孫善芳，袁紅建，鄧銀芬，潘懷富

（泰州市第二人民醫(yī)院血液科，江蘇 泰州 225500）

急性髓細(xì)胞白血?。╝cute myelocytic leukemia，AML）是臨床白血病中極為常見(jiàn)類型，是一種髓系造血干細(xì)胞惡性疾病。多數(shù)患者病情危急，預(yù)后兇險(xiǎn)，治療不及時(shí)，將嚴(yán)重危及生命。AML誘導(dǎo)緩解后治療的有效手段是干細(xì)胞移植，而對(duì)于無(wú)干細(xì)胞條件的AML患者來(lái)說(shuō)，中大劑量的阿糖胞苷是最常用的鞏固治療方案[1]。但研究顯示[2]，僅采用化療的方式有70%的AML患者無(wú)法獲得長(zhǎng)期生存期，因此，如何延長(zhǎng)患者的生存期，提高臨床治療效果，是一個(gè)急需要解決的問(wèn)題。氟達(dá)拉濱聯(lián)合中劑量阿糖胞苷是常用治療急性髓系白血病的方案，將這個(gè)方案用于化療達(dá)CR后的AML患者，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道目前還不是很多[3]。本研究將此方案用于經(jīng)過(guò)1～2療程誘導(dǎo)緩解達(dá)CR后鞏固化療患者，觀察患者化療后的臨床療效和不良反應(yīng)發(fā)生情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取本院2010年9月至2016年10月收治的36例AML患者研究對(duì)象，所有患者均經(jīng)細(xì)胞遺傳學(xué)、免疫學(xué)、形態(tài)學(xué)等確診，符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》。將所有患者根據(jù)治療方案不同分為觀察組18例與對(duì)照組18例，觀察組給予FA方案治療，對(duì)照組給予ID-Arac方案治療。觀察組男10例，女8例；年齡21～65歲，平均年齡（44.2±8.2）歲；根據(jù)法國(guó)、美國(guó)和英國(guó)急性白血病的分型（FAB）：1例M1，5例M2，5例M4，7例M5；根據(jù)危險(xiǎn)度分層：4例低危，13例中危，1例高危。對(duì)照組男11例，女7例；年齡22～65歲，平均年齡（45.2±7.2）歲；FAB分型：1例M1，5例M2，6例M4，6例M5；根據(jù)危險(xiǎn)度分層：5例低危，12例中危，1例高危。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合AML診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②患者及其家屬知情研究并簽署同意書(shū)者；③無(wú)其他第2原發(fā)惡性腫瘤者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重內(nèi)科疾病者；②心、肝、腎功能?chē)?yán)重不足者。兩組患者臨床資料相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 方法 兩組患者均行1～2療程的誘導(dǎo)緩解化療方案：①M(fèi)A：第1～3天米托蒽醌（浙江瑞新藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10960120，規(guī)格型號(hào)：5 mg），8～10 mg/（m2·d）；第1～7天阿糖胞苷（阿特維斯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)JX20040073，規(guī)格型號(hào)：0.1 g），100 mg/（m2·d）；②DA：第1～3天柔紅霉素（正輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33020925，規(guī)格型號(hào)：20mg），45mg/（m2·d）；第1～7天阿糖胞苷100 mg/（m2·d）；③AA：第1～3天去甲氧柔紅霉素（輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040582，規(guī)格型號(hào)：5mg），第1～7天阿糖胞苷100 mg/（m2·d）。緩解方案后，觀察組采用FA或FLAG方案鞏固。FA方案：第1～5天氟達(dá)拉濱（海正輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20054378，規(guī)格型號(hào)：50mg），25～30mg/（m2·d），輸注 30 min；輸注氟達(dá)拉濱4 h后繼續(xù)滴注阿糖胞苷，每天2 g，持續(xù)4 h。FLAG方案：氟達(dá)拉濱（Flu）每天50mg，5～6d；阿糖胞苷（Ara-C）每天0.5～2.0 g，5～6 d。對(duì)照組再行中劑量阿糖胞苷單藥?kù)柟袒?，?～5天滴注阿糖胞苷每天2 g。然后兩組均采用標(biāo)準(zhǔn)方案維持化療（包括MA，TA，HA）。對(duì)兩組患者隨訪1年。

1.3 觀察指標(biāo) ①觀察兩組化療后骨髓抑制情況，參考WHO抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)，見(jiàn)表1。②兩組化療增效效果比較，以兩組完全緩解持續(xù)時(shí)間，中位生存時(shí)間等指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)。③隨訪1年，統(tǒng)計(jì)兩組患者復(fù)發(fā)率。

表1 骨髓抑制的分度Table 1 Division of myelosuppression

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 選用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料采用“±s”表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（n）表示，計(jì)數(shù)資料組間率（%）的比較采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組化療治療效果 觀察組患者DOR和中位OS分別為12個(gè)月和24個(gè)月，對(duì)照組分別為6個(gè)月、16個(gè)月，觀察組均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 兩組患者骨髓抑制及復(fù)發(fā)率比較 隨訪1年后發(fā)現(xiàn)，觀察組復(fù)發(fā)率（44.44%）、死亡率（27.78%）顯著低于對(duì)照組復(fù)發(fā)率（61.11%）、死亡率（44.44%），組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。觀察組有16例（88.89%）患者4度骨髓抑制，對(duì)照組有10例（55.56%）患者出4度骨髓抑制，兩組患4度骨髓抑制發(fā)生率對(duì)比有差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=27.688 5，P＜0.05）。

表2 隨訪1年兩組患者治療療效對(duì)比[n（%）]Table 2 Follow up 1 years,two groups of patients curative effect contrast[n(%)]

3 討論

AML是常見(jiàn)的血液惡性腫瘤，雖然通過(guò)誘導(dǎo)化療CR率高達(dá)50%～80%，年齡＜60歲的患者CR率高達(dá)70%～80%，3年總生產(chǎn)率為50%，但是最終會(huì)有50%～70%患者會(huì)復(fù)發(fā)[4]。雖然異基因造血干細(xì)胞移植能治愈50%～60%患者，但由于可以開(kāi)展移植的基層醫(yī)院并不多，所以絕大多數(shù)CR患者還是需要通過(guò)化學(xué)治療來(lái)延長(zhǎng)生存期[5]。緩解后治療的目的是爭(zhēng)取在腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性之前，將體內(nèi)剩余的白血病細(xì)胞消滅，延長(zhǎng)生存，減少?gòu)?fù)發(fā)[6-7]。研究顯示[8]，如果不行鞏固治療，AML中位緩解時(shí)間只有4個(gè)月，因此緩解后治療重要性大于誘導(dǎo)緩解，化療劑量更大。

根據(jù)成人急性髓系白血?。ǚ茿PL）中國(guó)診療指南（2017年版），年齡≥60歲；此前有MDS或MPN病史；治療相關(guān)性/繼發(fā)性AML；高白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC≥100×109/L）；合并CNSL；伴有預(yù)后差的染色體核型或分子遺傳學(xué)標(biāo)志；誘導(dǎo)化療2個(gè)療程未達(dá)完全緩解[9]。以上治療方式為理想治療模式，但基礎(chǔ)醫(yī)院卻沒(méi)有臨床試驗(yàn)參加和條件，所以需要一種強(qiáng)烈的鞏固強(qiáng)的化療方案。

氟達(dá)拉濱是一種核苷抑制物，其在血液中可迅速脫去磷酸，由載體介導(dǎo)進(jìn)入細(xì)胞，然后通過(guò)脫氧胞苷激酶磷酸化轉(zhuǎn)為活性F-Ara-ATP，可有效抑制DNA、蛋白質(zhì)合成和RNA轉(zhuǎn)錄，所以可運(yùn)用于rrAML治療[10]。本院于2010年9月開(kāi)始對(duì)18例經(jīng)蒽環(huán)類加標(biāo)準(zhǔn)量的阿糖胞苷1～2個(gè)療程CR的患者，用FA方案治療1～2個(gè)療程，對(duì)比中劑量Ara-C18例患者發(fā)現(xiàn)：觀察組患者4度骨髓抑制的發(fā)生率高于對(duì)照組，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜0.5×109/L和血小板＜20×109/L持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，但DOR和OS延長(zhǎng)，所以作者認(rèn)為無(wú)條件開(kāi)展移植的基層醫(yī)院可以嘗試本方案。

綜上所述，采用氟達(dá)拉濱聯(lián)合中劑量阿糖胞苷方案治療經(jīng)誘導(dǎo)緩解化療方案誘導(dǎo)完全緩解的AML患者，可以明顯降低患者復(fù)發(fā)率、死亡率，盡管骨髓抑制明顯，且不會(huì)提高感染率，具有臨床意義。