姜秀秀 苗姝 佟金平 張愛文 唐偉

(大連大學附屬新華醫(yī)院，遼寧 大連 116021)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種常見的肺部慢性炎癥性疾病，以不完全可逆的氣流受限為特征，目前普遍認為COPD是多系統(tǒng)疾病，臨床中發(fā)現(xiàn)COPD患者隨著病程的進展逐漸出現(xiàn)不同程度的認知障礙。據(jù)統(tǒng)計目前有近4 000萬人患有癡呆，并且預計在將來的20年內(nèi)這個數(shù)據(jù)將翻倍。所有類型的癡呆如阿爾茨海默病、血管性癡呆、混合性癡呆等都有前驅(qū)期。輕度認知障礙被認為是癡呆前驅(qū)期表現(xiàn)〔1〕，并且每年有5%～10%的輕度認知障礙發(fā)展為癡呆〔2〕。研究證實〔3,4〕患有COPD的患者發(fā)生認知障礙的風險明顯增加，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，并給家庭及社會帶來巨大的經(jīng)濟負擔。COPD影響認知功能機制不明，本文就目前研究現(xiàn)狀進行綜述。

1 COPD與認知障礙的相關性

COPD近年來發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，預計到2020年，COPD將成為人類第5大致殘和第3大致死病因〔5〕。以往認為COPD是一種僅累及肺部的慢性疾病，但隨著病情進展，COPD患者常合并多器官并發(fā)癥〔6〕，如心臟病、骨質(zhì)疏松、糖尿病、抑郁癥以及認知障礙等。

認知是外界信息傳入大腦，通過加工處理后轉(zhuǎn)化為心理活動，從而獲得知識或應用知識的過程，包括記憶、語言、視覺空間、執(zhí)行功能、計算和理解判斷等方面，上述認知功能中的一項或多項受損，并影響日常生活或社會能力即為認知障礙。COPD是認知障礙的一個獨立危險因素〔7〕，隨著COPD病情進展，患者認知障礙發(fā)生率明顯升高〔8〕，根據(jù)不同研究機構統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示COPD的認知障礙患病率為10%～61%〔2〕，數(shù)據(jù)相差懸殊的主要原因是各個研究選取的樣本量及神經(jīng)心理評估方法存在較大差異。COPD患者發(fā)生認知障礙主要影響認知功能中的注意力、記憶和執(zhí)行功能等方面〔1〕。認知障礙的發(fā)生及嚴重程度對COPD患者的治療和預后的判斷都有非常大的影響。

2 COPD患者認知障礙發(fā)生機制

2.1低氧血癥 人的大腦質(zhì)量只占體重的2%，但卻消耗氧氣總量的20%〔5〕，與人體其他器官組織相比，大腦對缺氧更為敏感。低氧血癥是認知障礙的重要危險因素，伴有低氧血癥的COPD患者高達77%存在認知障礙〔9〕，并且通過家庭氧療可以降低并延緩認知障礙的發(fā)生發(fā)展〔10〕。研究發(fā)現(xiàn)低氧血癥可通過多種途徑影響患者的認知功能。Heaton等〔11〕認為缺氧時大腦中氧依賴性酶的活性降低，導致神經(jīng)遞質(zhì)(如乙酰膽堿等)的合成受阻，降低突觸間信息傳遞，影響神經(jīng)系統(tǒng)功能，該過程可能是低氧血癥損害神經(jīng)系統(tǒng)功能的病理生理基礎。Dodd〔2〕認為COPD患者由于長期缺氧，機體通過自身調(diào)節(jié)功能促進紅細胞的增殖，血液中的紅細胞增多將導致血液黏滯度增高，降低血流速度，引起大腦供血不足，同時缺氧時機體內(nèi)氧自由基產(chǎn)生增多和一氧化氮(NO)產(chǎn)生減少，誘導血管內(nèi)皮細胞損傷、血管收縮，長期作用最終引起動脈硬化及血管狹窄，加重了大腦供血不足，最終影響神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構及功能，并且氧自由基可以直接損傷神經(jīng)元，促進認知障礙的發(fā)生發(fā)展。Vidal等〔12～14〕證實長期缺血缺氧將損害大腦認知功能相關區(qū)域的結(jié)構，通過腦電圖及磁共振成像(MRI)檢查證實海馬、額葉、頂葉皮質(zhì)等大腦認知功能區(qū)體積縮小。因此，存在低氧血癥的COPD患者，最終在上述途徑共同作用下逐漸出現(xiàn)認知障礙。有趣的是Alexandre等〔15〕發(fā)現(xiàn)機體在缺氧的情況下，大腦缺氧并非持續(xù)存在的，存在低氧血癥時機體為保護大腦結(jié)構及功能，通過自身調(diào)節(jié)功能增加大腦血液流動，從而保證大腦的氧氣供應，但在非快速動眼睡眠期該保護機制失效，加重神經(jīng)系統(tǒng)損害，引起認知功能下降。

2.2高碳酸血癥 COPD患者肺實質(zhì)的破壞及肺血管異常等使肺的氣體交換功能降低，逐漸產(chǎn)生低氧血癥及高碳酸血癥。二氧化碳潴留及血pH值降低，可以導致顱內(nèi)血管擴張、血管壁通透性增加〔16〕，在允許的高碳酸血癥情況下，機體通過增加顱腦血流量從而保證大腦的氧氣供應，但二氧化碳潴留進一步加重將引起顱內(nèi)壓升高及腦水腫，導致腦損傷甚至死亡。同時高碳酸血癥時腦脊液內(nèi)氫離子濃度升高，影響顱內(nèi)神經(jīng)元的物質(zhì)代謝，抑制大腦皮質(zhì)生物活動，并且腦水腫、高碳酸血癥、血pH值降低及缺氧等可增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)谷氨酸脫羧酶活性，促進抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的合成，導致患者認知障礙發(fā)生。由于探究高碳酸血癥對認知功能影響的機制研究較少，并且亦認為高碳酸血癥對大腦的損害作用遠遠低于低氧血癥，因此高碳酸血癥對患者認知功能的影響的具體機制仍需進一步深入研究。

2.3微小血管病變 認知障礙發(fā)生發(fā)展的一個重要機制為顱內(nèi)微小血管病變。研究證實COPD是腦微出血的一個獨立危險因素，該過程與小動脈硬化有關〔17〕。研究發(fā)現(xiàn)〔18,19〕COPD患者動脈硬化與氣流受限程度、肺氣腫嚴重程度相關，而與吸煙等因素無關。動脈硬化可使血管順應性降低，脈壓差增加，波動的血壓將損害大腦的微小血管，引起腦萎縮和認知障礙〔20〕。Hughes等〔21〕發(fā)現(xiàn)動脈硬化與β淀粉樣蛋白沉積有潛在的聯(lián)系，因此認為動脈硬化與阿爾茨海默病的發(fā)生發(fā)展有關。McAllister等〔22〕認為COPD患者的動脈硬化與結(jié)締組織損害的易感性有關。并且COPD引起的系統(tǒng)性炎癥〔C反應蛋白、白細胞介素(IL)-6〕、氧化應激(基質(zhì)金屬蛋白酶的激活)、生理應激(缺氧、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活)、蛋白酶/抗蛋白酶失調(diào)及加速老化等都可以引起血管病變〔23〕。因此，COPD導致顱內(nèi)血管病變在大腦結(jié)構損傷及功能障礙中起到重要作用〔17,24〕。

2.4COPD急性加重 COPD急性加重表現(xiàn)為患者呼吸困難、胸悶氣短、喘息、咳嗽咳痰等癥狀急性加重，需要對治療方案進行調(diào)整，甚至入院治療〔25〕。研究證實〔26〕，COPD急性加重患者的認知障礙明顯惡化，并且該過程與低氧血癥、腦血管病變、疾病的嚴重程度及吸煙情況等不相關。COPD急性加重期患者認知功能評分明顯降低，尤其在語言、注意力、抽象能力、延遲回憶和定向等方面，而在視覺空間能力和命名方面無明顯變化〔9〕。Dodd等〔2〕研究發(fā)現(xiàn)超過一半的COPD急性加重患者存在中、重度的認知障礙，并且在3個月內(nèi)認知功能仍不能恢復，認為嚴重感染及呼吸衰竭的存在導致COPD急性加重期患者發(fā)生認知障礙。

2.5吸煙 吸煙是COPD的重要危險因素，煙霧中含有焦油、一氧化碳、尼古丁及重金屬等多種有毒物質(zhì)，煙霧中的尼古丁通過肺部進入血液，并在10～20 s內(nèi)到達大腦，被認為是影響大腦功能和成癮性的最主要成分。研究證實〔27〕吸煙與大腦額葉體積及密度的降低、智力減退、腦卒中及腦萎縮等有關。對比不吸煙患者，吸煙者發(fā)生認知障礙的風險增加40%～80%，老年人風險更大，并且戒煙的患者與從不吸煙者發(fā)生認知障礙的風險無明顯差異〔28〕。Swan等〔29〕認為吸煙煙霧中的重金屬及尼古丁等有害物質(zhì)通過氧化應激、炎癥反應及動脈粥樣硬化等機制導致認知障礙的發(fā)生發(fā)展。并且，吸煙可升高血液中一氧化碳的濃度導致機體缺氧，同時一氧化碳可使氧解離曲線左移，抑制氧氣的釋放，加重大腦缺氧〔8〕。Crisan等〔9〕認為吸煙通過促進細胞炎性因子的釋放，損害大腦血腦屏障的完整性，使有害物質(zhì)進入大腦，并促進炎性細胞因子的產(chǎn)生，破壞神經(jīng)沖動的產(chǎn)生和突觸傳遞，最終導致認知功能下降。

此外，COPD患者的機體運動，年齡，受教育水平等都與認知障礙發(fā)生發(fā)展有關〔10〕。