孔勝男 余智操 張 瓊 博 倫 張紅梅

(空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院腫瘤科，西安710032)

腫瘤免疫治療是近年腫瘤治療領(lǐng)域的熱點，2013年被《科學》雜志評為年度科學突破之首，是繼手術(shù)、放化療、靶向治療后的重要治療手段[1]，尤其免疫檢查點抑制劑(Immune checkpoint inhibitors，ICIs)的應用，如細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原4(Cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4，CTLA-4)單抗——伊匹單抗(Ipilimumab)[2]，程序性死亡受體1(Programmed cell death 1，PD-1)單抗——納武利尤單抗(Nivolumab)[3,4]、派姆單抗(Pembrolizu-mab)[5]，程序性死亡受體配體1(Pro-grammed cell death 1 ligand 1，PD-L1)單抗——阿特珠單抗(Atezolizumb)[6]、Bavencio(Avelumab)[7]、Imfinzi(durvalumab)[8]等等，在多項臨床研究中顯示出卓越的療效，F(xiàn)DA已批準多個ICIs用于多種腫瘤臨床治療，包括惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、頭頸部癌、尿路上皮癌等等。最具里程碑意義的是2017年5月美國FDA批準派姆單抗(Pembrolizumab)治療具有高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(Microsatellite instability-high，MSI-H)或錯配修復缺陷(Mismatch repair deficient，dMMR)的實體瘤患者。依照腫瘤生物標志物進行“異病同治”，這是腫瘤精準免疫治療劃時代的進步。

ICIs通過調(diào)控T細胞免疫檢查點，激活效應T細胞活性或清除抑制性T細胞，以發(fā)揮抗腫瘤作用，延長患者生存期。ICIs亦不可避免地引發(fā)免疫相關(guān)毒性反應(immune-related adverse events，irAEs)，包括自身免疫性皮膚改變(皮疹、白癜風等)，自身免疫性肺炎、腸炎等等。ICIs引發(fā)心臟不良反應較為少見，但表現(xiàn)形式多樣，包括心肌炎、心包炎、心律失常、心肌病、心室功能損害等，致死率高，值得臨床重點關(guān)注。本文就ICIs相關(guān)心臟不良反應及臨床管理策略進行綜述。

1 ICIs相關(guān)不良反應及其機制

目前臨床應用的ICIs主要為CTLA-4單抗和PD-1/PD-L1單抗。CTLA-4是早期表達于T細胞的跨膜受體，主要表達于抑制性T細胞(Treg)[9]。阻斷CTLA-4可清除Treg細胞，提高腫瘤微環(huán)境免疫活性。CTLA-4單抗主要包括伊匹單抗、曲美母單抗(Tremelimumab)，2011年，F(xiàn)DA批準伊匹單抗治療惡性黑色素瘤，是最早用于臨床的ICIs。PD-1主要表達于T細胞表面，PD-L1主要表達于腫瘤細胞和抗原提呈細胞[10-12]，兩者結(jié)合抑制免疫細胞增殖與活化，引發(fā)腫瘤免疫逃逸[13,14]。PD-1/PD-L1單抗可以阻斷PD-1/PD-L1通路，促進T細胞增殖、活化，識別并殺傷腫瘤細胞[15]。2014～2017年，F(xiàn)DA相繼批準抗PD-1——納武利尤單抗、派姆單抗，抗PD-L1——阿特朱單抗、Bavencio、Imfinzi治療晚期非小細胞肺癌、轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌、默克爾細胞癌、進展期膀胱癌，同時在胃癌、腸癌、食管癌、胰腺癌等[16,17]多種實體瘤的臨床研究亦如火如荼進行中。2018年6月15日，納武利尤單抗被中國CFDA批準二線治療非小細胞肺癌。

ICIs促進T細胞增殖、活化，在殺傷腫瘤細胞的同時亦會導致免疫失衡，對正常細胞及組織產(chǎn)生免疫治療相關(guān)毒性反應(immune-related adverse events，irAEs)。irAEs多發(fā)生于皮膚、胃腸道、肺、內(nèi)分泌器官和骨骼肌組織，其中皮膚毒性多表現(xiàn)為皮疹、瘙癢(28%～37%)，亦有白癜風、苔蘚樣皮膚反應(10%～20%)[18-21]；胃腸道毒性多表現(xiàn)為腹瀉(8%～19%)，亦會出現(xiàn)嚴重結(jié)腸炎(3%)，表現(xiàn)為劇烈腹痛、血便、腹膜刺激征等[18，22]；肺部毒性多表現(xiàn)為咳嗽、憋喘等，發(fā)生率較低(2%～5%)；內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性多累及甲狀腺、垂體，臨床表現(xiàn)包括甲狀腺功能亢進、減退及下垂體炎相關(guān)癥狀。而心臟、肝臟、腎臟、神經(jīng)和眼的相關(guān)毒性相對少見，大多數(shù)irAEs為輕到中度，但亦有約10%的嚴重irAEs發(fā)生,約2%患者死亡[23]。

irAEs主要機制為阻斷CTLA-4、PD-1/PD-L1等導致一系列免疫細胞(尤其是T細胞)發(fā)生組織浸潤，引發(fā)局部炎癥，特別是CD8+T細胞介導的炎癥反應，其他炎癥細胞(如Th17)也參與其中。臨床研究報道[23]，發(fā)生irAEs的受損皮膚和內(nèi)臟組織，免疫組化顯示大量CD4+、CD8+T細胞浸潤。一項包含21項ICIs的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究的Meta分析顯示[24]，irAEs總體發(fā)生率較低，與傳統(tǒng)化療毒性譜(骨髓抑制、惡心嘔吐、脫發(fā))不同，發(fā)生較遲且持續(xù)時間更長[25，26]，但大部分irAEs是可逆的[23，27]。研究發(fā)現(xiàn)CTLA-4單抗irAEs較PD-1/PD-L1單抗高，兩藥聯(lián)合治療的毒性更高于單藥[28]，考慮與CTLA-4在體內(nèi)的表達廣泛有關(guān)。

2 ICIs相關(guān)心臟不良反應研究進展

隨著腫瘤治療手段的不斷進步，腫瘤患者生存期顯著延長，治療相關(guān)不良反應所致的患者死亡亦不斷升高，據(jù)2016年報道，心臟相關(guān)不良反應已成為腫瘤幸存者的第二大死亡原因[29]。放療、化療(如蒽環(huán)類、氟尿嘧啶類藥物)、靶向藥物及免疫治療藥物均會引發(fā)心臟相關(guān)不良反應，其嚴重程度、臨床表現(xiàn)各異。ICIs相關(guān)心臟不良反應較少(不足1%)，但致死率高，值得臨床醫(yī)生重點關(guān)注。

ICIs引發(fā)心臟不良反應的機制主要包括ICIs促進T細胞增殖、活化，活化的T細胞對心肌細胞造成免疫損傷，引起自身免疫性心肌炎。研究發(fā)現(xiàn)，人和鼠的心肌細胞均可表達PD-L1分子，發(fā)生心肌損傷時其表達明顯增加，且心肌細胞與腫瘤細胞一樣都表達有可被T細胞識別的抗原[30]，故在ICIs治療中，尤其兩種ICIs聯(lián)合使用(伊匹單抗+納武利尤單抗)時，效應T細胞直接作用于心肌細胞，引發(fā)自身免疫性心肌炎。

目前缺乏ICIs引發(fā)其心臟不良反應的大樣本研究。2018年，美國范德堡大學醫(yī)學中心Moslehi等[31]調(diào)取WHO安全報告數(shù)據(jù)庫VigiBase中截至2017年接受ICIs治療后發(fā)生心臟不良反應的101例患者信息進行統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示，101例患者中位年齡69歲(20～90歲)，罹患瘤種主要為惡性黑色素瘤、肺癌、腎癌，75%的患者接受ICIs治療前未服用心臟相關(guān)藥物，即無心臟病史。101例患者中58例(57%)接受抗PD-1治療，3例(3%)接受抗PD-L1治療，5例(5%)接受抗CTLA-4治療，27例(27%)接受PD-1/PD-L1單抗聯(lián)合CTLA-4單抗，8例(8%)接受PD-1/PD-L1單抗聯(lián)合其他方案。其中，46例患者發(fā)生嚴重心臟不良反應，經(jīng)積極搶救仍死亡，且聯(lián)合用藥死亡率明顯高于單藥(67% vs 36%)，抗CTLA-4治療引發(fā)心臟相關(guān)死亡率更高(60%，3/5)。進一步調(diào)查59例信息較完整的患者，38例(64%)在使用1～2次ICIs后即出現(xiàn)心肌炎，33例患者可追溯治療至發(fā)生心肌炎的時間，心肌炎中位發(fā)生時間為27 d(范圍5～155 d)，25人(76%)發(fā)生于首次治療后前6周。該研究進一步提出，隨著治療時間的延長，ICIs相關(guān)的嚴重心肌炎發(fā)生率不斷增加，應引起臨床醫(yī)生重點關(guān)注。

ICIs相關(guān)的嚴重心臟不良反應因發(fā)病率低，故每一例個案報道均值得關(guān)注。2015年，來自瑞士伯尼爾大學L?ubli等[32]報道了1例黑色素瘤患者接受派姆單抗治療后出現(xiàn)急性心力衰竭，臨床表現(xiàn)為胸痛、呼吸困難，心內(nèi)膜活檢證實為自身免疫性心肌炎。2016年，美國埃爾克胸科中心Semper等[33]報道了一例肺鱗癌患者接受納武利尤單抗治療后肺癌得到控制，但第9次治療后出現(xiàn)急性心肌炎，臨床表現(xiàn)為呼吸困難、進行性加重的胸痛，經(jīng)過強心、利尿等治療后，心臟功能恢復正常，但由于PS評分惡化，未能再接受免疫治療，8周后肺癌進展。同年，美國約翰霍普金斯大學Johnson等[34]亦報道1例轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤患者在接受伊匹單抗聯(lián)合納武利尤單抗治療時，出現(xiàn)爆發(fā)性心肌炎并死亡的案例，患者臨床表現(xiàn)為不典型胸痛、呼吸困難、乏力，24 h內(nèi)癥狀急速惡化，出現(xiàn)多臟器功能衰竭、頑固性室速，最終死亡。同時Johnson等分析了截至2016年4月接受納武利尤單抗和伊匹單抗治療的20 594例患者，其中18例患者(0.09%)出現(xiàn)了嚴重的心肌炎，接受聯(lián)合用藥的患者心肌炎更嚴重，且發(fā)病率更高(0.27%)，2例黑色素瘤患者在納武利尤單抗和伊匹單抗聯(lián)合治療首次劑量2周后就死于爆發(fā)性心肌炎；患者的心電圖顯示完全性心臟傳導阻滯、室性心動過速；心肌活檢病理提示心肌淋巴細胞浸潤，主要為輔助性淋巴細胞浸潤。2018年，日內(nèi)瓦大學醫(yī)學院Frigeri等[35]報道1例轉(zhuǎn)移性肺腺癌患者，接受納武利尤單抗治療7次后腫瘤病灶完全緩解，但發(fā)生了自身免疫性心肌炎，導致心源性休克；該院腫瘤科、心臟內(nèi)外科、重癥監(jiān)護室、臨床免疫科及放射科多學科密切協(xié)作，立即給予大量正性肌力藥物治療，并及時采用體外膜肺氧合(Extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)聯(lián)合主動脈內(nèi)球囊反搏(Intra-aortic balloon pump,IABP)治療，后續(xù)給予激素、英夫利昔單抗(腫瘤壞死因子-α單克隆抗體)，并植入心律轉(zhuǎn)復除顫器等，最終成功逆轉(zhuǎn)了心源性休克。面對ICIs相關(guān)嚴重的心臟不良反應，加強監(jiān)測管理，多學科協(xié)作，積極救治，這成為避免致死性危害的關(guān)鍵性問題。

3 ICIs相關(guān)心臟不良反應的管理策略

2016年Champiat等[23]初步探討了irAEs五步管理法，即預防(Prevent)、預測(Anticipate)、監(jiān)測(Detect)、治療(Treat)和管控(Monitor)。預防,即在治療前仔細了解irAE譜，做到識別免疫相關(guān)風險因素，并告知患者；預測，即在治療前進行基線檢查，治療中隨訪，治療后隨訪；監(jiān)測，即時刻警惕免疫異常的毒性反應，控制毒性反應進展；治療，即對癥處理，根據(jù)患者心臟不良反應嚴重程度，決定治療策略:是否停止免疫治療、是否使用激素、是否使用其他免疫抑制藥物；管控，指了解不良反應緩解時間曲線，防止復發(fā)。

ICIs相關(guān)心臟不良反應致死率高，監(jiān)測與診斷成為首要問題。ESMO免疫治療不良反應管理診斷、治療和隨訪臨床實踐指南[36]指出，冠狀動脈造影、心功能顯像、肌鈣蛋白和N端B型利鈉肽原(NT-proBNP)等用于心臟不良反應的早期診斷，超聲心動圖是確定左室功能不全程度的首選檢查，心肌活檢是診斷自身免疫性心肌炎診斷的金標準。患者心臟不良反應臨床表現(xiàn)包括胸痛、呼吸急促、肺或雙下肢水腫、心悸、心律不齊、心衰癥狀快速發(fā)作或心電圖顯示新發(fā)的心臟傳導阻滯等特異性癥狀，也可出現(xiàn)疲勞、虛弱等非特異性癥狀，要注意其他器官irAEs合并心臟不良反應時，癥狀與肌炎或心肌炎、心包炎癥狀相似，應鑒別診斷；對所有可能為心肌炎、血管炎或肌炎的患者，尤其是有心臟相關(guān)癥狀的患者，均應高度警惕。

ESMO指南[36]指出ICIs相關(guān)心臟不良反應的治療原則:血流動力學不穩(wěn)定患者，包括急性心力衰竭、休克、惡性心律失常等，初始給予呼吸和血流動力學支持，體外膜肺氧合、主動脈內(nèi)球囊反搏；血流動力學穩(wěn)定患者，即血壓、心率平穩(wěn)，應首先考慮治療心力衰竭；心律失常者，可根據(jù)病情需要給予藥物治療或植入起搏器。該指南還指出，大劑量皮質(zhì)類固醇激素可有效治療心臟不良反應，懷疑ICIs心臟不良反應時應盡早使用。如皮質(zhì)類固醇激素未能緩解癥狀，可加用其他免疫抑制藥物，如英夫利西單抗、霉酚酸酯(Mycophenolate mofetil,MMF)和抗胸腺細胞球蛋白(Anti-thymocyte globulin，ATG)等。ICIs治療引發(fā)心臟不良反應的報道日益增加，對患者的風險高，急需建立多學科診療團隊，實施心臟不良反應評估、診斷及治療。

4 小結(jié)與展望

ICIs治療是腫瘤治療領(lǐng)域的熱點，可使部分晚期腫瘤患者生存期明顯延長，其心臟不良反應發(fā)病率雖低，但致死率高，且聯(lián)合治療發(fā)病率及致死率均明顯增高，尤為值得臨床醫(yī)生關(guān)注。使用ICIs治療時臨床醫(yī)生應緊繃免疫治療心臟不良反應這根弦，關(guān)注疲勞、虛弱、胸痛、呼吸急促、肺或雙下肢水腫、心悸、心律不齊、快速發(fā)作的心衰癥狀、心電圖的新發(fā)傳導阻滯等。把握發(fā)生時機，首次ICIs治療后前6周即可能出現(xiàn)，聯(lián)合治療可能更早；嚴密監(jiān)測NT-proBNP、肌鈣蛋白Ⅰ(高靈敏度肌鈣蛋白)、磷酸肌酸激酶、肌酸激酶同工酶等指標，給予心電圖、心臟超聲、MRI等檢查；及時治療，包括對癥治療、激素、英夫利昔單抗等。當發(fā)生ICIs相關(guān)嚴重心臟不良反應時，需要多學科協(xié)作，腫瘤科、心臟內(nèi)外科、心臟ICU、放射科、臨床免疫科等協(xié)同救治患者。通過積極預防、密切監(jiān)測、及時治療、合理管控，降低ICIs相關(guān)心臟不良反應的影響，保證ICIs藥物順利使用，從而延長患者的生存期。