趙發(fā)全，崔元璐，范 祥

(天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院，天津 300193)

中風(fēng)是神經(jīng)系統(tǒng)常見病及多發(fā)病，其發(fā)病率和致殘率均高，是導(dǎo)致死亡的主要原因之一，其中缺血性腦中風(fēng)占80%左右。缺血性腦中風(fēng)急性期患者主要通過組織纖溶酶原激活物靜脈溶栓治療，由于治療時間窗狹窄，以及腦出血風(fēng)險增加等副作用，僅有少部分的患者可以從溶栓治療中受益。近年來的研究表明，缺血性腦中風(fēng)發(fā)病機制主要涉及氧化應(yīng)激、神經(jīng)凋亡、炎癥反應(yīng)、血腦屏障破壞等[1]。

黃芩有悠久的應(yīng)用歷史，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，為唇形科植物黃芩ScutellariabaicalensisGeorgi的干燥根，具有清熱燥濕、瀉火解毒、止血、安胎的功效[2]。黃芩苷(7-O-β-D葡萄糖醛酸)是黃芩的主要有效成分，屬于黃酮類化合物，具有抗氧化、抗炎、抗興奮性氨基酸毒性、抗凋亡等生物活性，以及神經(jīng)保護(hù)作用[3-5]。大量研究表明，黃芩苷對腦缺血具有神經(jīng)保護(hù)作用。為了深入了解黃芩苷的神經(jīng)保護(hù)作用機制，本文重點綜述了黃芩苷治療缺血性腦中風(fēng)的分子藥理機制，為臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)。

1 抗氧化應(yīng)激

活性氧(reactive oxygen species，ROS)是造成腦缺血后神經(jīng)元死亡的主要原因之一。最近研究發(fā)現(xiàn)，全腦缺血時產(chǎn)生的過量ROS會破壞神經(jīng)元細(xì)胞結(jié)構(gòu) ，而一些自由基清除劑和抗氧化劑對缺血性腦中風(fēng)有治療作用。黃芩苷分子式中的酚羥基具有一定的清除自由基和抗氧化作用。Cao等[3]研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷可以提高全腦缺血沙鼠海馬中超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)、谷胱甘肽(glutathione，GSH) 水平，降低丙二醛(malonaldehyde，MDA)含量。提示黃芩苷抗腦缺血/再灌注損傷的機制可能與其抗氧化作用有關(guān)。Cheng等[6]研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷可以明顯減少腦缺血C57BL/6小鼠腦組織中ROS的生成和MDA含量，同時發(fā)現(xiàn)黃芩苷可以明顯提高過氧化氫損傷的原代神經(jīng)元細(xì)胞的生存能力和SOD活性，降低乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)漏出率。此外，研究者還探討了黃芩苷對羥自由基、超氧化物陰離子、1,1-二苯基-2-三硝基苯肼(1，1-diphenyl-2-picrylhydrazyl，DPPH)自由基清除率的作用，以及對黃嘌呤氧化酶抑制的影響。結(jié)果表明，黃芩苷具有清除自由基和抑制黃嘌呤氧化酶的作用。

活性氮(reactive nitrogen species，RNS)是腦缺血/再灌注損傷中重要的神經(jīng)毒性因子，它能加重腦缺血損傷，并觸發(fā)大量分子級聯(lián)反應(yīng)，易造成血腦屏障滲透率增高、腦水腫、細(xì)胞死亡等。過氧硝酸鹽是最具代表的RNS，由一氧化氮和超氧化物陰離子反應(yīng)生成。已有文獻(xiàn)研究表明，過氧硝酸鹽分解催化劑(peroxynitrite decomposition catalyst，PDCs)可以降低腦缺血大鼠的腦梗死體積、神經(jīng)元死亡和血腦屏障通透性，這提示過亞硝酸根(ONOO-)可能是治療腦缺血/再灌注損傷的潛在靶點。Xu等[7]利用電子順磁共振和質(zhì)譜儀分析發(fā)現(xiàn)，黃芩苷可以清除超氧化物，并與過氧亞硝酸鹽反應(yīng)，顯示出較強的抗氧化能力。在黃芩苷對過氧亞硝酸鹽誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性或氧糖剝奪/復(fù)氧(oxygen glucose deprivation plus reoxygenation，OGD/RO)誘導(dǎo)的人神經(jīng)母細(xì)胞瘤(SH-SY5Y)細(xì)胞死亡作用的研究中發(fā)現(xiàn)，黃芩苷可以減輕過氧硝酸鹽引起的細(xì)胞毒性和OGD/RO導(dǎo)致的細(xì)胞死亡。

2 抗凋亡

細(xì)胞凋亡是由一系列調(diào)節(jié)因子觸發(fā)，并通過凋亡相關(guān)基因調(diào)控的，其中凋亡相關(guān)基因包括Bcl-2家族、caspase、Fas、即刻早期基因(immediate early gene，IEG)和蛋白激酶B (protein kinase B，Akt/PKB)等。腦缺血后,神經(jīng)元損傷是由氧化應(yīng)激或者線粒體功能損傷引起的，最終激活凋亡級聯(lián)反應(yīng)。caspase-3是腦缺血后一個關(guān)鍵的凋亡執(zhí)行者。大量研究表明，全腦缺血后，腦組織中caspase-3含量明顯增加。Cao等[3]在沙鼠全腦缺血/再灌注模型中，通過RT-PCR和Western blot實驗證實了黃芩苷可以抑制caspase-3 mRNA和蛋白的表達(dá)。同時，caspase-3活性測定結(jié)果也表明，黃芩苷可以通過抑制沙鼠腦缺血/再灌注后海馬中caspase-3的活性，發(fā)揮抗凋亡作用。

髓細(xì)胞白血病-1(myeloid cell leukemia-1，MCL-1)是Bcl-2家族抗細(xì)胞凋亡成員。Zheng等[8]發(fā)現(xiàn)，黃芩苷可以明顯提高腦缺血/再灌注損傷大鼠腦組織和原代神經(jīng)元中Bcl-2、MCL-1的mRNA及蛋白表達(dá)。在腦缺血半球中，心肌素相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子A(myocardin-related transcription factors A，MRTF-A)表達(dá)水平明顯降低，但黃芩苷可以逆轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象，且呈劑量依賴性。在原代皮質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞模型中，MRTF-A siRNA抑制MRTF-A表達(dá)后，黃芩苷的抗凋亡作用被明顯抑制。另外，熒光素酶檢測結(jié)果提示，黃芩苷可能通過MRTF-A激活CArG box轉(zhuǎn)錄因子元件，從而升高Bcl-2和MCL-1啟動子活性，發(fā)揮抗凋亡作用。

絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPKs)信號通路在哺乳類細(xì)胞凋亡中起關(guān)鍵作用。哺乳類動物有3種MAPKs亞型：細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinase，ERK)、c-Jun氨基末端激酶/應(yīng)激誘導(dǎo)激酶(c-Jun NH2-terminal kinase/stress-activated protein kinase，JNK/SAPK)和p38。有研究表明，敲除小鼠的氨基末端激酶(c-Jun)基因可以明顯抑制海馬神經(jīng)元細(xì)胞凋亡。此外，抑制ERK，同時激活JNK和p38信號通路，可以減少大鼠嗜鉻細(xì)胞瘤(PC12)細(xì)胞凋亡[9]。Dai等[10]發(fā)現(xiàn)，沙鼠腦缺血/再灌注后，給予200 mg·kg-1黃芩苷可以明顯增強ERK磷酸化水平，降低磷酸化JNK和磷酸化p38的表達(dá)，同時ERK、JNK、p38總量不變。結(jié)果提示，黃芩苷可能通過激活ERK，抑制JNK和p38通路，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

3 抗炎

炎癥在腦缺血/再灌注損傷中扮演著重要的角色。環(huán)氧合酶(cyclooxygenase，COX)是前列腺素過氧化物合成酶，是花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素和血栓素中的關(guān)鍵酶，其中COX-2是炎癥的標(biāo)志物，是腦缺血/再灌注損傷中神經(jīng)元凋亡的關(guān)鍵酶。過量的COX-2激活和表達(dá)會導(dǎo)致嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而加劇腦缺血損傷。有文獻(xiàn)表明，COX-2抑制劑可以起到神經(jīng)保護(hù)作用。 Cheng等[4]研究表明，黃芩苷可降低全腦缺血大鼠海馬中COX-2的表達(dá)。由此推測，黃芩苷的神經(jīng)保護(hù)作用可能和抑制腦缺血后COX-2的表達(dá)有關(guān)。李蓉等[11]發(fā)現(xiàn)，黃芩苷可以改善全腦缺血/再灌注大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力，并能明顯降低COX-2的蛋白表達(dá)水平。

Toll樣受體(Toll-like receptors，TLRs)參與腦缺血損傷的病理過程，并調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。已有文獻(xiàn)研究表明，TLR2和TLR4能誘發(fā)阿爾茨海默病、帕金森病和腦缺血損傷，它們能激活核因子κB (nuclear factor-kappa B，NF-κB)，促進(jìn)炎癥反應(yīng)發(fā)生。NF-κB是炎癥基因的表達(dá)調(diào)節(jié)因子，能調(diào)控可誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)、COX-2、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、白細(xì)胞介素1β(interleukin-1β，IL-1β)等。有報道稱，TLR2或TLR4基因敲除小鼠在腦缺血造模后，腦缺血損傷明顯改善。Tu等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在永久局灶性腦缺血大鼠模型中，黃芩苷可以降低TLR2/4 mRNA和蛋白表達(dá)，降低NF-κB p65、iNOS、COX-2的蛋白表達(dá)，以及血清中TNF-α、IL-1β的含量，同時抑制腦缺血大鼠腦組織中iNOS、COX-2的酶活性。提示黃芩苷可能通過TLR2/4通路發(fā)揮抗炎作用。研究者還發(fā)現(xiàn)，腹腔注射黃芩苷(30、100 mg·kg-1)可以明顯降低腦組織中iNOS、COX-2 的mRNA表達(dá)，以及caspase-3的蛋白表達(dá)。研究結(jié)果提示，黃芩苷對永久性腦缺血的保護(hù)作用可能與抗炎、抗凋亡有關(guān)。

NF-κB p65的激活是造成腦缺血/再灌注損傷和中風(fēng)患者神經(jīng)元死亡的主要原因。因此，抑制NF-κB p65的激活可以減輕腦缺血/再灌注損傷。Xue等[13]研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷可以通過降低腦缺血/再灌注損傷大鼠腦中NF-κB p65 mRNA和蛋白的表達(dá)，發(fā)揮腦保護(hù)作用。

Nod樣受體(Nod-like receptors，NLRs)是調(diào)節(jié)免疫和炎癥的重要因子。Nod樣受體包含NOD1和NOD2，它們可以激活NF-κB和MAPK通路介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。Li等[14]研究了黃芩苷對OGD/RO誘導(dǎo)BC2細(xì)胞中NOD2和TNF-α的影響。結(jié)果表明，黃芩苷給藥30 min后，NOD2和TNF-α的表達(dá)下降，這一結(jié)果在 PC12細(xì)胞實驗中得到了驗證。由此表明，黃芩苷可以通過降低OGD/RO和腦缺血/再灌注損傷中NOD2、TNF-α的表達(dá)，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

4 抗興奮性氨基酸毒性

興奮性和抑制性突觸傳導(dǎo)的失衡是腦缺血/再灌注損傷后神經(jīng)元凋亡的主要原因，其中γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中介導(dǎo)抑制性突觸傳遞的神經(jīng)遞質(zhì)。GABA能抑制神經(jīng)遞質(zhì)，從而減緩腦缺血引起的紋狀體損傷。γ-氨基丁酸A型受體(γ-aminobutyric acid A receptor，GABAAR)控制抑制性突觸傳導(dǎo)遞質(zhì)，其主要亞基類型包含GABAARγ1和GABAARγ2。在成熟的神經(jīng)元中，它們通過氯離子(Cl-)內(nèi)流，使膜去極化發(fā)揮保護(hù)作用。GABAAR介導(dǎo)的Cl-驅(qū)動力依賴于細(xì)胞內(nèi)Cl-濃度，它主要通過二級激活轉(zhuǎn)運機制K+-Cl-(KCC)和Na+-K+-Cl-(NKCC)家族，實現(xiàn)對陽離子氯化物轉(zhuǎn)運蛋白的調(diào)控。KCC介導(dǎo)神經(jīng)元Cl-的外排和NKCC介導(dǎo)Cl-的內(nèi)流，兩者的失衡使GABAARs由超極化到去極化，進(jìn)而造成腦缺血損傷。Dai等[10]發(fā)現(xiàn)，黃芩苷能明顯增加全腦缺血沙鼠海馬CA1區(qū)GABAARγ1和GABAARγ2 mRNA和蛋白的表達(dá)。同時，黃芩苷不僅能升高KCC2蛋白的表達(dá)，還能降低NKCC1蛋白的表達(dá)。提示黃芩苷可能通過調(diào)節(jié)GABA能信號通路，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

谷氨酸轉(zhuǎn)運體-1(glutamate transporter-1，GLT-1)主要在膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，并負(fù)責(zé)多數(shù)的谷氨酸運輸，維持細(xì)胞內(nèi)外谷氨酸平衡。有研究報道，GLT-1在腦缺血缺氧中扮演著重要角色。腦缺血后GLT-1表達(dá)下調(diào)，但增加GLT-1的表達(dá)可以緩解腦缺血損傷的進(jìn)展。Zhou等[15]研究了黃芩苷對缺血缺氧損傷的新生大鼠腦中PI3K/Akt和GLT-1的影響。結(jié)果表明，黃芩苷不僅可以明顯降低腦梗死體積、神經(jīng)元損傷和細(xì)胞凋亡數(shù)量，還可以升高GLT-1的表達(dá)和PI3K/Akt活性。提示黃芩苷可能通過PI3K/Akt通路上調(diào)GLT-1的表達(dá)，對抗新生大鼠腦缺血缺氧造成的神經(jīng)元損傷。

鈣離子/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ(Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase Ⅱ，CaMK Ⅱ)是鈣離子信號通路的關(guān)鍵蛋白。有研究報道，CaMK Ⅱ抑制劑可以抑制神經(jīng)興奮性損傷，提示CaMK Ⅱ通路可能是黃芩苷發(fā)揮腦缺血損傷保護(hù)作用的另外一條通路[10]。Wang等[16]發(fā)現(xiàn)，黃芩苷可以逆轉(zhuǎn)腦缺血海馬神經(jīng)元中鈣離子的內(nèi)流，升高腦缺血沙鼠海馬和SH-SY5Y細(xì)胞中CaMK Ⅱ的表達(dá)水平。提示黃芩苷可能通過調(diào)節(jié)鈣離子內(nèi)流和CaMK Ⅱ磷酸化水平，發(fā)揮抗腦缺血損傷作用。

天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptors，NMDARs)是重要的興奮性氨基酸(excitatory amino acids，EAA)受體，主要由3種亞基組成：NR1、NR2(A-D)和NR3(A、B)。鈣離子內(nèi)流導(dǎo)致caspase-3活性增加，進(jìn)而引起神經(jīng)元中NMDARs的上調(diào)。Zhou等[17]發(fā)現(xiàn)，黃芩苷預(yù)處理可以抑制SH-SY5Y細(xì)胞OGD/RO后NMDAR 1的蛋白表達(dá)。提示黃芩苷可能通過間接抑制NMDARs誘導(dǎo)的EAA，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

谷氨酸(Glu)和天冬氨酸(Asp)是造成腦缺血后EAA毒性的主要物質(zhì)[18]。甘氨酸(Gly)、?；撬?Tau)、GABA屬于抑制性氨基酸(inhibitory amino acid，IAA)，它們可以抑制EAA毒性引起的神經(jīng)細(xì)胞過度興奮。Liu等[5]研究了黃芩苷納米顆粒對腦缺血/再灌注損傷大鼠腦脊液中氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腦缺血/再灌注后，EAA升高，IAA下降，黃芩苷納米粒預(yù)給藥可以明顯升高腦脊液中Gly、Tau和GABA含量，降低Asp、Glu含量。

5 抗凝血酶細(xì)胞毒性

凝血酶細(xì)胞毒性是造成腦缺血神經(jīng)細(xì)胞損傷的主要機制之一，與腦缺血嚴(yán)重程度緊密相關(guān)。凝血酶是通過蛋白酶活化受體1(protease-activated receptor 1，PAR-1)介導(dǎo)和調(diào)節(jié)的，PAR-1在大腦皮質(zhì)、紋狀體、下丘腦、海馬和小腦中均有分布。有研究發(fā)現(xiàn)，敲除PAR-1基因后，可明顯降低小鼠腦缺血后腦梗死體積。Ju等[19]研究了黃芩苷對凝血酶誘導(dǎo)的SH-SY5Y細(xì)胞損傷的保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)，凝血酶誘導(dǎo)6 h內(nèi)，PAR-1 mRNA和蛋白水平均明顯上升，并且呈劑量依賴性。Zhou等[17]研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷可以通過抑制PAR-1 mRNA、PAR-1和caspase-3的表達(dá)，改善大鼠腦缺血/再灌注后神經(jīng)功能評分。提示黃芩苷改善腦缺血/再灌注損傷的作用機制可能與抑制PAR-1的表達(dá)有關(guān)。

6 上調(diào)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)表達(dá)

BDNF是促進(jìn)神經(jīng)元存活、調(diào)節(jié)突觸可塑性的神經(jīng)營養(yǎng)因子，可以在全腦缺血時緩解細(xì)胞損傷[20]。Cao等[3]利用RT-PCR和Western blot實驗證實，黃芩苷在給藥7 d后，可提高海馬中BDNF mRNA和蛋白表達(dá)。

7 上調(diào)熱休克蛋白70 (heat shock protein 70，HSP70)表達(dá)

HSP70是熱休克蛋白家族中重要的成員，具有分子伴侶、細(xì)胞保護(hù)等生物學(xué)功能，和蛋白質(zhì)折疊密切相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，腦缺血/再灌注損傷模型中，敲除HSP70基因可以提高小鼠腦梗死體積，HSP70基因過表達(dá)小鼠腦梗死體積比正常小鼠明顯下降[21]。Dai等[10]研究發(fā)現(xiàn)，沙鼠全腦缺血后腦組織中HSP70蛋白表達(dá)急劇下降，但黃芩苷治療能夠明顯提高HSP70的表達(dá)。劉萍等[22]在黃芩苷對局灶性腦缺血/再灌注損傷的保護(hù)作用及其機制的研究中證明，黃芩苷可通過提高海馬中HSP70 mRNA和蛋白表達(dá)，發(fā)揮對腦缺血/再灌注的保護(hù)作用。

8 保護(hù)血腦屏障(blood brain barrier，BBB)

BBB控制著中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周之間的物質(zhì)交換，主要由腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接構(gòu)成，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)起到保護(hù)作用。基質(zhì)金屬蛋白酶 (matrix metalloproteinases，MMPs)屬于蛋白水解酶家族，可導(dǎo)致腦缺血后微血管通透性的增強和BBB的破壞。最近研究表明，MMP-9的過表達(dá)可以降解緊密連接蛋白Occludin，破壞BBB中緊密連接完整性，導(dǎo)致BBB通透性增強。Tu等[23]研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷可以降低腦缺血大鼠腦組織中MMP-9 mRNA和蛋白表達(dá)，從而降低BBB的通透性，同時還能抑制Occludin的降解。我們推斷，黃芩苷可能通過抑制MMP-9的表達(dá)和MMP-9介導(dǎo)的Occludin降解，發(fā)揮對腦缺血損傷的保護(hù)作用。Chen等[24]還研究了組織纖溶酶原激活物(t-PA)延遲治療腦缺血后，黃芩苷對出血性轉(zhuǎn)化和BBB破壞的影響。結(jié)果表明，ONOO-的產(chǎn)生可以加劇BBB的破壞，黃芩苷作為ONOO-清除劑可以降低腦缺血t-PA延遲治療引起的腦出血風(fēng)險，保護(hù)BBB完整性和減輕腦損傷，這可能與黃芩苷抑制過氧化亞硝酸鹽介導(dǎo)的MMP-9激活有關(guān)。

緊密連接(tight junction, TJ)蛋白是參與細(xì)胞間緊密連接構(gòu)成的重要蛋白分子，它擁有眾多磷酸化位點，影響著腦內(nèi)皮連接復(fù)合物分解的進(jìn)程。磷酸化TJ蛋白(包含claudin-5、Occludin 和ZO-1)的重分布，會導(dǎo)致腦血管內(nèi)皮細(xì)胞依附連接的改變， BBB的跨內(nèi)皮細(xì)胞間電阻下降和滲透性增加。蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和表達(dá)等功能，主要涉及從膜受體到細(xì)胞核信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。Zhu等[25]研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷在OGD誘導(dǎo)BALB/c小鼠腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞(BMVECs)模型中，能夠明顯促進(jìn)claudin-5和ZO-1在BBB中的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。研究還表明，黃芩苷不僅能促進(jìn)claudin-5 和 ZO-1的表達(dá)，維持TJ完整性，還能降低內(nèi)皮細(xì)胞PKC水平、缺氧狀態(tài)下TJ 蛋白磷酸化作用和TJ分解及重排的可能性。說明黃芩苷可能通過降低TJ 蛋白磷酸化，恢復(fù)腦缺血狀態(tài)BBB的功能。

9 促進(jìn)神經(jīng)再生

神經(jīng)干細(xì)胞/祖細(xì)胞(neural stem/progenitor cells，NSPCs)可能在修復(fù)神經(jīng)系統(tǒng)損傷過程中扮演重要角色。NSPCs可以被誘導(dǎo)成神經(jīng)細(xì)胞，并向缺血損傷周圍腦區(qū)遷移。Mash-1為堿性螺旋-環(huán)-螺旋(basic helix-loop-helix, bHLH)轉(zhuǎn)錄因子家族成員，是哺乳動物早期神經(jīng)分化發(fā)育的關(guān)鍵基因，它可以促使NSPCs向神經(jīng)元分化，在神經(jīng)再生過程中起重要作用。有研究表明，黃芩苷可以在分化初期誘導(dǎo)NSPCs向神經(jīng)元分化。Zhuang等[26]研究黃芩苷對NSPCs和腦缺血/再灌注大鼠海馬神經(jīng)元再生的作用機制時發(fā)現(xiàn)，黃芩苷可以上調(diào)Mash-1 mRNA和蛋白的表達(dá)，促進(jìn)腦缺血/再灌注后海馬齒狀回中新生細(xì)胞數(shù)量。提示黃芩苷促進(jìn)腦缺血/再灌注損傷后神經(jīng)元的再生可能與上調(diào)Mash-1基因表達(dá)有關(guān)。

10 小結(jié)

黃芩作為傳統(tǒng)中藥，在我國已有數(shù)千年的應(yīng)用歷史。黃芩苷是黃芩的主要藥效成分，也是現(xiàn)代藥理學(xué)研究中的明星化合物。黃芩苷對缺血性腦中風(fēng)的保護(hù)作用可能與抗氧化、抗炎、抗興奮性毒性和促進(jìn)神經(jīng)再生作用有關(guān)。盡管現(xiàn)已有黃芩苷的藥理學(xué)研究，但是目前研究仍然不夠深入，建議進(jìn)一步開展以下方面研究：①開展黃芩苷現(xiàn)代制劑研究。生物藥劑學(xué)研究表明，黃芩苷可以在腦缺血狀態(tài)下累積，但其水溶性差、生物利用度低，限制了黃芩苷在臨床研究的應(yīng)用。我們可以通過納米給藥系統(tǒng)改善黃芩苷生物利用度，提高受體敏感度，使藥物更易進(jìn)入細(xì)胞發(fā)揮作用。②應(yīng)用多組學(xué)聯(lián)合分析方法，全面系統(tǒng)地研究黃芩苷分子藥理機制，并開展轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)等研究，發(fā)現(xiàn)新的作用通路與靶點，加強研究的深度和針對性，設(shè)計出高效的黃芩苷神經(jīng)保護(hù)劑。