林欣 楊濱 王曄玲

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院，吉林 長春 130021)

《中國心血管病報(bào)告2017》中指出我國現(xiàn)今冠心病的患病人數(shù)為1100萬，死亡率逐年上升，發(fā)病趨于年輕化。經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(PCI)是目前治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的最佳方案〔1〕。從30年前法國進(jìn)行了世界上第一例人體冠脈支架植入術(shù)至今，支架內(nèi)再狹窄(ISR)仍然是PCI術(shù)后長期生存中亟需解決的問題〔2〕,盡管技術(shù)水平逐年發(fā)展，發(fā)生率仍有10%。其中，術(shù)后持續(xù)存在的炎癥反應(yīng)成為冠脈支架術(shù)后再狹窄的重要原因之一。本文闡述炎癥反應(yīng)在冠脈支架再狹窄中的研究進(jìn)展，相信不久的將來人們通過進(jìn)一步抑制炎癥作用為高危冠脈支架植入術(shù)后的患者帶來福音。

1 病理生理機(jī)制

PCI術(shù)后局部血管經(jīng)由復(fù)雜又漫長的病理生理變化，包含血管內(nèi)皮損傷、炎癥反應(yīng)及血栓形成等，三者相互促進(jìn)逐步縮合支架內(nèi)管腔形成ISR，其中炎癥反應(yīng)貫穿全部過程。有研究者〔3〕在冠脈支架植入后的10～15 min于內(nèi)皮損傷處發(fā)現(xiàn)大量白細(xì)胞迅速聚集及釋放，白細(xì)胞表面的黏附因子激活血小板及集合巨噬細(xì)胞，局部內(nèi)皮損傷處的細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子(TNF)、白細(xì)胞介素(IL-1、IL-6、IL-8，尤其是IL-6為炎性細(xì)胞早期釋放因子)等表達(dá)在血小板及中性粒細(xì)胞的黏附受體，繼而促進(jìn)中性粒細(xì)胞激活、細(xì)胞黏附分子表達(dá)、增強(qiáng)信號以促進(jìn)整聯(lián)蛋白及趨化因子合成。最終刺激平滑肌細(xì)胞的增殖及遷移，轉(zhuǎn)向新生內(nèi)膜，同時(shí)促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)沉積，共同作用形成組織重構(gòu)，導(dǎo)致再狹窄發(fā)生。其反應(yīng)部位、大小及持續(xù)時(shí)間因個(gè)體差異稍有不同，劇烈的炎癥反應(yīng)可加重內(nèi)膜及平滑肌細(xì)胞的增生。除外上述炎癥反應(yīng)途徑，也有研究報(bào)道支架植入術(shù)后的中性粒細(xì)胞激活可以通過氧化爆發(fā)產(chǎn)生氧自由基損傷血管內(nèi)皮，導(dǎo)致內(nèi)膜增生，可能是狹窄的另一個(gè)重要機(jī)制〔4〕。再次，冠脈狹窄的主要成分為新生內(nèi)膜的異常增生，血管內(nèi)皮損傷后，逐年增加的內(nèi)皮、內(nèi)膜中炎癥-纖維增生性反應(yīng)可促進(jìn)冠脈粥樣硬化致內(nèi)膜增生。McCutcheon等〔5〕清晰記錄了一位52歲老年男性在植入藥物洗脫支架(DES)后5個(gè)月，在支架近端水平邊緣出現(xiàn)不均勻的新生內(nèi)膜及血管反應(yīng)，血管內(nèi)膜異常侵襲性增生導(dǎo)致冠脈狹窄。支架術(shù)后纖容系統(tǒng)及血小板激活后大量血管活性物質(zhì)釋放，產(chǎn)生纖維化反應(yīng)，聚集成白色血栓導(dǎo)致支架再狹窄。

2 炎癥反應(yīng)測定

隨著炎癥作用在支架再狹窄中的作用逐漸明朗，多位學(xué)者致力于研究炎癥反應(yīng)在支架術(shù)后的推進(jìn)作用，目前能夠采取某些指標(biāo)來映射體內(nèi)炎癥反應(yīng)強(qiáng)度，預(yù)測冠脈支架再狹窄的發(fā)生。Sardella 等〔6〕選取行PCI并植入金屬裸支架(BMS)或藥物支架的患者，術(shù)后僅20 min于血漿中發(fā)現(xiàn)IL-1、IL-6等炎性釋放因子，參與術(shù)后炎癥反應(yīng)。Shen等〔7〕研究術(shù)后約1年時(shí)C1q/tnf相關(guān)蛋白(CTRP)5的血清水平，CTRP5通過激活多種途徑促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖、炎性變化及遷移，指出PCI術(shù)后血清CTRP5水平升高與植入藥物洗脫支架有關(guān)。其他多種因子例如中性粒細(xì)胞趨化因子(MCP)-1、 C-X-C趨化因子、基質(zhì)金屬蛋白酶-1等也參與再狹窄過程。C反應(yīng)蛋白(CRP)是IL-6在體內(nèi)發(fā)生炎癥反應(yīng)或組織損傷后介導(dǎo)肝臟生成的炎性蛋白物質(zhì)，可促進(jìn)巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞表達(dá)，參與炎癥反應(yīng)及新生內(nèi)膜增殖，因此可作為冠脈支架再狹窄的炎性預(yù)測指標(biāo)之一。Dibra等〔8〕通過干預(yù)CRP的變化來探究與冠脈支架再狹窄的關(guān)系，得出CRP相關(guān)性。有學(xué)者〔9〕研究106例急性心肌梗死(AMI)患者的術(shù)前、術(shù)后48 h及6個(gè)月后的IL-18，IL-10，CRP及TNF-α，發(fā)現(xiàn)這些炎性因子在支架狹窄患者中增高，隨時(shí)間推移逐漸增多。單核細(xì)胞計(jì)數(shù)/高密度脂蛋白比值(MHR)用于預(yù)測慢性腎臟疾病心血管不良事件發(fā)生的危險(xiǎn)因子，后發(fā)現(xiàn)它可促進(jìn)冠脈粥樣硬化，是院內(nèi)及長期死亡和主要不良心血管事件(MACE)的獨(dú)立因素。Cetin等〔10〕指出MHR可能是ST段抬高型心肌梗死患者支架術(shù)后血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，能夠以此行相關(guān)干預(yù)及研究個(gè)體化的靶向治療方案。Tok等〔11〕研究MHR在冠脈植入裸金屬支架后對于再狹窄的預(yù)測作用，選入831例因穩(wěn)定或不穩(wěn)定性心絞痛成功植入支架的患者，根據(jù)MHR大小將患者均分為3組，對比發(fā)現(xiàn)MHR大于14時(shí)，能夠成為預(yù)測冠脈支架再狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，敏感度為71%，準(zhǔn)確率為69%。Yilmaz等〔12〕研究也支持該項(xiàng)結(jié)論。該指標(biāo)的提出可能因?yàn)樵谀承┭芯恐?，單核?xì)胞、中性粒細(xì)胞、白細(xì)胞等炎性細(xì)胞已經(jīng)被證實(shí)對于狹窄的重要作用，而高密度脂蛋白因保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、抑制巨噬細(xì)胞遷移、單核細(xì)胞的黏附、拮抗低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)氧化及促進(jìn)組織中膽固醇流出，與冠脈支架狹窄呈負(fù)相關(guān)?？紤]為正負(fù)相關(guān)因素的比值可能相比于單個(gè)炎性因子的預(yù)測結(jié)果更準(zhǔn)確，干擾更少。降鈣素原(PCT):Ornek等〔13〕研究支架術(shù)后復(fù)查冠脈造影狹窄與非狹窄各120例行金屬裸支架植入的患者，探究術(shù)前PCT對于再狹窄影響，得出PCT、CRP、支架長度及寬度是ISR的獨(dú)立預(yù)測因子。血清尿酸(SUA)：Turak等〔14〕分析708例老年患者術(shù)前SUA水平，提出SUA>5.5 mg/dl時(shí)可以預(yù)測ISR，靈敏度75%，特異性71%。Balli等〔15〕也提出中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞(N/L)水平是預(yù)測冠脈支架術(shù)后患者再狹窄發(fā)生的一個(gè)相關(guān)指標(biāo)，Turak等〔16〕的研究同樣證實(shí)相同結(jié)論。其余血液炎性參數(shù)指標(biāo)如紅細(xì)胞分布寬度(RDW)，平均血小板體積(MPV)也可預(yù)測支架再狹窄〔17,18〕。房顫非瓣膜病房顫腦卒中風(fēng)險(xiǎn)評分(CHA2DS2-VASC)：Yilmaz等〔19〕評估CHA2DS2-VASC預(yù)測非房顫患者(BMS)植入后ISR，分析700例術(shù)后5年的冠脈狹窄情況，發(fā)現(xiàn)再狹窄患者更常見于患有糖尿病，高脂血癥，腦血管事件史，心臟衰竭和吸煙人群中，且VASC評分和CRP水平有關(guān)。多元Logistic回歸分析，糖尿病，高脂血癥，吸煙，支架長度和CHA2DS2-VASC是ISR的獨(dú)立預(yù)測因子。但Tanindi等〔20〕提出相悖結(jié)論——指出術(shù)前血液參數(shù)指標(biāo)不能預(yù)測DES植入后狹窄，包括N/L、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、RDW、MPV、SUA及總膽紅素水平。筆者考慮，DES植入后因其涂層藥物的抗炎作用能夠延長術(shù)后再狹窄病變時(shí)間，目前相比各項(xiàng)研究均無遠(yuǎn)期臨觀，此外，人群研究不同也會導(dǎo)致結(jié)論相悖，AMI相比于穩(wěn)定及不穩(wěn)定心絞痛有更加嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，Tanindi等〔20〕所做的研究為穩(wěn)定的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病人群。

3 抗炎治療

3.1藥物治療 冠脈支架植入術(shù)后常規(guī)用藥為阿司匹林聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷(波立維)。阿司匹林具備抗炎、解熱鎮(zhèn)痛作用。氯吡格雷拮抗P-選擇素、二磷酸腺苷及CD40配體的表達(dá)，阻止炎癥反應(yīng)〔21,22〕。其也可降低PCI術(shù)后CRP水平〔23〕。二者聯(lián)合應(yīng)用相比于單用阿司匹林更能降低血清炎癥因子水平〔24〕。Lee等〔25〕探討三聯(lián)抗血小板藥物(阿司匹林、波立維、西洛他唑)及雙抗藥物(阿司匹林、波立維)預(yù)防狹窄效果，支架直徑大于40 mm時(shí)，雙抗與三抗患者的狹窄比例均明顯降低，兩者無明顯差異。管腔直徑≤20 mm時(shí)，三抗的狹窄率小于所有雙抗情況，其作者建議臨床上可積極應(yīng)用三聯(lián)抗血小板聚集治療，考慮到藥物出血風(fēng)險(xiǎn)，目前臨床常用的為“雙抗”治療，2017年歐洲冠心病雙聯(lián)抗血小板治療指南中明確提出用藥的時(shí)機(jī)及時(shí)長，為臨床支架術(shù)后用藥指導(dǎo)提供理論依據(jù)。他汀類藥物：他汀類藥物通過降低超敏CRP(hs-CRP)水平發(fā)揮其抗炎作用〔26〕。高劑量的阿托伐他汀(80 mg/d)更加顯著降低hs-CRP濃度，與LDL-C、高密度脂蛋白和總膽固醇數(shù)量無關(guān)〔27〕。但并不是所有研究都證明和他汀類有關(guān)，考慮可能是人群研究差異的變化。他汀類對于冠脈疾病的益處包括抑制血管平滑肌形成、改善內(nèi)皮功能、抗炎抗氧化等作用，其降低支架再狹窄率的作用，還需大量臨床追蹤觀察證明。塞來昔布屬于COX-2選擇性抑制劑，具有炎癥、抗增殖作用。有學(xué)者提出單支單處冠脈支架術(shù)后應(yīng)用塞來昔布復(fù)查hs-CRP降低。Kang等〔28〕在DES植入后塞來昔布用量200 mg，2次/d口服，連續(xù)服用3個(gè)月，對于管腔晚期縮窄的減少起到一定作用，但該藥物因增加心血管不良事件——尤其是血栓發(fā)生(即使在“雙抗”患者中，也會增加血栓風(fēng)險(xiǎn))，使醫(yī)生在推廣該藥物的路途中望而卻步。基于現(xiàn)今各項(xiàng)研究，不推薦常規(guī)使用塞來昔布作為支架術(shù)后常規(guī)抗再狹窄及減少不良事件用藥〔28〕。糖皮質(zhì)激素可抑制中性粒細(xì)胞、血小板及內(nèi)皮細(xì)胞等炎癥反應(yīng)，對于支架術(shù)后炎癥反應(yīng)強(qiáng)烈的患者，應(yīng)用小劑量激素可降低再狹窄發(fā)生率。Versaci等〔29〕提出，成功植入支架后，持續(xù)口服潑尼松45 d，其炎癥跡象的變化可顯著降低再狹窄發(fā)生率，口服糖皮質(zhì)激素對減少再狹窄有益。

3.2支架種類 DES相比BMS而言，支架涂層上藥物具有抗炎、抗增殖、延遲內(nèi)皮化、抗血小板時(shí)間延長從而預(yù)防狹窄。McKavanagh等〔30〕探討支架的發(fā)展歷程，可以看到從裸支架到藥物洗脫支架，因DES可降低局部炎癥反應(yīng)，延緩內(nèi)皮增生速度及血栓形成，再狹窄發(fā)生率逐漸減少，廣泛應(yīng)用于臨床。

3.3其他 Munk 等〔31〕將高強(qiáng)度的間隔訓(xùn)練作為改善內(nèi)皮血管功能、減少炎癥反應(yīng)程度的方法來減少支架段損失，延緩再狹窄。