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天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 天津市神經(jīng)病學(xué)研究所，天津 300052

血管性癡呆(vascular dementia，VaD)是癡呆的第二大病因，根據(jù)病因分類，包括危險(xiǎn)因素相關(guān)性、缺血性(大血管性、小血管性、低灌注性)、出血性、其他腦血管病性(如腦靜脈竇血栓形成、腦動(dòng)靜脈畸形等)、腦血管病合并阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)等，具有病因復(fù)雜、異質(zhì)性強(qiáng)等特點(diǎn)[1]。本文就VaD的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床癥狀、影像學(xué)及生物學(xué)標(biāo)志物、關(guān)聯(lián)基因、治療等相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)和危險(xiǎn)因素

目前關(guān)于VaD的流行病學(xué)研究較少，但動(dòng)脈硬化、腦血管病變?cè)?5歲以上的人群中普遍存在，并且與認(rèn)知障礙相關(guān)[2-3]。隨著年齡增長，VaD的風(fēng)險(xiǎn)每5.3 a增高1倍，略低于AD(每4.5 a增加1倍)[4]。對(duì)>75歲的腦卒中患者長期隨訪并尸檢，在AD高危組中，>75%癡呆患者的病因是血管因素而不是退行性病變[5]。

腦小血管病是VaD的主要病因，導(dǎo)致VaD的比例為36%～67%，大部分在MRI上表現(xiàn)為白質(zhì)高信號(hào)性病變[6]。導(dǎo)致腦小血管病的主要危險(xiǎn)因素包括高齡、原發(fā)性高血壓、糖尿病、高同型半胱氨酸血癥、高纖維蛋白原血癥、吸煙等[7]，還有一些其他因素，如阻塞性睡眠呼吸暫停、充血性心力衰竭和體位性低血壓等，也可以導(dǎo)致腦小血管病，出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙[8-9]。此外，有研究顯示，有子癲前期病史的女性在晚年發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)高，尤其VaD(HR3.46，95%置信區(qū)間1.97～6.1)[10]。

2 病理學(xué)特征和病理生理機(jī)制

VaD的病理生理機(jī)制包括低灌注、氧化應(yīng)激和炎癥等，出現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血腦屏障破壞、初始免疫激活，導(dǎo)致腦細(xì)胞功能受損[11]。

皮質(zhì)下缺血型血管性癡呆(subcortical ischemic vascular dementia，SIVD)是VaD的主要病因，具有良好的一致性，常用于臨床研究病例的選擇。SIVD主要包括兩種病理改變。首先，由于小動(dòng)脈硬化導(dǎo)致小動(dòng)脈管腔閉塞，腔隙性梗死灶形成；其次，嚴(yán)重的多發(fā)性穿支動(dòng)脈狹窄和低灌注導(dǎo)致深部白質(zhì)不完全性梗死，臨床表現(xiàn)為Binswanger’s病。這些聯(lián)合作用導(dǎo)致血流阻力增加，自身調(diào)節(jié)儲(chǔ)備功能受損，低灌注和深部白質(zhì)的不完全梗死[12]。研究發(fā)現(xiàn)，Binswanger患者腦血流量CBF和腦的氧代謝速率下降(與正常腦組織比較，灰質(zhì)下降20%～30%，白質(zhì)下降30%～40%)，而且Binswanger病患者白質(zhì)病變的嚴(yán)重程度與穿支動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的狹窄程度成正比[13-14]。

雖然腦血管病引起病理改變和認(rèn)知損害似乎是顯而易見，但要找到腦血管病對(duì)認(rèn)知障礙的確切影響是極其困難的，無癥狀白質(zhì)病變的臨床意義仍不明確。

3 臨床特征

VaD由于皮層下血管病變常見，病變損傷前額皮質(zhì)到基底神經(jīng)節(jié)的聯(lián)絡(luò)纖維以及相應(yīng)的丘腦皮質(zhì)聯(lián)絡(luò)纖維，認(rèn)知障礙以注意力、信息處理和執(zhí)行功能方面為突出表現(xiàn)。額葉-紋狀體回路的損傷導(dǎo)致患者出現(xiàn)帕金森綜合征樣表現(xiàn)，如運(yùn)動(dòng)減慢、短促步態(tài)、構(gòu)音障礙等，另外情緒變化、尿路癥狀也很常見[12]。

AD和VaD在神經(jīng)精神特征上存在很大重疊，兩者均會(huì)出現(xiàn)記憶力減退、執(zhí)行功能障礙、視空間障礙等。但在VaD中，有些癥狀如抑郁和淡漠更加明顯，而妄想和幻覺則較少[15-16]。

4 篩查量表

盡管認(rèn)知障礙癥狀與AD有相似之處，但VaD在遠(yuǎn)期記憶方面損害相對(duì)輕一些，而額葉的執(zhí)行功能受損更明顯[12]。

常規(guī)的癡呆篩查量表，如簡易精神狀態(tài)檢查(mini-mental state examination，MMSE)，主要為篩查AD而設(shè)計(jì)，可能對(duì)VaD的篩查不敏感。另外一些側(cè)重于注意力和執(zhí)行功能的量表，如蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal cognitive assessment scale，MOCA)或血管性癡呆評(píng)估量表(vascular dementia assessment scale-cog，VaDAS-cog)，更適用于VaD病人的篩查[1，12]。

5 影像學(xué)及生物學(xué)標(biāo)志物

頭CT和MRI是正確診斷VaD的基本條件，MRI在病變的位置、程度和范圍方面顯示更加精確。

VaD的影像學(xué)特征為多發(fā)腔隙灶、關(guān)鍵部位梗死、微出血灶、大量白質(zhì)病變負(fù)荷等[17]。老年人MRI腦白質(zhì)高信號(hào)常見，發(fā)生率62%～95%[12]。腦白質(zhì)高信號(hào)又稱腦白質(zhì)疏松，多為非癥狀性，常見于健康老年人群及偏頭痛的患者，與年齡增長、腔隙灶、高血壓、心臟病、直立性低血壓、吸煙以及低收入和教育程度等有關(guān)[18]。但也有研究報(bào)道，認(rèn)知功能損傷和步態(tài)障礙與腦白質(zhì)病變嚴(yán)重程度相關(guān)，在65歲以上無殘疾的人群中，嚴(yán)重融合性腦白質(zhì)病變的患者在3 a期間進(jìn)展為殘疾的發(fā)生率較高，白質(zhì)病變是認(rèn)知功能障礙出現(xiàn)的強(qiáng)烈預(yù)測因子[19]。

與常規(guī)頭CT和MRI相比，功能神經(jīng)影像，如質(zhì)子磁共振波譜(1H-MRS)、彌散張力圖像(diffusion tensor imaging，DTI)、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI(dynamic contrast MRI，DCEMRI)、PET等能進(jìn)一步顯示神經(jīng)軸索損傷、血腦屏障破壞、炎癥浸潤等病變[20]。如DTI研究顯示表觀正常白質(zhì)的損傷與認(rèn)知功能高度相關(guān)，有助于VaD的早期診斷及發(fā)病機(jī)制探索[21]。

除影像學(xué)改變外，與AD相比，VaD的血清學(xué)標(biāo)志物進(jìn)展有限。研究提示，有些標(biāo)志物，如CRP、IL-6、α1抗糜蛋白酶、可溶性ICAM和VCAM-1等與VaD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但尚需進(jìn)一步驗(yàn)證[22]。

6 基因

VaD的遺傳基礎(chǔ)最直接的證據(jù)是單個(gè)基因的功能障礙可以導(dǎo)致VaD。目前關(guān)于VaD的基因研究很少，最為熟知的單基因遺傳相關(guān)的疾病是伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL)，與19號(hào)染色體上的Notch基因移碼突變相關(guān)，以反復(fù)皮質(zhì)下腔隙性梗死、進(jìn)行性認(rèn)知障礙、偏頭痛等為主要表現(xiàn)[23]。其次是Fabry病，由于GLA基因(Xq22)突變而導(dǎo)致的X連鎖溶酶體病，α-半乳糖苷酶活性缺失或降低，糖鞘磷脂在不同器官中的積累，出現(xiàn)腦卒中、腎臟疾病和心肌病等癥狀，是青年腦卒中的潛在原因[24]。此外，還有更為罕見的 COL4A1-A2基因相關(guān)的動(dòng)脈病變、HTA1基因相關(guān)的伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體隱性遺傳性動(dòng)脈病(the cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CARASIL)等[25]。

與單基因遺傳相比，由于原發(fā)性高血壓、血脂異常、吸煙等對(duì)VaD的影響，多基因遺傳相關(guān)的VaD顯得更為復(fù)雜。國際阿爾茨海默病基因組計(jì)劃已經(jīng)通過GWAS研究確定了AD的多種基因，但在VaD上進(jìn)展很少，且結(jié)果不一致。一項(xiàng)韓國的回顧性分析(VaD 84例，對(duì)照組200例)未發(fā)現(xiàn)任何遺傳關(guān)聯(lián)[26]。但荷蘭的一項(xiàng)前瞻性研究(VaD 221例，對(duì)照組213例)提示X染色體上雄激素受體基因附近的rs12007229變異與VaD有關(guān)[27]。

7 VaD的治療

與AD相比，目前VaD尚無有效治療。研究提示，VaD中亦存在膽堿能缺陷，這為抗AD的藥物在VaD中的試驗(yàn)研究提供了基礎(chǔ)[28]。但隨后有研究表明，在純VaD中膽堿能系統(tǒng)可能是完整的，在混合性癡呆中膽堿能系統(tǒng)的影響程度與AD的影響程度相同[29]。這可能解釋了抗AD的藥物多奈哌齊治療VaD療效欠佳的原因[30]。另外一些抗AD的藥物，如美金剛、加蘭他明和卡巴拉汀等，用于抗VaD的臨床研究結(jié)果亦是療效輕微[31-32]。

盡管VaD危險(xiǎn)因素包括腦卒中、原發(fā)性高血壓、高脂血癥等，但單一的抗血小板藥物、降壓藥或他汀類藥物并不能預(yù)防或治療VaD[33-34]。相比之下，采用綜合治療的方法，如FINGER研究，對(duì)高危人群進(jìn)行了血管危險(xiǎn)因素的控制、營養(yǎng)建議、認(rèn)知訓(xùn)練和鍛煉等綜合治療，減少了認(rèn)知功能減退的發(fā)生[35]。

8 結(jié)論

雖然VaD的研究已經(jīng)取得很大進(jìn)展，但很多地方仍不明確。在VaD的早期診斷方面，需要進(jìn)一步探索血清學(xué)、影像學(xué)標(biāo)志物及關(guān)聯(lián)基因在臨床診斷中的作用。在預(yù)防及延緩VaD進(jìn)展方面，抗AD藥物對(duì)于VaD的療效欠佳，有待進(jìn)一步探索新的治療方法。