預(yù)處理，發(fā)現(xiàn) Rad51 表達(dá)水平顯著降低，且經(jīng) X 射線照射后，腫瘤細(xì)胞對放療敏感性提高，而正常組織無變化。轉(zhuǎn)染 Rad51 siRNA 聯(lián)合放療，得到相同結(jié)果；而外源性引入 Rad51則結(jié)果相反，說明黃連主要是通過調(diào)控 Rad51 發(fā)揮放療增敏的作用。Gasparini 等[26]發(fā)現(xiàn) TCGA 數(shù)據(jù)庫中乳腺癌患者 Rad51 高表達(dá)，并且三陰性乳腺癌患者miR-155 與 Rad51 顯著負(fù)相關(guān)。當(dāng)在乳腺癌細(xì)胞中穩(wěn)定地過表達(dá) miR-155 后，Rad51 表達(dá)水平降低，HR 修復(fù)減少，細(xì)胞對放療增敏，增殖能力減弱。

3 Rad51 在不同腫瘤中的表達(dá)

3.1 Rad51 與乳腺癌

Alshareeda 等[27]采用免疫組化技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，Rad51 定位于乳腺癌細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)。與雌激素受體陰性和 BRCA1 受體陰性乳腺癌細(xì)胞相比，雌激素受體陽性和 BRCA1 受體陽性的乳腺癌細(xì)胞核中 Rad51 表達(dá)水平更高。Rad51 在細(xì)胞質(zhì)中的表達(dá)和病理特征呈正相關(guān)，細(xì)胞核內(nèi)表達(dá)和病理特征呈負(fù)相關(guān)，同時具有胞質(zhì)高表達(dá)和胞核低表達(dá)的乳腺癌亞型預(yù)后最差，表現(xiàn)為腫瘤體積較大、高等級核多形性有絲分裂比例較高、生存期較短。

3.2 Rad51 與結(jié)腸直腸癌

結(jié)腸直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤。Tennstedt 等[28]研究 1213 例結(jié)腸癌組織微陣列發(fā)現(xiàn) 46% 患者結(jié)腸癌組織中表達(dá) Rad51，且高中低表達(dá)分別占 1%、11% 和 34%。與 Rad51 中低表達(dá)患者相比，高表達(dá)患者中位生存期較短，并且 Rad51 與其他腫瘤預(yù)后因素如 p21、MSH、MLH、β-catenin 和 EGFR 顯著相關(guān)，提示 Rad51 高表達(dá)可能與結(jié)腸癌惡性進(jìn)展相關(guān)，可作為結(jié)腸癌患者預(yù)后評估的獨立風(fēng)險因子。Kara 等[29]提取 54 例結(jié)腸癌樣本和 42 例結(jié)腸組織樣本總 RNA，進(jìn)行高通量實時熒光定量 PCR 檢測，研究結(jié)腸癌中致癌基因和 miRNA 的表達(dá)情況。發(fā)現(xiàn)與結(jié)腸組織相比，結(jié)腸癌組織中 ADAMTS1、Rad51、RUNX1、RUNX2、RUNX3、SIRT1 和 WWOX 表達(dá)上調(diào)，并且 Rad51 上游因子 miR-155-5p、miR-193b-3p和 miR-96-5p 表達(dá)也上調(diào)。該研究提供了新的結(jié)腸癌相關(guān)基因以及 miRNA，為結(jié)腸癌靶向治療提供了新的思路。微型染色體維持蛋白（minichromosome maintenance proteins，MCM）復(fù)合體是真核細(xì)胞 DNA 復(fù)制的核心組成部分，在激發(fā) DNA 復(fù)制和合成中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Huang 等[30]采用質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)沉默 MCM2 或 MCM6 能夠減少 Rad51 染色質(zhì)定位和焦點形成，影響 Rad51 在結(jié)腸癌中的定位和表達(dá)，干擾 DNA 損傷修復(fù)，阻礙惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展。

3.3 Rad51 與肺癌

Qiao 等[31]采用組織芯片技術(shù)分析 383 例 NSCLC 組織樣本，收集臨床和組織病理學(xué)信息如年齡、性別、TNM 分期、腫瘤分級等，研究 NSCLC 中 Rad51 表達(dá)情況，評價 Rad51 作為預(yù)后指標(biāo)的價值。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，29.4% 患者 Rad51 蛋白定位于細(xì)胞核并且高表達(dá)，同時高表達(dá)患者的中位生存期和 5 年生存率顯著降低，其原因可能與化療耐受有關(guān)，并且確定肺癌獨立的預(yù)后指標(biāo)有 Rad51、腫瘤分化和臨床分期等，該實驗為個體化治療提供了理論依據(jù)。

3.4 Rad51 與頭頸部鱗癌

Connell 等[32]研究發(fā)現(xiàn) Rad51 定位于人頭頸癌（head and neck cancer，HNC）細(xì)胞核，并伴隨著 PCNA 蛋白表達(dá)的升高而升高，且 Rad51 高表達(dá)患者較低表達(dá)患者存活率更低，其相關(guān)機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

3.5 Rad51 與軟組織肉瘤

Hannay 等[33]采用組織化學(xué)分析技術(shù)檢測 62 例人原發(fā)性、復(fù)發(fā)性、轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤（soft tissue sarcoma，STS）中 Rad51 的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)僅 3 例無 Rad51 表達(dá)，其余細(xì)胞核、核周以及細(xì)胞質(zhì)中均有表達(dá)。當(dāng) STS 中外源性引入野生型 p53 后，Rad51 啟動子活性減弱，mRNA 和蛋白表達(dá)水平降低，STS對阿霉素增敏。同時發(fā)現(xiàn)在 p53 存在下，激活蛋白 2（activator protein 2，AP2）可結(jié)合到 Rad51 啟動子區(qū)域。提示 p53 和 AP2 可通過調(diào)控 Rad51 表達(dá)影響 STS 化療的效果，影響 STS 發(fā)展進(jìn)程。

3.6 Rad51 與宮頸癌

Chen 等[34]采用免疫組織化學(xué)技術(shù)研究宮頸癌（cervical carcinoma，CC）和宮頸組織中 Rad51 表達(dá)情況。發(fā)現(xiàn)宮頸組織中 Rad51 陽性染色率占 13.95%，CC 組織中 Rad51 陽性染色率占 73.44%。與普通宮頸細(xì)胞相比，HeLa 細(xì)胞和 Siha 細(xì)胞中 Rad51 蛋白表達(dá)水平上調(diào)。Chen 等進(jìn)一步研究 Rad51 抑制劑對 CC 細(xì)胞增殖的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對照組相比，抑制劑組細(xì)胞生長和細(xì)胞活力顯著降低。同時在體外移植瘤實驗中，抑制劑組腫瘤生長顯著受抑。該機(jī)制與 Rad51 抑制劑阻礙細(xì)胞 G0/G1期向 S 期轉(zhuǎn)變，下調(diào)cyclin D1 和上調(diào) p21 抑制腫瘤增殖有關(guān)。說明，Rad51 作為 CC 致癌基因，將是一個新的潛在的治療靶點。

4 問題與展望

電離輻射、缺氧和化療藥物等均可致 DNA 損傷，其中 DSBs 最為嚴(yán)重。若 DSBs 不能修復(fù)將導(dǎo)致染色體斷裂以及細(xì)胞死亡；若修復(fù)不當(dāng)將導(dǎo)致基因組穩(wěn)定性降低，表現(xiàn)為染色體重排或缺失，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。DSBs 的修復(fù)方式主要有 HRR 和 NHEJ，其中 HRR 保真度高，對維持基因組的穩(wěn)定發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)Rad51 作為 HRR 的關(guān)鍵因子，在乳腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌、頭頸部鱗癌、軟組織肉瘤和宮頸癌等惡性腫瘤中高表達(dá)，導(dǎo)致 DNA 損傷修復(fù)能力增強(qiáng)，引起腫瘤細(xì)胞對放化療耐受、侵襲轉(zhuǎn)移能力增強(qiáng)和抗腫瘤治療療效不佳。已有很多文獻(xiàn)報道，特異性降低 Rad51 表達(dá)可使腫瘤細(xì)胞對放化療增敏、減少腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移，且 Rad51 抑制劑與 PARP 抑制劑聯(lián)合治療具有潛在的臨床治療價值。但是，Rad51 在各腫瘤中的信號通路和相關(guān)作用靶點尚未完全闡明。因此，需要進(jìn)一步探索 Rad51 的作用方式，為Rad51 靶向治療提供理論依據(jù)。

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2018-12-26

10.3969/j.issn.1673-713X.2019.02.014