宋雪峰 王育生

患者男性，65歲，主因“胃部腫物術(shù)后1年余，上腹部鈍痛1個(gè)月”于2015年5月就診于山西省腫瘤醫(yī)院。2014年1月曾在外院全麻下行胃癌根治術(shù)，術(shù)后病理提示胃腺癌。2015年4月出現(xiàn)上腹部鈍痛，PET-CT顯示吻合口遠(yuǎn)端復(fù)發(fā)，腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。心電圖顯示正常。

患者于2015年5月 至2015年7月行一線FOLFOX4 方案化療3 個(gè)周期，2016年9月至2016年10月行二線多西他賽化療2個(gè)周期，2016年8月、10月復(fù)查CT均提示病情進(jìn)展。經(jīng)患者知情同意，于2016年11月參與“甲磺酸阿帕替尼片治療二線化療失敗晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌的前瞻性、開放性、單臂的全國多中心Ⅳ期臨床試驗(yàn)”，入組前心電圖顯示心率為56次/分，心電圖正常。心臟彩超：二尖瓣輕度關(guān)閉不全，三尖瓣中度關(guān)閉不全，LVEF 為76.18%。2016年11月起口服阿帕替尼片500 mg/d，出現(xiàn)口干、咽痛、高血壓等不良反應(yīng)，不能耐受，之后改為250 mg/d，2017年1月、3月復(fù)查CT均提示穩(wěn)定，考慮藥物耐受及療效，4月至7月再次加量至500 mg/d。2017年7月突發(fā)頭暈、胸悶、乏力，就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行心電圖檢測(cè)顯示，心率為32次/分，P-R間期延長，Q-T間期延長。心內(nèi)科會(huì)診，建議與生理性、全身性疾?。ㄈ缂诇p、堿中毒等）、心血管?。ㄈ缂毙孕募」Ｈ龋┮鸬男膭?dòng)過緩鑒別。完善相關(guān)檢查后提示甲功：正常，K+：4.1 mmol/L，pH：7.40，HCO3-：19.1 mmol/L，復(fù)查心電圖，ST段較前無明顯變化，除外急性心肌梗死等，考慮阿帕替尼所致竇性心動(dòng)過緩。囑患者停藥后，次日癥狀略緩解，之后復(fù)查心電圖顯示心率波動(dòng)在40～45次/min，遂在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行心臟起搏器植入術(shù)。心率在60～65 次/min，后繼續(xù)口服阿帕替尼片500 mg/d，復(fù)查CT 提示穩(wěn)定，定期監(jiān)測(cè)心電圖，無心律失常。

討論 抗腫瘤藥物是獲得性竇性心動(dòng)過緩的常見誘因，容易導(dǎo)致暈厥、猝死等，危害較大［1］。臨床醫(yī)生尤其是非心血管內(nèi)科的醫(yī)生，對(duì)非心血管藥物所致的竇性心動(dòng)過緩應(yīng)引起足夠重視。甲磺酸阿帕替尼片是一種新型小分子酪氨酸激酶抑制劑，高度結(jié)合并抑制血管內(nèi)皮生長因子受體2，從而抑制其介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞增殖，遷移和新血管形成［2-3］。阿帕替尼作用機(jī)制與重組人血管內(nèi)皮抑制素類似，存在導(dǎo)致心臟毒性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。最常見的原因，可能是阿帕替尼阻斷心肌細(xì)胞上延遲鉀離子通道［4］。目前尚缺乏該藥可導(dǎo)致竇性心動(dòng)過緩的報(bào)道，但既往已有氟尿嘧啶引起心肌損傷的報(bào)道［5］，本例患者曾行3個(gè)周期氟尿嘧啶化療，可能是甲磺酸阿帕替尼致竇性心動(dòng)過緩的一個(gè)誘因。年齡也是抗腫瘤藥引起心律失常的原因之一，該患者為老年男性，不除外該原因。此外肥胖、高血壓、糖尿病、既往是否使用抗心律失常藥，是抗腫瘤藥引起竇性心動(dòng)過緩的原因［6］。但該患者既往無上述病史，可排除這些原因。另外，超過30%患者使用多西他賽會(huì)導(dǎo)致急性無癥狀心動(dòng)過緩，0.1%患者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的心動(dòng)過緩［7］，該患者不除外阿帕替尼片和多西他賽協(xié)同作用引起竇性心動(dòng)過緩。

由于甲磺酸阿帕替尼存在導(dǎo)致竇性心動(dòng)過緩的風(fēng)險(xiǎn)，臨床醫(yī)師在制定腫瘤化療方案時(shí)，應(yīng)警惕這種風(fēng)險(xiǎn)，出現(xiàn)嚴(yán)重心動(dòng)過緩，并發(fā)頭暈、心慌乏力癥狀時(shí)，應(yīng)及時(shí)停藥，必要時(shí)安裝心臟起搏器。在使用甲磺酸阿帕替尼時(shí)，應(yīng)注意劑量、聯(lián)合用藥和患者基礎(chǔ)疾病，積極改善內(nèi)環(huán)境變化，如低鉀血癥、低鎂血癥等情況。