司振陽

咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma，CVA)是導(dǎo)致兒童慢性咳嗽的一個極其重要的原因，在我國兒童慢性咳嗽中的病因構(gòu)成比高達(dá)41.95%[1]。隨著生活環(huán)境的改變和工業(yè)化進(jìn)程的加速，我國兒童CVA的發(fā)病率呈逐年上升趨勢[2]。CVA不僅能夠造成軀體上的不適，而且常常導(dǎo)致病患出現(xiàn)較典型哮喘更為嚴(yán)重的焦慮、抑郁等精神心理障礙[3]。

CVA可隸屬于祖國醫(yī)學(xué)“風(fēng)咳”“頓咳”范疇。中醫(yī)藥治療兒童CVA的臨床研究方興未艾。目前雖已有中醫(yī)藥治療兒童咳嗽變異性哮喘的Meta分析報(bào)道[4-5]。但是，既往文獻(xiàn)僅僅局限于某一首名方或者中西醫(yī)結(jié)合手段方面，而單純運(yùn)用中藥治療兒童CVA總的臨床有效性和安全性尚見涉及。本文主要以單純中藥治療兒童CVA的隨機(jī)對照試驗(yàn)為研究對象，對中藥治療兒童CVA的有效性和安全性進(jìn)行較為規(guī)范的系統(tǒng)評價(jià)，從而能為臨床醫(yī)師的診療提供有益的參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

1.1.1 納入文獻(xiàn)的基本要求 運(yùn)用中藥治療兒童CVA的臨床隨機(jī)、對照試驗(yàn)，檢索文章的類型僅限是中文和英文。

1.1.2 病例納入標(biāo)準(zhǔn) 納入患兒的診斷依據(jù)是中華醫(yī)學(xué)會兒科呼吸學(xué)組制定的診斷條件[6]；患兒年齡<16歲；無嚴(yán)重的肝功能、腎功能、心功能損傷；疾病階段屬于急性發(fā)作期。

1.1.3 治療方法 (1)治療組的藥物僅僅采用單純中藥，對照組的藥物只能是單純西藥；(2)具體的藥物種類、劑量等沒有限制；(3)治療的時間需要超過4周。

1.1.4 療效指標(biāo)的選定 臨床疾病的有效率標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)療效指數(shù)(即治療前后分?jǐn)?shù)差值/治療前分?jǐn)?shù)的百分比值)來進(jìn)行。痊愈為療效指數(shù)>90%，顯效為療效指數(shù)61%～90%，有效為療效指數(shù)30%～60%，無效為療效指數(shù)<30%。結(jié)局指標(biāo)還包括疾病復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)發(fā)生率等。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) (1)動物實(shí)驗(yàn)、理論探討和名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)總結(jié)等文獻(xiàn)；(2)非咳嗽變異性哮喘患兒，如上氣道咳嗽綜合征、過敏性咳嗽、感染后咳嗽等引起慢性咳嗽表現(xiàn)的患兒；(3)治療組的治療手段是聯(lián)合應(yīng)用針刺、艾灸、推拿等中醫(yī)手段，或者采用中西醫(yī)結(jié)合的手段的研究；(4)結(jié)局指標(biāo)不完整或者沒有需要納入標(biāo)準(zhǔn)的研究；(5)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略 以主題詞聯(lián)合自由詞為總的檢索原則，檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫日期至2017年11月20日。計(jì)算機(jī)檢索考克蘭圖書館、PUBMED、EMBASE數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，中國科技期刊全文數(shù)據(jù)庫以及中國萬方數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫。根據(jù)各個數(shù)據(jù)庫檢索特征，中文的具體檢索策略：咳嗽變異性哮喘or咳嗽變異型哮喘and中藥or中草藥。以PUBMED為例，英文的具體檢索策略如下：Search(((cough type asthma[Title/Abstract]) OR cough variant asthma[Title/Abstract])) AND ((((Chinese plant drugs[Title/Abstract]) OR Chinese herbal drugs[Title/Abstract]) OR Chinese Traditional medicine[Title/Abstract]) OR Chinese medicine[Title/Abstract])。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)與資料提取 嚴(yán)格依據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估目錄逐條對最終納入的研究中的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)。納入文獻(xiàn)的資料提取主要有患兒的一般資料、病例數(shù)、風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估條目資料、治療方案信息、疾病總有效率、疾病復(fù)發(fā)率以及不良反應(yīng)發(fā)生率等。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 本研究采用RevMan 5.3專業(yè)工具對提取資料處理。其中，二分類變量采用相對危險(xiǎn)度(risk ratio，RR)聯(lián)合95%可信區(qū)間(confidence intervals，CI)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；連續(xù)性變量則使用均數(shù)差(mean difference，MD)聯(lián)合95%可信區(qū)間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。若異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P≥0.05,I2≤50%)，則需要固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并處理，否則運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理；另外，分析結(jié)合RevMan 5.3中漏斗圖及Stata 14.0軟件中的Egger′s檢驗(yàn)對納入研究潛在的發(fā)表性偏倚分別進(jìn)行定性與定量分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程圖和納入文獻(xiàn)的特點(diǎn) 經(jīng)過系統(tǒng)檢索各個數(shù)據(jù)庫，初步檢索得到文獻(xiàn)2 045篇，又剔除各個數(shù)據(jù)庫之間相互重復(fù)文獻(xiàn)663篇，通過文獻(xiàn)的題目和摘要再剔除文獻(xiàn)860篇，然后通過仔細(xì)查閱文獻(xiàn)的全文又剔除文獻(xiàn)488篇，結(jié)果最終34篇文獻(xiàn)符合最終納入要求，涉及共2 230例患兒。文獻(xiàn)檢索流程圖見圖1。

2.2 最終納入文獻(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估 最終納入的34篇文獻(xiàn)[7-40]都涉及了隨機(jī)原則，但是只有7篇文獻(xiàn)[7,9,25,29,32,35,40]明確交代了具體的隨機(jī)方法，剩下的其余27篇文獻(xiàn)都沒有具體闡述隨機(jī)的細(xì)則；納入的34篇文獻(xiàn)都沒有描述研究是否進(jìn)行了分配的隱藏；至于盲法方面，僅僅有4篇文獻(xiàn)[11,19,22,37]交代了研究應(yīng)用了單盲法，其余文獻(xiàn)均為交代是否采用盲法原則；2篇文獻(xiàn)[11，31]描述了病例脫落比例，可以并沒有做進(jìn)一步的意向性分析；34篇文獻(xiàn)都無法確定是否進(jìn)行了選擇性報(bào)道結(jié)果和是否涉及其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)。最終，運(yùn)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)的研究方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)方法，結(jié)果見圖2。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.3 結(jié)果分析

2.3.1 單純中藥治療兒童CVA的疾病有效率的Meta分析 納入的34篇文獻(xiàn)[7-40]都交代了中藥治療疾病的有效率，總共涉及到患兒2 230例，試驗(yàn)組和對照組分別為1 320例和910例。經(jīng)過異質(zhì)性檢驗(yàn)表明，34篇文獻(xiàn)之間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)的異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=83%)，故而運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并處理。統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，單純中藥組與單純西藥組之間的疾病有效率差異具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01)，具體的疾病有效率的合并效應(yīng)量RR以及95%CI是[RR=1.20，95%CI(1.12，1.29)]，從而表明和單純西藥治療比較，單純中藥療法能夠顯著提高兒童CVA的臨床總有效率。結(jié)果見圖3。

圖2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

圖3 臨床疾病有效率的Meta分析

2.3.2 單純中藥治療兒童CVA疾病復(fù)發(fā)率分析 納入的34篇文獻(xiàn)中有8篇文獻(xiàn)[8，9,19,22,26,30,36,39]交代了疾病復(fù)發(fā)率的情況，涉及到患兒608例，試驗(yàn)組和對照組分別為318例和290例。經(jīng)過異質(zhì)性檢驗(yàn)表明，8篇文獻(xiàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)的異質(zhì)性(P=0.001，I2=71%)，故而應(yīng)當(dāng)運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型合并進(jìn)行處理。統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，單純中藥治療組和單純西藥對照組之間的疾病復(fù)發(fā)率比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.005)，具體的疾病復(fù)發(fā)率的合并效應(yīng)量RR以及95%CI是[RR=0.40，95%CI(0.21,0.77)]，從而表明和單純西藥治療比較，單純中藥療法能夠顯著減少兒童CVA的復(fù)發(fā)率，見圖4。

圖4 中藥治療疾病復(fù)發(fā)率的分析

2.3.3 中藥治療兒童CVA不良反應(yīng)的分析 納入的34篇文獻(xiàn)中有13篇文獻(xiàn)[7,9-12,16,19,22,25,26,28,29,33]報(bào)道了藥物的不良反應(yīng)情況，共涉及患兒1 128例，試驗(yàn)組和對照組分別為591例和537例。經(jīng)過異質(zhì)性檢驗(yàn)表明，13篇文獻(xiàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)的異質(zhì)性(P=0.2，I2=27%)，故而應(yīng)當(dāng)運(yùn)用固定效應(yīng)模型合并進(jìn)行處理。統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，單純中藥治療組和單純西藥對照組之間的不良反應(yīng)發(fā)生率比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01)，具體的疾病不良反應(yīng)發(fā)生率的合并效應(yīng)量RR以及95%CI是[RR=0.07，95%CI(0.04，0.13)]，從而表明和單純西藥治療比較，單純中藥療法能夠顯著減少兒童CVA的不良反應(yīng)發(fā)生率。

2.4 倒漏斗圖 采用“倒漏斗圖”方法對文獻(xiàn)的發(fā)表性偏倚進(jìn)行定性分析?！暗孤┒穲D”分析結(jié)果顯示圖形不對稱；并通過Egger′s檢驗(yàn)進(jìn)行文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的定量分析，P=0.000，考慮存在發(fā)表偏倚。結(jié)果見圖5。

圖5 中藥治療CVA的療效研究的漏斗圖

3 討論

雖然有很多臨床研究結(jié)果顯示：中醫(yī)藥在治療兒童咳嗽變異性哮喘方面，具有較好的臨床療效以及明顯的優(yōu)勢和特色。但是，目前的文獻(xiàn)報(bào)道往往是局部、散在的，從而缺乏整體的、較為客觀的結(jié)論。

基于現(xiàn)有臨床隨機(jī)試驗(yàn)研究證據(jù)[41-42]，本研究結(jié)果提示：與單純西藥治療方案對比，單純中藥治療兒童咳嗽變異性哮喘具有較高的臨床有效率，較低的復(fù)發(fā)率和不良反應(yīng)發(fā)生率。

由于多數(shù)中文期刊尚沒有要求臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)必須依據(jù)試驗(yàn)報(bào)告統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)聲明的要求規(guī)范報(bào)告，導(dǎo)致此次Meta分析中涉及的研究方法學(xué)質(zhì)量一般較低。有鑒于此，臨床工作者今后發(fā)表的文獻(xiàn)格式應(yīng)該嚴(yán)格參考試驗(yàn)報(bào)告統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)聲明中的要求進(jìn)行，以期為臨床實(shí)踐提供高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。