林航 程遠(yuǎn)大 張春芳

1 背景

上皮樣血管內(nèi)皮瘤（epithelioid hemangioendothelioma,EHE）是一種罕見的血管腫瘤，起源于血管內(nèi)皮細(xì)胞[1]。 其發(fā)病率不足百萬分之一，占所有血管腫瘤的不到1%[2]。該病可發(fā)生于身體多個部位，以軟組織（四肢）、骨骼、肝臟和肺為主[2]。由于EHE目前較為少見，國內(nèi)外文獻(xiàn)報道均以個案和小樣本病例為主。

1975年，Dail和Liebow首次報道該病[3]。最初，由于病灶侵犯鄰近的血管和小氣道，故稱其為血管內(nèi)細(xì)支氣管肺泡瘤（intravascular bronchioloalveolar tumor, IVBAT）[3]。1978年，Corrin等[4]通過免疫組織化學(xué)技術(shù)證實了腫瘤細(xì)胞是從內(nèi)皮細(xì)胞系分化而來。1982年，Weiss和Enzinger將IVBAT更名為EHE[5]，用來描述受累于骨骼和軟組織的血管腫瘤，其惡性程度介于完全良性的血管瘤和高度惡性的血管肉瘤之間[5]。2015年，世界衛(wèi)生組織肺部腫瘤分類明確將EHE歸類為低級別至中等級別惡性血管腫瘤，具有潛在轉(zhuǎn)移能力[6]。

肺上皮樣血管內(nèi)皮瘤（pulmonary epithelioid hemangioendothelioma, P-EHE）屬于間葉性腫瘤[6]。相比肺部其他腫瘤而言，P-EHE比較少見，具有一定的研究意義。目前關(guān)于P-EHE的研究中，約80%為女性患者[7]，發(fā)病年齡為40歲[7]，而胸膜EHE在男性患者中更常見[8,9]。該病通常好發(fā)于中青年患者[10]，但也報道過兒童和老年人的病例。受累年齡范圍較廣，從7歲到83歲不等[11,12]，發(fā)病年齡為36歲[13]。

2 發(fā)病機制

EHE的發(fā)病機制仍未明確。近幾年，關(guān)于EHE的細(xì)胞分子遺傳學(xué)研究有了突破性的進(jìn)展。在分子水平上，不同的血管生成刺激因子可以作為內(nèi)皮細(xì)胞增殖的啟動子。有報道稱，EHE的發(fā)生需要通過單核細(xì)胞趨化蛋白-1刺激內(nèi)皮細(xì)胞的血管生成而促進(jìn)腫瘤的發(fā)展[14]。Tanas等[15,16]在大多數(shù)EHE中注意到t（1；3）（p36；q25）易位，而這種染色體易位在其他任何血管腫瘤中均未發(fā)現(xiàn)，如上皮樣血管瘤、上皮樣血管肉瘤或假性肌源性血管內(nèi)皮瘤等。他們從已知t（1；3）（p36；q25）易位的腫瘤樣本中分離出總RNA，然后構(gòu)建了一個cDNA文庫。通過配對末端全轉(zhuǎn)錄組測序（RNA-seq）對cDNA文庫進(jìn)行深度測序，并使用FusionSeq對其進(jìn)行分析。最終，他們發(fā)現(xiàn)了一個mRNA融合轉(zhuǎn)錄物，其包含了位于3p25的WWTR1和位于1p36的CAMTA1[15]。值得注意的是，融合轉(zhuǎn)錄物不在相鄰的正常組織中表達(dá)[15]。通過對其進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)（reverse transcriptionpolymerase chain reaction, RT-PCR）分析，結(jié)果證實了WWTR1與CAMTA1發(fā)生融合[15]。上述兩個基因WWTR1和CAMTA1，前者編碼轉(zhuǎn)錄輔助激活蛋白，即一種在內(nèi)皮細(xì)胞中高度表達(dá)的蛋白；后者則編碼轉(zhuǎn)錄調(diào)控蛋白，即一種通常只在大腦中表達(dá)的蛋白[17]。這兩種基因發(fā)生融合是在WWTR1啟動子的轉(zhuǎn)錄控制下，激活CAMTA1異常表達(dá)，從而使WWTR1的氨基末端與CAMTA1的羧基末端相互連接，編碼出一種特定的融合轉(zhuǎn)錄因子[15]。所以，在腫瘤發(fā)生過程中，這兩個基因發(fā)揮著重要的作用。另外，Antonescu等[18]在對EHE進(jìn)行WWTR1-CAMTA1基因融合篩選過程中，發(fā)現(xiàn)了一組YAP1-TFE3基因融合的亞群。該亞群表現(xiàn)出獨特的形態(tài)學(xué)特征，如血管形成良好，成熟的管腔內(nèi)有上皮樣細(xì)胞，嗜酸性胞漿豐富，主要出現(xiàn)在年輕患者身上[16,18]。

最近，關(guān)于EHE發(fā)病機制的另一種推測認(rèn)為慢性巴爾通體氏桿菌感染與這種惡性血管腫瘤的發(fā)生有因果關(guān)系。巴爾通體氏桿菌侵入人體后，會誘導(dǎo)紅細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞長期感染，包括至少三種巴爾通體氏桿菌（B henselae, B Quintana, B bacilliformis）誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子，從而引起血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖[19]。巴爾通體氏桿菌是目前已知能引起內(nèi)皮細(xì)胞增殖的唯一細(xì)菌屬[20]。這些細(xì)菌病原體能上調(diào)有絲分裂和促炎基因，導(dǎo)致細(xì)胞骨架重組以及抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。這表明這些細(xì)菌病原體可能有助于血管瘤的發(fā)展[19]。

3 臨床表現(xiàn)

P-EHE缺乏典型的臨床表現(xiàn)，通常表現(xiàn)為呼吸道癥狀（咳嗽、咳痰、呼吸困難等）伴胸痛，有少數(shù)患者會出現(xiàn)肺泡出血、咯血和貧血等不適[21]，偶爾也會出現(xiàn)杵狀指和體質(zhì)量減輕[22]。若累及胸膜時，常常伴有胸腔積液[9]。而近50%患者沒有任何癥狀，大多數(shù)是在體檢時偶然發(fā)現(xiàn)[13,23]。這種罕見的血管腫瘤的臨床表現(xiàn)會因腫瘤位置不同而不同。當(dāng)EHE發(fā)生骨轉(zhuǎn)移時，會有嚴(yán)重的病理性骨折的風(fēng)險，如果發(fā)生在椎骨中，會導(dǎo)致脊柱受壓，從而導(dǎo)致感覺異常、肌力減弱和截癱[24-26]。

4 診斷

4.1 實驗室檢查 實驗室檢查缺乏特異性，血常規(guī)、血生化以及凝血功能基本正常，如果病灶涉及肝臟，血清堿性磷酸酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、淀粉酶和脂肪酶可能會異常升高[27]。

4.2 影像學(xué)檢查 影像學(xué)檢查在術(shù)前診斷中具有一定價值。大多數(shù)P-EHE患者胸部CT表現(xiàn)為肺部多發(fā)結(jié)節(jié)灶[28]，主要分布在雙肺下葉[13]，呈低密度。結(jié)節(jié)通常位于中小型血管和支氣管附近，大小可達(dá)2 cm，但大多數(shù)直徑小于1 cm[13]。有時會發(fā)展成孤立的肺結(jié)節(jié)，其大小可達(dá)5 cm[22]。同時，也可觀察到肺門、縱隔淋巴結(jié)腫大，小葉間隔增厚和胸腔積液等[29]。而胸部增強CT 檢查可顯示腫瘤全貌和血供之間的關(guān)系[30]。影像學(xué)上，鈣化并不常見，但組織學(xué)檢查常見壞死結(jié)節(jié)的鈣化和骨化中心[13]。

對于P-EHE患者而言，18F-FDG-PET檢查 在評估肺結(jié)節(jié)葡萄糖代謝狀況以及尋找原發(fā)病灶或其他轉(zhuǎn)移灶方面具有重要價值[31]。Watanabe等[32]報道1例多發(fā)性肺結(jié)節(jié)的患者行18F-FDG-PET檢查 ，靜脈注射18F-FDG 1 h后僅有兩個結(jié)節(jié)攝取增加，其標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（standardized uptake value, SUV）分別為4.61和2.10。然后切除上述兩個病灶，病理學(xué)檢查證實為P-EHE。而其余未顯示18F-FDG攝取增加的結(jié)節(jié)在術(shù)后隨訪過程中，大小無變化，保持穩(wěn)定。因此，18F-FDG-PET檢查在精確定位病灶的高代謝部位方面具有顯著優(yōu)勢，而SUV則可作為制定P-EHE患者治療方案的指標(biāo)[32]。另外，其他文獻(xiàn)[33-36]也報道了在EHE中18F-FDG攝取增加的案例，并肯定了18F-FDG-PET作為一種有效的無創(chuàng)成像方法，在評估EHE原發(fā)病灶或其他轉(zhuǎn)移灶方面的潛在作用。

4.3 病理學(xué)特征 病理學(xué)依據(jù)是目前確診EHE的唯一方法。肉眼可見，結(jié)節(jié)直徑有數(shù)毫米到5 cm不等，切面呈灰白或黃棕色，質(zhì)硬，無包膜[23]。鏡下觀，結(jié)節(jié)分帶明顯，結(jié)節(jié)周邊細(xì)胞豐富，而結(jié)節(jié)中央則細(xì)胞稀少，同時伴有凝固性壞死、玻璃樣變、淀粉樣變，鈣化甚至骨化[22]。腫瘤細(xì)胞為圓形、多角形，似上皮樣形態(tài)，排列成小巢狀、短索狀、腺管狀，呈舌乳頭狀、腎小球樣增生，填充肺泡腔[37]。胞質(zhì)豐富，嗜酸性或嗜雙色性[38]，內(nèi)有Webel-Palad小體、胞質(zhì)內(nèi)空泡以及基質(zhì)軟骨樣、粘液樣或透明樣變性，是EHE的特征性結(jié)構(gòu)，有助于EHE與上皮樣血管肉瘤的鑒別[39]。細(xì)胞核呈圓形或卵圓形，核仁小或不明顯，細(xì)胞異型性較低，染色質(zhì)分布均勻，核分裂象少見[37]。偶爾可見紡錘狀腫瘤細(xì)胞。這些細(xì)胞可形成大小不等的血管腔，腔內(nèi)可見紅細(xì)胞[37]。當(dāng)腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)異型性明顯、病理性核分裂象≥2/10 HPF，且存在壞死灶時，則可診斷為中等級別EHE[39]。

腫瘤組織可侵犯小肺動脈、肺靜脈和淋巴管[23]。在結(jié)節(jié)的外周區(qū)域，腫瘤細(xì)胞可通過Kohn孔浸潤到鄰近的肺泡，并以微息肉樣的形式生長到細(xì)支氣管內(nèi)。然而，肺泡彈性框架基本上保持不變[22]。

免疫組織化學(xué)有助于EHE的診斷。CD34和CD31是公認(rèn)的內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物，據(jù)報道，CD34在所有血管源性腫瘤中表達(dá)率超過90%，且在其他軟組織腫瘤中也表達(dá)，因此在EHE的診斷中具有較差的特異性[40]。而CD31的表達(dá)局限于內(nèi)皮細(xì)胞，巨噬細(xì)胞和血小板，相比之下，CD31則是相對特異的血管腫瘤標(biāo)志物[40]。Fli-1蛋白是一種參與細(xì)胞增殖和腫瘤發(fā)生的核轉(zhuǎn)錄因子，其主要在內(nèi)皮細(xì)胞、T細(xì)胞和巨核細(xì)胞中表達(dá)[41]。據(jù)報道，該蛋白可用于鑒別血管腫瘤的良惡性，并且顯示出比內(nèi)皮標(biāo)志物CD31和CD34更好的敏感性和特異性[40]。Gill等[40]認(rèn)為Fli-1和CD31是鑒別診斷的理想指標(biāo)。同時，值得一提的內(nèi)皮標(biāo)記物為ERG，這是ETS家族中的轉(zhuǎn)錄因子，可在內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，致癌基因ERG融合發(fā)生在前列腺癌，急性髓性白血病和尤文肉瘤中[42-44]。Miettinen等[45]報道，他們分析的EHE（42/43）、血管肉瘤（96/100）和卡波西肉瘤（26/26）的內(nèi)膜上均有ERG表達(dá)。因此，ERG可以作為一種高特異性的良惡性血管腫瘤新標(biāo)志物。此外，很少有EHE患者對細(xì)胞角蛋白表現(xiàn)出弱陽性，因此細(xì)胞角蛋白的表達(dá)對上皮起源的腫瘤可能沒有特異性[40]。其他抗原，如波形蛋白、CK和EMA，也在P-EHE中部分表達(dá)[46]。迄今為止，EHE沒有完全特異性腫瘤標(biāo)志物，可通過組織學(xué)特征將其與其他上皮樣血管瘤區(qū)分開來。

5 治療方法

EHE的治療方法各不相同，主要取決于腫瘤受累部位和程度，轉(zhuǎn)移情況和個體因素。由于P-EHE較為少見，目前尚無統(tǒng)一的治療方案。

5.1 隨訪觀察 針對無任何癥狀的患者，經(jīng)活檢確診為P-EHE后，每3個月-6個月定期隨訪觀察可獲得較好預(yù)后[2,3,22]。Kitaichi等[22]分析了亞洲21例P-EHE患者，其中3例無任何癥狀的P-EHE患者（1例男性和2例女性，均有雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)）均未接受任何治療，在隨訪5年-15年期間內(nèi)結(jié)節(jié)的數(shù)量和大小出現(xiàn)部分自行緩解。

5.2 手術(shù)治療 若病灶小且結(jié)節(jié)數(shù)量有限，手術(shù)是首選的治療方法，尤其對于單側(cè)單發(fā)性或多發(fā)性結(jié)節(jié)的P-EHE患者而言，手術(shù)完全切除可達(dá)到最佳的治療效果[21]。同時，Bagan等[21]發(fā)現(xiàn)肺楔形切除術(shù)與解剖性肺葉切除術(shù)具有相同的生存率。但目前由于發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者較少，肺門、縱隔淋巴結(jié)清掃的預(yù)后價值仍不清楚[21]。然而，對于雙側(cè)多發(fā)性結(jié)節(jié)的患者也有選擇手術(shù)治療的個案報道。Eguchi等[47]報道了1例雙肺多發(fā)性結(jié)節(jié)的P-EHE患者，對其進(jìn)行雙肺楔形切除術(shù)，共切除雙側(cè)32個肺結(jié)節(jié)，術(shù)后11年隨訪期間恢復(fù)較好，未見腫瘤復(fù)發(fā)。隨著胸部微創(chuàng)技術(shù)的迅速發(fā)展，胸腔鏡手術(shù)對該病的診斷及治療較傳統(tǒng)開胸手術(shù)有巨大的優(yōu)勢，尤其對于早期位置表淺、數(shù)量較少的肺結(jié)節(jié)往往能取到根治性效果[48]。

5.3 全身治療 對于無法手術(shù)根治或出現(xiàn)廣泛轉(zhuǎn)移的患者，選擇合適的輔助治療方案非常關(guān)鍵。若患者的骨骼受累，可選擇放療，若病灶累及深部軟組織或體內(nèi)臟器，可優(yōu)選化療[32]。據(jù)文獻(xiàn)報道，可用于P-EHE的化療藥物有卡鉑、紫杉醇、阿霉素、長春瑞濱、吉西他濱等，其中卡鉑聯(lián)合紫杉醇是目前最常用的化療方案[49]。但單獨化療的整體效果不明顯[22,50]。對于胸膜EHE患者而言，通常無法手術(shù)完全切除。Pinet等[51]報道了1例胸膜EHE患者，經(jīng)卡鉑聯(lián)合依托泊苷治療6個周期后病灶完全緩解。近年來，考慮到化療藥物在P-EHE中普遍無效，抗血管生成藥物是治療轉(zhuǎn)移性P-EHE的一種有效方案。在P-EHE患者中，血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）高表達(dá)與腫瘤生長和轉(zhuǎn)移有關(guān)[52,53]。貝伐珠單抗（Bevacizumab）是一種針對VEGF的重組人源化單克隆抗體，已成功用于多種類型的惡性腫瘤[54]。目前，貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑、紫杉醇作為一線治療方案，可使患者的病情得到部分緩解[2]。Belmont等[55]發(fā)現(xiàn)，P-EHE患者在經(jīng)歷順鉑聯(lián)合依托泊苷治療失敗后，開始接受卡鉑、紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗治療。經(jīng)5個周期治療后，臨床癥狀改善明顯，病情得到部分緩解，并在13個月的隨訪過程中，情況穩(wěn)定。葉波等[56]報道對1例P-EHE患者采用卡鉑、紫杉醇及貝伐珠單抗聯(lián)合治療，該患者取得部分緩解，并隨訪存活15個月。Gaur等[57]也報道1例轉(zhuǎn)移性EHE患者，其中肺與縱隔受累明顯，在接受姑息性放療后，開始給予貝伐珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇（nab-paclitaxel）治療，在治療3個月和6個月后，CT顯示無新發(fā)轉(zhuǎn)移灶，病情穩(wěn)定。他們認(rèn)為貝伐珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇對轉(zhuǎn)移性P-EHE具有良好的耐受性和穩(wěn)定性[57]。此外，沙利度胺[58,59]、來那度胺[60,61]、阿帕替尼[49]、帕唑帕尼[62,63]、索拉非尼[64,65]等多種藥物都有臨床應(yīng)用的報道，也取得了不同程度的療效，但多是個案報道或小樣本臨床研究，尚需更多的臨床研究證實。

5.4 其他治療 對于病灶局限某一器官且無法手術(shù)的患者而言，器官移植是一種有價值的治療方法。Bonaccorsi-Riani等[66]報道目前肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤已成為肝移植的良好適應(yīng)證，接受肝移植治療后5年和10年總生存率（overall survival, OS）分別為83%和74%，5年和10年無病生存率分別為82%和64%。因此，對于可能會出現(xiàn)呼吸衰竭的P-EHE患者，我們建議應(yīng)該提倡肺移植作為P-EHE的替代治療方法[21]。

6 預(yù)后

Lau等[67]回顧分析了206例EHE患者1年OS可達(dá)90%，5年OS為73%，而EHE出現(xiàn)進(jìn)展后，1年OS則為53%，5年OS為24%，其中位生存期為1.3年。EHE中位進(jìn)展時間為2.0年（范圍0.3年-22.3年）[67]。同時，他們指出男性患者，年齡≥55歲，疾病進(jìn)展是該病預(yù)后較差的不良因素[67]。Bagan等[21]對80例P-EHE患者進(jìn)行回顧性分析，根據(jù)臨床癥狀和影像學(xué)結(jié)果，將P-EHE患者分為兩類：一類為有肺結(jié)節(jié)，但無癥狀患者中位生存期為180個月，而另一類為有肺結(jié)節(jié)，并出現(xiàn)明顯癥狀的患者（例如：肺泡出血、咯血、胸腔積液、貧血）生存率明顯較低，中位生存期不足1年。因此，他們認(rèn)為體質(zhì)量減輕、貧血、胸腔積液和肺部相關(guān)癥狀（呼吸困難、咳嗽、胸痛、咯血）是預(yù)后不良的重要因素[21]。另外，據(jù)文獻(xiàn)[2,3,22]報道，若患者出現(xiàn)淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，腫瘤直徑＞3.0 cm，鏡下見紡錘狀腫瘤細(xì)胞，意味著預(yù)后更差。

對于雙肺病灶伴有肺泡出血（間質(zhì)性病變、毛玻璃樣變）和血性胸腔積液的患者而言，呼吸衰竭通常是主要死亡的原因[21]。少數(shù)患者死于腫瘤的肺外轉(zhuǎn)移，以肝、骨轉(zhuǎn)移為主[21]。

7 展望

EHE是一種罕見的惡性血管腫瘤，其惡性程度介于完全良性的血管瘤和高度惡性的血管肉瘤之間。由于P-EHE發(fā)病率低、臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，因此經(jīng)常被誤診或漏診且未接受適當(dāng)治療，從而導(dǎo)致其預(yù)后不良。因此明確其發(fā)病機制，制定標(biāo)準(zhǔn)的治療方法尤為重要?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)該病的發(fā)生與WWTR1-CAMTA1基因融合，YAP1-TFE3基因融合以及慢性巴爾通體感染有關(guān)，因此，針對特定WWTR1-CAMTA1基因融合，YAP1-TFE3基因融合的靶向治療可能在不久的將來產(chǎn)生巨大的影響。如果證實存在巴爾通體氏桿菌感染，那么根除細(xì)菌感染或阻斷巴爾通體誘導(dǎo)血管生成和細(xì)胞增殖的信號可能會減緩腫瘤進(jìn)展并改善患者預(yù)后。

表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）是上皮生長因子細(xì)胞增殖和信號傳導(dǎo)的受體，屬于ErbB受體家族的一種[68]。EGFR與腫瘤細(xì)胞增殖、血管生成、腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移及細(xì)胞凋亡的抑制有關(guān)[68]。研究[69]表明在許多實體腫瘤中存在EGFR的高表達(dá)或突變，例如乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌、食道癌、膠質(zhì)瘤、肛門癌和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。因此，P-EHE的血管形成、腫瘤進(jìn)展可能也與EGFR過表達(dá)或突變有關(guān)，但目前缺乏相關(guān)研究。

總之，P-EHE比較少見，P-EHE的基礎(chǔ)和臨床均值得深入的研究和探討，提高對P-EHE的認(rèn)識，有助于P-EHE正確的診斷及早的治療。