王 穎，李 忻，尹 鵬

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 藥學(xué)部，吉林 長春130033)

1 臨床資料

患者，男性，65歲，因煩渴、多飲25年，加重1周入院。入院前使用門冬胰島素30注射液早30U、晚30U皮下注射，二甲雙胍 850毫克 2/日口服，并時常于睡前應(yīng)用重組甘精胰島素注射液20U皮下注射降糖治療，門診以“2型糖尿病”收入院。既往史：高血壓病病史9年，最高血壓160/100 mmHg，口服硝苯地平緩釋片30 mg 1/日，培哚普利片4 mg 1/日降血壓，平時血壓控制在150/90 mmHg左右。2007年行結(jié)腸癌切除術(shù)，恢復(fù)良好。入院時查體：體溫36.6℃，脈搏82次/分，呼吸16次/分，血壓140/90 mmHg，BMI=28.72 kg/m2。心電圖、血常規(guī)、尿常規(guī)、腎功、離子、常規(guī)免疫、甲功、凝血常規(guī)、血淀粉酶等未見明顯異常。肝功輕度異常：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶A 73.0IU/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶54.0IU/L。血糖異常：空腹血糖12.99 mmol/L，餐后2小時葡萄糖16.72 mmol/L；C-肽(空腹)1.01 ng/ml，C-肽(餐后2 h)2.1 ng/ml，糖化血紅蛋白8.1%。血脂異常：甘油三酯4.70 mmol/L，載脂蛋白A1為0.93 g/L。胸部正位片示，雙肺紋理增強，主動脈結(jié)突出伴鈣化。肝膽胰脾彩超示，肝大、脂肪肝，膽囊多發(fā)結(jié)石。泌尿系彩超示，左腎囊腫。雙下肢動、靜脈彩超示，雙下肢動脈硬化伴斑塊形成。心臟彩超示：左房略大，主動脈硬化，左室舒張功能減低。四肢感覺閾值高于正常范圍，糖尿病眼底檢查、無創(chuàng)周圍血管檢測、經(jīng)皮氧分壓測定未見明顯異常。結(jié)合患者病史、癥狀、體征、輔助檢查，可明確如下臨床診斷：2型糖尿病、高血壓病2級(很高危)、肥胖癥、糖尿病周圍神經(jīng)病變、雙下肢動脈硬化伴斑塊形成、主動脈硬化、肝功異常、脂肪肝、膽囊結(jié)石、血脂異常、左腎囊腫。治療上予以降血糖、降血壓、改善微循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)及對癥支持治療。11月19日11:18時，靜脈滴注生理鹽水250 ml+谷紅注射液[5 ml](批號:20180901，通化谷紅制藥有限公司)剩余液量約為180 ml時，患者出現(xiàn)周身不適、皮膚瘙癢，流鼻涕，意識清楚，無寒顫。查體：體溫36.5℃，心率96次/分，測血壓180/100 mmHg，呼吸18次/分，立即停用谷紅注射液，更換輸液器，改為靜脈滴注生理鹽水，并給予異丙嗪25 mg肌肉注射；生理鹽水250 ml+維生素C 2g+葡萄糖酸鈣1 g靜脈滴注。隨后患者出現(xiàn)面部潮紅、意識模糊、呼吸困難、眼瞼水腫、言語遲鈍、舌根發(fā)硬、監(jiān)護示心率測不出，血壓驟降至80/60 mmHg，經(jīng)積極搶救治療，患者未見好轉(zhuǎn)，出現(xiàn)深昏迷，喉部組織水腫、聲門閉合，予以呼吸機輔助通氣，心電圖示竇性心動過速，115次/分，心電軸不偏，不正常心電圖，ST段壓低，遂轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護病房進一步治療。

2 討論

2.1 關(guān)聯(lián)性分析

患者糖尿病史25年，高血壓病史9年，此次因血糖控制不佳入院治療，既往服用降糖藥及降壓藥物治療多年，未出現(xiàn)明顯不適，且患者否認藥物、食物過敏史。該患者入院后除常規(guī)降血壓及降血糖治療外未使用其他藥物，而在輸注谷紅注射液時，出現(xiàn)全身不適、皮膚瘙癢、流鼻涕，隨后出現(xiàn)呼吸困難、血壓下降、喉部組織水腫，與文獻報道癥狀相似[1]。根據(jù)Naranjo藥品不良反應(yīng)評分標(biāo)準(zhǔn)，該患者得分+5分，關(guān)聯(lián)性為極有可能[2]。故考慮該患者出現(xiàn)的過敏性休克極有可能是谷紅注射液所致。

根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心評價標(biāo)準(zhǔn)，嚴重藥品不良反應(yīng)是指因使用藥品引起以下?lián)p害情形之一的反應(yīng)：1)導(dǎo)致死亡；2)危及生命；3)致癌、致畸、致出生缺陷；4)導(dǎo)致顯著的或者永久的人體傷殘或者器官功能的損傷；5)導(dǎo)致住院或者住院時間延長；6)導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件，如不進行治療可能出現(xiàn)上述所列情況的[3]。本例患者使用谷紅注射液后導(dǎo)致的過敏性休克，符合嚴重不良反應(yīng)的第 4、5兩條，因此認為本例不良反應(yīng)屬于嚴重不良反應(yīng)。

2.2 谷紅注射液導(dǎo)致過敏性休克機制分析

谷紅注射液不良反應(yīng)病例中，中老年為主要人群，這與紅花注射液、丹紅注射液所致不良反應(yīng)的年齡分布大致相似，可能與中老年人因各種心腦血管系統(tǒng)疾病使用該類藥物的頻率增大，出現(xiàn)不良反應(yīng)幾率相應(yīng)增多有關(guān)。同時由于老年患者多存在不同程度的器官功能減退，對藥物的代謝與耐受力較低，藥效閾值窄，因此比較容易引起不良反應(yīng)[4]。谷紅注射液不良反應(yīng)的發(fā)生可能主要來源于紅花提取液，紅花提取液成分相對復(fù)雜，如大分子蛋白質(zhì)類、脂溶性物質(zhì)以及加工時殘留在紅花注射液中的有機溶劑等都是可能的致敏物質(zhì)。當(dāng)這些物質(zhì)進入人體后，會為過敏原，激活人體皮膚組織H1受體釋放組胺引起過敏反應(yīng)，甚至出現(xiàn)全身性的損害，嚴重者如本例患者出現(xiàn)過敏性休克等[5,6]，也可引發(fā)一系列抗原抗體連鎖反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物間接或直接吸附在血管壁上，降低人體小動脈和毛細血管脆性，而誘發(fā)不良反應(yīng)或其他疾病[7,8]，這與患者個人體質(zhì)存在較大關(guān)系。乙酰谷酰胺單方制劑也有引起不良反應(yīng)的報道[9]，嚴重者可引起過敏性休克[10]，這種復(fù)方制劑在一定程度上增加了不良反應(yīng)發(fā)生的幾率。

2.3 用藥分析

通過對該患者使用谷紅注射液的適應(yīng)證、用藥劑量、用法用量、滴注速度等審核分析，未發(fā)現(xiàn)該患者使用該藥物的用藥合理性方面存在問題，可排除超說明書用藥導(dǎo)致不良反應(yīng)的因素。但是本例患者使用的谷紅注射液均是在住院科室的藥物配置室配制，而不是在標(biāo)準(zhǔn)的靜脈用藥調(diào)配中心配制。由于無法對輸液配制操作及環(huán)境實施有效監(jiān)控，因此本例患者不排除人員配制操作及環(huán)境等因素所致不良反應(yīng)的可能性。

患者老年男性，患有糖尿病及高血壓，既往血糖控制不佳對心、腦、腎等器官具有一定的損害，且該患者肝酶輕度異常，增加了患者發(fā)生不良反應(yīng)的幾率。此外，該患者每日使用5種藥物包括硝苯地平緩釋片、培哚普利片、門冬胰島素、二甲雙胍、甘精胰島素，加用谷紅注射液增加了發(fā)生不良反應(yīng)的幾率。雖然檢索“CNKI”、“萬方”、“uptodate”等數(shù)據(jù)庫及相關(guān)軟件，未檢索關(guān)于谷紅注射液以及乙酰谷酰胺、紅花提取液與其他藥物相互作用的臨床研究資料，但是針對這一患者不排除藥物相互作用導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生的可能性。

2.4 臨床表現(xiàn)分析

有報道，谷紅注射液不良反應(yīng)出現(xiàn)時間最短為5 min，多數(shù)在用藥后30 min以內(nèi)[11]，患者出現(xiàn)癥狀的時間與文獻報道類似，也有遲發(fā)性過敏反應(yīng)的報道，最長時間為10 d[12]。由于患者個體差異較大，遲發(fā)型不良反應(yīng)在臨床治療過程中不宜察覺，建議臨床在使用該藥物時進行嚴密監(jiān)護，警惕該類藥物引起的遲發(fā)型不良反應(yīng)出現(xiàn)。谷紅注射液不良反應(yīng)累及多個系統(tǒng)，發(fā)生頻次由多至少的順序依次為皮膚系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)以及全身性損害。皮膚系統(tǒng)損害常見為皮疹及皮膚瘙癢；呼吸系統(tǒng)損害常見為呼吸困難、胸悶、流涕、喉組織水腫等；神經(jīng)系統(tǒng)損害以頭暈、煩躁、頭痛多見；循環(huán)系統(tǒng)以潮紅、心悸、心慌等表現(xiàn)多見[13]。

2.5 應(yīng)對措施

針對中老年患者治療心腦血管疾病時，建議依據(jù)中醫(yī)理論進行辨證施治，選擇適宜的中成藥治療，并嚴格遵照說明書推薦劑量、選擇適宜溶媒以適宜的給藥方式用藥，在使用后30 min內(nèi)建議對病人進行嚴密監(jiān)護，發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)皮膚瘙癢等不適癥狀建議立即停用藥物，同時做好相應(yīng)急救措施。