魏立春，郭建明，侯培勇，谷涌泉

（1.廣西醫(yī)科大學第四附屬醫(yī)院 血管介入外科，廣西 柳州 545005；2.首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院 血管外科，北京 100053）

下肢動脈硬化閉塞癥（arterioscl erosis obliterans，ASO）是中、老年人的常見病、多發(fā)病，也是動脈粥樣硬化在下肢的重要表現(xiàn)。研究[1]報道，人群中有12%～14%罹患ASO，75歲以上老年人約為23.3%。目前ASO治療方法主要包括藥物治療、外科手術(shù)、腔內(nèi)治療、復(fù)合手術(shù)和自體外周血干細胞移植、基因藥物治療等[2]。下肢ASO的腔內(nèi)治療具有微創(chuàng)、安全、有效、恢復(fù)快等優(yōu)點，已成為ASO治療的首選[3-4]。目前腔內(nèi)治療方法包括常規(guī)的經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)（percutaneous transluminal angioplasty，PTA）和新興的腔內(nèi)減容術(shù)。PTA技術(shù)的進步集中體現(xiàn)在藥物涂層球囊（drug-coated balloon，DCB）和支架材質(zhì)的更新，而腔內(nèi)減容術(shù)是近年來血管腔內(nèi)治療發(fā)展的熱點。腔內(nèi)減容理念（leave nothing behind）的提出和深入人心，以及腔內(nèi)器具的快速更新，使得ASO的治療有了全新的發(fā)展方向。

目前的腔內(nèi)減容手術(shù)主要包括定向斑塊旋切術(shù)、激光斑塊消蝕術(shù)、斑塊旋磨術(shù)、軌道旋切術(shù)、血栓抽吸術(shù)等。斑塊旋切術(shù)（debulking atherectomy，DA）作為腔內(nèi)治療的一種，近年來發(fā)展迅速。然而，DA雖能獲得較高的即刻管腔通暢率，但血管殘面常常粗糙不平，很容易刺激內(nèi)膜增生或繼發(fā)血栓形成而引起術(shù)后再狹窄甚至閉塞[5]。DCB通過將抗增殖藥物涂層至球囊外壁而快速滲透入血管內(nèi)膜達到持續(xù)抑制內(nèi)膜增生的目的，能夠在腔內(nèi)DA基礎(chǔ)上最大程度提高血管通暢率[6]。因此，DA聯(lián)合DCB治療可能是當前治療下肢ASO最優(yōu)且最有發(fā)展前景的手段之一。本文基于DA和DCB的特點對兩者聯(lián)合治療下肢ASO的應(yīng)用現(xiàn)狀和研究進展進行系統(tǒng)闡述，以期為讀者提供一些ASO腔內(nèi)診療方向。

1 DA

DA是近些年腔內(nèi)減容理念在ASO治療的重要體現(xiàn)。主要包括SliverHawk、TurboHawk和HawkOne（Medtronic公司，美國）為代表的三代定向斑塊切除系統(tǒng)，是目前國內(nèi)使用最為廣泛的減容設(shè)備。這些斑塊旋切裝置由裝配了旋轉(zhuǎn)刀頭的導(dǎo)管和電源驅(qū)動器組成，導(dǎo)管被推送至病變部位，將刀頭旋轉(zhuǎn)定位于斑塊處，開動切割刀片并緩慢勻速推送導(dǎo)管，即可對病變部位斑塊進行定向切除，尤其對偏心性斑塊的切除具有顯著優(yōu)勢。通過旋轉(zhuǎn)手柄調(diào)整導(dǎo)管前端角度，可切除不同方位斑塊,切除的斑塊被收集于導(dǎo)管的頭端錐形凹槽內(nèi)，數(shù)次切割后，需將導(dǎo)管取出體外，將其頭端的斑塊清空后再進行使用[7]。然而，斑塊脫落導(dǎo)致遠端動脈栓塞是其主要缺陷，故推薦聯(lián)合應(yīng)用保護傘以減少遠端栓塞事件的風險。DA適應(yīng)證主要是短段、多處、分散病變以及跨關(guān)節(jié)病變和嚴重鈣化病變，以減少多個、長段或跨關(guān)節(jié)支架的植入，同時能克服常規(guī)PTA、金屬裸支架（bare metal stent，BMS）及DCB等其他治療手段對高度鈣化病變療效不佳的缺陷。

近年來，國外已有不少關(guān)于DA應(yīng)用于下肢ASO，特別是股腘動脈閉塞病變的研究。Ramaiah等[8]報道，SilverHawk定向斑塊切除術(shù)的大型前瞻性多中心研究，其中601例股腘動脈或膝下動脈病變的患者，結(jié)果顯示，技術(shù)成功率為94.7%，73.3%的患者未接受輔助球囊擴張及支架植入，支架植入率為6.3%，6個月和12個月免于靶病變重建的比例分別90%和80%。由McKinsey等[9]通過一項大規(guī)模、前瞻性、非隨機臨床研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DA治療下肢ASO，12個月間歇性跛行患者一期通暢率為78%，重度缺血患者避免大截肢的比例為95%；圍手術(shù)期并發(fā)癥方面，栓塞3.8%，穿孔5.3%，急性閉塞2.0%，補救性支架植入3.2%。Roberts等[10]針對168例中重度鈣化病變患者，采用了遠端保護裝置下的DA，93.1%的患者在圍手術(shù)期30d無主要不良事件發(fā)生，30d達到主要有效終點（≤50%殘余直徑狹窄）率為92.0%，平均殘余狹窄率為33.3%。由此可見，DA在遠端栓塞保護裝置協(xié)助下治療下肢ASO是安全、有效的，值得臨床進一步長期深入研究。

近幾年，國內(nèi)DA的應(yīng)用已逐步展開，多家血管外科中心的臨床實踐證實了該技術(shù)在下肢ASO治療方面的安全性和有效性[11-12]。谷涌泉團隊[13]報道的160例斑塊切除病例，是目前國內(nèi)報道的最大樣本的病例研究，證實該技術(shù)對于國內(nèi)ASO病變，包括原發(fā)病變和支架內(nèi)再狹窄病變治療的有效性，同時國內(nèi)的斑塊切除相關(guān)的前瞻性隨機對照研究也在入組招募中，其研究結(jié)果值得期待。

2 DCB

載藥器械的研發(fā)是血管腔內(nèi)治療史上的又一個重要革新。載藥器械包括DCB和藥物洗脫支架（drug-eluting stents，DES，國內(nèi)尚未上市）。DCB由球囊擴張導(dǎo)管及球囊表面的藥物涂層構(gòu)成，涂層藥物是一類細胞毒性藥物，主要有雷帕霉素和紫杉醇兩種，其原理是利用載藥器材攜載細胞毒性藥物至血管病變部位，在球囊擴張時，將藥物快速均勻地傳遞、滲透入血管內(nèi)壁，從而抑制中膜平滑肌細胞增殖，減輕內(nèi)膜增生所導(dǎo)致的血管再狹窄，提高管腔的中遠期通暢率。目前研究[14]證實，血管中膜平滑肌細胞增殖和遷移是PTA后管腔再狹窄的主要原因。Krishna等[6]在臨床試驗中，選取300例中度以上下肢ASO患者，隨機分為DCB治療組和普通球囊擴張成形術(shù)（plain old balloon angioplasty，POBA）對照組。隨訪12個月結(jié)果顯示，DCB組和PTA組1個月通暢率分別為92.1%和83.2%，1年通暢率分別為 82.3%和70.9%，差異均有統(tǒng)計學意義。因此DCB治療較POBA療效更確切，且持久。Mwipatayi等[15]報道，Pulsar18自膨式鎳鈦合金支架聯(lián)合應(yīng)用DCB，較單純應(yīng)用支架治療，能夠顯著提高股腘動脈硬化閉塞的中遠期通暢率。同樣，de Boer等[16]在RAPID 隨機對照臨床試驗中，應(yīng)用DCB輔助下植入Supera支架，較單純使用支架成形治療，收到了更加良好的中期和遠期通暢率。

DCB的療效已為大多數(shù)學者所肯定，然而，其安全性目前仍存在較大的爭議，特別是近半年來，國內(nèi)外學者對于DCB治療下肢ASO的潛在風險更是討論的焦點。最早由Katsanos等[17]于2018年12月提出DCB可能增加患者全因病死率的觀點，其通過對股腘動脈硬化病變接受紫杉醇DCB治療后的28個隨機對照研究（randomized controlled trial，RCT）進行系統(tǒng)評價和Meta分析，結(jié)果顯示經(jīng)過DCB治療的患者在2年與5年的全因病死率與單純PTA治療相比差異具有統(tǒng)計學意義，且存在劑量-時間效應(yīng)。隨后Gray等[18]選取4項以患者水平為基準的前瞻性隨機對照研究和單臂研究進行了獨立的Meta分析，結(jié)果表明DCB組與PTA組比較，5年全因病死率無統(tǒng)計學差異，而且未見顯著的劑量-時間效應(yīng)。同樣，Eric等[19]進行了一項大型的多中心回顧性對照研究，納入16 560例接受過動脈重建患者，采用藥物涂層支架（DES）或DCB與非藥物涂層裝置（裸金屬支架或無涂層PTA球囊）進行比較，平均隨訪389 d，結(jié)果顯示：藥物涂層裝置與非藥物涂層裝置在全因病死率方面無差異（HR=0.97，95% CI=0.91～1.04，P=0.43）。因此，對于股腘動脈重建，藥物涂層裝置與非藥物涂層裝置相比，是否會增加患者的全因病死率尚存在較大爭議。

根據(jù)目前循證醫(yī)學證據(jù)，對于DCB是否導(dǎo)致患者長期病死率增高尚無確切定論。關(guān)于DCB治療下肢ASO的療效和安全性的大型多中心RCT需要進一步長期隨訪觀察，特別是以全因病死率為主要終點的DCB產(chǎn)品的隨機對照研究迫在眉睫。

3 DA聯(lián)合DCB在股腘動脈硬化閉塞中的應(yīng)用

血管準備（vessel preparation，VP）是近幾年提出的一個新概念[20]，是指在應(yīng)用支架或DCB等確定性治療手段之前應(yīng)用POBA或腔內(nèi)減容等技術(shù)手段進行管腔準備，以達到碎裂或清除斑塊、開放管腔、改善血管順應(yīng)性的目的。良好的VP要求最大限度地獲得管腔的開放、最低限度的彈性回縮導(dǎo)致的殘余狹窄（＜30%）和無血流限制性夾層形成。DA的使用雖明顯降低了補救性支架的植入，但在通暢率上較支架植入術(shù)并無明顯的優(yōu)勢；DCB的應(yīng)用使手術(shù)后再狹窄率得到了較大的提高，但是面臨了管腔獲得不夠、限流性夾層等問題。兩者聯(lián)合應(yīng)用可以收到取長補短、協(xié)同作用的效果。充分的血管腔內(nèi)減容，消除鈣化斑塊是應(yīng)用DCB的重要基礎(chǔ)條件。DA能夠在無氣壓傷的情況下減輕管腔負荷，降低管壁彈性回縮和限流性夾層的風險，聯(lián)合DCB治療能夠大大減少補救支架的使用率。兩者聯(lián)合應(yīng)用在清除鈣化斑塊、擴大管腔容積基礎(chǔ)上，通過抗增殖藥來抑制內(nèi)膜增生，提高管腔通暢率，避免支架植入，保留了日后其他技術(shù)應(yīng)用的希望。

近期，多篇RCT報道[21-22]，與POBA比較，DCB能夠顯著提高股腘動脈硬化病變的遠期通暢率，降低再狹窄發(fā)生率，并且具有較好的安全性。Zeller等[23]研究報道，與POBA治療股腘動脈病變相比，DA聯(lián)合DCB治療可明顯提高技術(shù)成功率（89.6% vs.64.2%，P=0.004）、降低補救支架使用率（0 vs.3.7%）；對于＞10 cm的長段病變，DA聯(lián)合DCB組術(shù)后12個月的一期通暢率為88.8%，而POBA組僅68.8%。Cioppa等[24]對30例接受DA聯(lián)合DCB治療的嚴重鈣化性股腘動脈閉塞病變的患者進行隨訪，結(jié)果顯示，補救支架使用率為6.5%，術(shù)后12個月一期通暢率為90.0%。Cioppa等[25]近2年最新報道采用DA聯(lián)合DCB治療鈣化性股總動脈病變的30例患者，補救支架的使用率為10.0%，12個月一期通暢率仍為90.0%；而在一組單純DCB治療股腘動脈病變[26]中，重度鈣化組補救支架的使用率為25.0%，12個月一期通暢率僅為50.0%。國內(nèi)盧維龍等[27]最近報道，TurboHawk斑塊切除系統(tǒng)聯(lián)合DCB治療17例股腘 動脈硬化閉塞性疾病，技術(shù)成功率88.2%。術(shù)后ABI較術(shù)前明顯提高（P=0.03），術(shù)后3、6個月一期通暢率分別為94.1%，88.2%，近期效果良好，且無嚴重并發(fā)癥發(fā)生。可見，DA聯(lián)合DCB治療對于股腘動脈硬化病變的管腔近期通暢率的提高具有確切的療效，而其中遠期通暢率是否同樣優(yōu)于支架植入術(shù)，尚需加強隨訪，進一步證實。

4 DA聯(lián)合DCB在膝下動脈硬化閉塞中的應(yīng)用

SilverHawk斑塊切除系統(tǒng)可以處理直徑最小1.5 mm的動脈，因此脛腓干和小腿動脈甚至足背動脈近段均可以應(yīng)用。術(shù)后需注意充分抗凝，以避免繼發(fā)血栓形成。Zeller等[28]使用DA治療膝下（ below-the-knee，BTK）動脈病變，獲得了較好的早期和中期臨床結(jié)果，6個月再狹窄率為22%，12個月再狹窄率為33%。DA較POBA在BTK動脈病變應(yīng)用中主要有三大優(yōu)勢：首先，DA能夠擴大管腔容積，進而降低支架的植入率。Ramaiah等[8]研究報道，DA后的支架植入率近6.3%，而國內(nèi)郭建明等[29]報道9例BTK動脈硬化閉塞病變經(jīng)DA治療后在癥狀改善、潰瘍傷口愈合、保肢方面均有良好的療效，且均未植入支架。其次，DA治療有更高的技術(shù)成功率，因其不存在彈性回縮和擴張不充分的缺點。最后，斑塊切除治療避免覆蓋或破壞原有的分支血管，有效保證肢體血供。

POBA對于BTK動脈病變治療有一定的療效，經(jīng)治療后的患者靜息痛緩解，跛行距離增加，足部創(chuàng)面愈合；然而，僅是即時效果或者近期效果尚可，中遠期效果差，主要原因是再通血管的彈性回縮，再狹窄、閉塞率高是其主要缺點。為了克服這一缺點，延長再通血管的通暢時間，很多學者進行了不同的嘗試。其中，最早應(yīng)用DCB治療BTK動脈硬化病變的報道是由德國萊比錫大學的Schmidt等[30]于2011年發(fā)表的，該研究顯示經(jīng)過DCB治療后獲得隨訪12個月的91例患肢，臨床癥狀改善率為91.2%，74.2%足部潰瘍完全愈合，保肢率95.6%，收到了比較滿意的近中期療效。

目前，BTK動脈病變應(yīng)用DCB治療的臨床研究報道較少。Haddad等[31]通過對93例重癥肢體缺血（critical limb ischemia，CLI）患者的BTK動脈病變進行單中心、前瞻性RCT，發(fā)現(xiàn)DCB治療組的12個月一期通暢率明顯高于POBA組（65% vs.17%，P=0.006），12個月的靶血管的再重建率DCB組顯著低于單純PTA組（23% vs.71%,P=0.009），然而兩組患者的截肢率無明顯差異（2% vs.4%，P=0.6）。Oz等[32]研究報道，對51例患有糖尿病BTK動脈病變患者分別應(yīng)用DCB和POBA治療，通過單中心回顧性對照研究，顯示DCB治療組一期通暢率短期（3個月）療效優(yōu)于POBA治療組（97.8% vs.42.5%，P=0.003），而在臨床癥狀改善和通暢率方面近中期（12個月）療效較POBA組無明顯優(yōu)勢（68.2% vs.48.5%，P=0.131），因此應(yīng)用DCB治療BTK動脈病變?nèi)杂写髽颖镜碾S機對照試驗進一步評估。

5 DA聯(lián)合DCB在下肢動脈跨關(guān)節(jié)病變中的應(yīng)用

盡管腔內(nèi)技術(shù)不斷進步、治療策略不斷優(yōu)化,然而，跨關(guān)節(jié)病變的腔內(nèi)治療仍具挑戰(zhàn)性?？珀P(guān)節(jié)下肢動脈硬化病變包括跨髖關(guān)節(jié)的股總動脈病變和跨膝關(guān)節(jié)的腘動脈病變。對于這兩處跨關(guān)節(jié)病變，常規(guī)球囊擴張及支架成形術(shù)，療效較差，遠期通暢率較低，支架斷裂發(fā)生率較高，即使是植入專用跨關(guān)節(jié)支架術(shù)后遠期仍會出現(xiàn)折斷或者再狹窄可 能，處理方法上目前尚存較大的爭議。近年來，隨著腔內(nèi)減容理念及技術(shù)的興起，已有不少學者嘗試應(yīng)用DA治療股總動脈鈣化病變，以清除管壁鈣化組織，達到最大程度開通管腔的目的。同時，在斑塊切除鈣化病變后應(yīng)用DCB擴張、塑形管壁殘面，并應(yīng)用涂層藥物長時間抑制管壁內(nèi)膜增生，提高遠期通暢率，是Leave nothing behind理念在臨床的重要具體體現(xiàn)。Stavroulakis等[33]報道，在一項隨訪12個月的回顧性對照研究中，DA聯(lián)合DCB應(yīng)用與POBA治療股總動脈鈣化病變，兩者均有較高的通暢率，但無明顯差異。理論上，DA聯(lián)合DCB治療股總動脈鈣化病變具有更加獨特的優(yōu)勢，值得臨床進一步研究、嘗試。

由于膝下腘動脈分叉處有比目魚肌腱弓，位置固定，因此腘動脈特別是P3段最易出現(xiàn)過度彎曲而導(dǎo)致血管扭曲，從而發(fā)生血流動力學變化，跨膝關(guān)節(jié)支架有較高的再閉塞率及支架斷裂率。原則上，腘動脈是不適合放置支架的。而DA聯(lián)合DCB治療對于跨膝關(guān)節(jié)的腘動脈硬化病變，同樣展示了較好的應(yīng)用前景。目前該方面的研究報道甚少。Stavroulakis 等[34]研究報告一項單中心回顧性隊列研究,比較DA聯(lián)合DCB（41例）與POBA（31例）治療腘動脈孤立性病變的療效，結(jié)果顯示DA聯(lián)合DCB組術(shù)后12個月一期通暢率明顯高于POBA組（82% vs.65%，P=0.021），兩種治療方案的技術(shù)成功率和靶血管再干預(yù)率的差異無統(tǒng)計學意義（P=0.24；P=0.072）；然而POBA術(shù)后補救性支架植入較DA聯(lián)合DCB組更常見（16% vs.5%，P=0.013），而DA聯(lián)合DCB組的術(shù)后腘動脈退行性瘤樣變性更常見（7% vs.0，P=0.025）。

目前，對于下肢動脈跨關(guān)節(jié)病變的腔內(nèi)治療，除了進一步研發(fā)柔順性和抗折性更好的支架及提高術(shù)中操作技術(shù)之外，DA聯(lián)合DCB的治療由于患者體內(nèi)無異物遺留，將更易為患者所接受，同時也大大避免了支架植入術(shù)后各種并發(fā)癥的出現(xiàn)。

6 DA聯(lián)合DCB在下肢動脈支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis，ISR）中的應(yīng)用

ISR是引起腔內(nèi)治療術(shù)后再次下肢缺血的重要病因，也是目前腔內(nèi)治療的難點，常常需要進行二次甚至多次再干預(yù)。處理方法主要有POBA、再次植入支架、腔內(nèi)減容及DCB等。POBA操作簡單且經(jīng)濟有效，但ISR發(fā)生率高[35]。再次植入支架主要包括BMS和覆膜支架[36]，前者僅用于原支架局部斷裂，POBA難以處理的病變；后者可抑制血管內(nèi)皮蔓延至支架內(nèi)，但再次支架植入會進一步減小管腔的容積，術(shù)后ISR發(fā)生率會更高，為后續(xù)的治療帶來更大的障礙，應(yīng)慎重使用[37]。腔內(nèi)減容聯(lián)合DCB治療ISR是一項比較可行的治療方法，且理論上通過腔內(nèi)減容聯(lián)合支架內(nèi)血管壁藥物抑制內(nèi)膜增生能夠降低再狹窄發(fā)生率，是值得進一步研究的方法。Sixt等[38]通過分析89例股腘動脈ISR患者的1年通暢率，結(jié)果顯示DA聯(lián)合DCB組的管腔通暢率明顯高于DA聯(lián)合POBA組（84.7% vs.43.8%），同時前者與后者比較，其發(fā)生再狹窄風險比為0.28（P=0.036），可見DA聯(lián)合DCB治療股腘動脈ISR療效值得肯定。Allan等[39]研究報道，應(yīng)用DA聯(lián)合DCB治療26例（43處）ISR病變，隨訪19個月結(jié)果顯示14例基本保持管腔通暢（通暢率為53.8%），且圍手術(shù)期未見嚴重并發(fā)癥發(fā)生。

然而，由于DA操作中有切割到支架引起支架毀損或者損傷旋切刀片的風險，因此，對于DA應(yīng)用于ISR爭議較多，臨床應(yīng)用需謹慎，僅國外一些學者報道應(yīng)用DA聯(lián)合DCB治療ISR收到了較好的效果，而國內(nèi)有關(guān)報道甚少，兩者在ISR中的效果和安全性需要國內(nèi)多中心、前瞻性臨床研究進一步驗證。

7 小結(jié)

綜上所述，從現(xiàn)有的臨床研究結(jié)果可以看出，DA聯(lián)合DCB治療ASO確實有獨特的優(yōu)勢。兩者聯(lián)合應(yīng)用治療股腘動脈硬化閉塞病變的療效和安全性已得到了證實和肯定。在BTA動脈和ISR病變治療方面，DA聯(lián)合DCB應(yīng)用的療效尚存在較大的爭議，這可能與膝下動脈早期管壁彈性回縮和負性重構(gòu)、遠端流出道較差繼發(fā)急性血栓以及ISR的手術(shù)安全性等因素有關(guān)，因此，膝下動脈和ISR病變的治療仍需要更多的循證醫(yī)學支持。在跨關(guān)節(jié)病變的應(yīng)用研究，數(shù)據(jù)較為有限，尚缺乏足夠的臨床試驗驗證。DA聯(lián)合DCB的應(yīng)用應(yīng)根據(jù)不同病變區(qū)域及病變特點，進行針對性的個體化治療。相信隨著越來越多高級別證據(jù)（大樣本嚴格的RCT長期隨訪）的臨床試驗的開展和相關(guān)器械的改進（如減少DCB輸送過程中的丟失量，最大程度提高DCB擴張滲透入管壁的藥物濃度），DA聯(lián)合DCB在治療特定類型ASO中將會扮演更為重要的角色。