■ 文/周葉斌

未來的癌癥治療需要依靠多樣化的治療方式達(dá)到精準(zhǔn)治療的目的。

癌癥，是一個讓人聞之色變的詞。在現(xiàn)代社會，很少有疾病像癌癥那樣立刻讓人感受到痛苦與死亡的氣息。不幸的是，伴隨著人口老齡化，癌癥的發(fā)病率呈現(xiàn)日漸增高的趨勢，而相比其他疾病，癌癥的治療與病情延緩控制仍然困難重重，癌癥致死人數(shù)也不斷增長。2016年中國死于癌癥的人數(shù)已經(jīng)達(dá)到了238萬人，在所有死因中僅次于心血管疾病。

隨著過去幾十年科研技術(shù)的積累、進(jìn)步，我們也越來越多地看到了癌癥治療的希望。近10年來，癌癥免疫治療與靶向治療更是捷報頻傳，在一小部分患者身上甚至取得了治愈的效果。多年來，我們終于看到了征服癌癥的可能性，這樣的重大突破自然吸引了所有人的注意。眾多制藥企業(yè)在抗癌藥研發(fā)領(lǐng)域競相投入巨資，大量風(fēng)險投資迅速跟進(jìn)，美國政府則提出了癌癥登月計劃（Cancer Moon Shot），而2018年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎也頒給了癌癥免疫治療領(lǐng)域。

現(xiàn)在可以說是癌癥研究最好的時代，無論是在美國波士頓、舊金山，還是在北京、上海，大量初創(chuàng)企業(yè)憑借著如今的行業(yè)熱度做著各種探索，也為癌癥治療的研發(fā)注入了新的活力。制藥企業(yè)甚至出現(xiàn)了競爭符合臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的癌癥患者的情況，足見該領(lǐng)域的熱鬧程度。

可是，如果我們冷靜分析如今癌癥治療的熱鬧，也不難看到這一領(lǐng)域依然挑戰(zhàn)眾多。靶向治療與免疫治療固然是新趨勢，但越來越多的研究進(jìn)展表明，癌癥治療恐怕并沒有能一擊致命的神奇子彈。未來的癌癥治療需要依靠多樣化的治療方式達(dá)到精準(zhǔn)治療的目的。

免疫治療

免疫治療無疑是當(dāng)下最熱門的癌癥研發(fā)領(lǐng)域之一。其實(shí)，通過激活免疫系統(tǒng)來對抗癌癥并不是最近才提出的新概念，相關(guān)的藥物研發(fā)也從未間斷過。但是，在PD-1/PD-L1、CTLA-4這些免疫檢查位點(diǎn)抑制劑出現(xiàn)前，唯一成功的是IL-2，但它僅在很少的癌癥里有效，不良反應(yīng)也十分明顯。癌癥疫苗更是一個近乎黑洞的存在，曾被寄予無限希望與遐想，卻不停地被現(xiàn)實(shí)潑冷水。

可以毫不夸張地說，在免疫檢查點(diǎn)抑制劑成功前，免疫治療在癌癥領(lǐng)域其實(shí)是處于山窮水盡的地步，這在默沙東公司的重磅PD-1單抗藥物Keytruda的研發(fā)歷程中就有充分的體現(xiàn)。最初篩選出Keytruda抗體的是一家小型生物技術(shù)公司，而當(dāng)時篩選PD-1抗體的目的是尋找一個PD-1激活劑，用于自身免疫病的治療。當(dāng)時，并沒有人看好PD-1抑制劑有任何治療前途，隨著幾次公司合并，Keytruda的原型幾度要被中止研發(fā)。默沙東公司也是在百時美施貴寶公司的CTLA-4成功后才意識到PD-1抑制劑的前途，轉(zhuǎn)而全力開發(fā)。

由于PD-1/PD-L1抗體與CTLA-4抗體的成功，免疫檢查位點(diǎn)成了最熱門的抗癌研發(fā)方向之一。PD-1/PD-L1更被認(rèn)為是免疫治療的骨架，眾多研發(fā)階段的免疫治療藥物都走著“X+PD-1/PD-L1”的組合道路。

但是，這種研發(fā)策略的可靠性卻越來越被現(xiàn)實(shí)“打臉”。首先是新的免疫檢查位點(diǎn)開發(fā)并不成功，幾年前被寄予厚望的OX40、TIM3、LAG3等潛在的“優(yōu)秀”免疫檢查點(diǎn)在單藥有效性上屢遭失敗。其次，“IO+IO”強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手的“PD-1/PD-L1+CTLA-4”在皮膚癌上取得有限進(jìn)展后，又在一線治療肺癌臨床試驗(yàn)中慘敗。最后，期望于調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境來增強(qiáng)現(xiàn)有免疫療法的嘗試也未有實(shí)際突破。

此外，CTLA-4由于毒副作用大，相關(guān)研發(fā)已經(jīng)趨于停滯?？梢哉f，免疫治療目前實(shí)際成功并在繼續(xù)擴(kuò)展的只有PD-1/PD-L1。PD-1/PD-L1這類免疫治療之所以讓人心動，并不是因?yàn)檫m用人群廣，而在于雖然只在一小部分患者身上起作用，但起作用的人群中有一部分產(chǎn)生了持久效應(yīng)，做到了“治愈”，這是其他癌癥治療方式未能做到的突破。

目前，免疫治療的研究重點(diǎn)也隨之放在了兩個層面上，一是確認(rèn)哪些患者會對這種治療手段產(chǎn)生應(yīng)答，二是找到方法讓更多的人產(chǎn)生應(yīng)答。前者，我們開始了解到腫瘤PD-L1表達(dá)水平，癌細(xì)胞基因突變負(fù)荷（TMB）甚至腸道菌群都可以幫助區(qū)分預(yù)測患者的應(yīng)答水平，這些進(jìn)展對臨床實(shí)踐以及合理設(shè)計臨床試驗(yàn)都十分重要。但對免疫治療而言，更重要的其實(shí)是第二點(diǎn)的擴(kuò)展應(yīng)答率方向。

為什么這么說呢？我們看一下現(xiàn)在免疫治療的兩個領(lǐng)頭羊，默沙東公司和百時美施貴寶公司，它們各自都有上千個免疫治療的臨床試驗(yàn)處于進(jìn)行中的狀態(tài)，其中絕大部分都是基于兩家各自的PD-1抗體?？梢哉f，這兩家制藥巨頭已經(jīng)把自己的未來完全押寶在免疫治療上。這種水平的投入，不是基于目前免疫治療的市場，而是考慮今后的潛力，也就是說判斷免疫治療一定可以擴(kuò)展到更大的適用人群。

然而，目前擴(kuò)展免疫治療的適用人群依然沒有突破，倒是遇到了不少挫折。目前，只有默沙東公司在肺癌里找到了PD-1與化療的組合，羅氏公司在乳腺癌中找到了PD-L1與血管生成抑制劑的組合，能夠超過免疫治療單獨(dú)使用的效果。但是，這些組合的主要效果都是來自PD-L1高表達(dá)人群，也就是本身對PD-1通路抑制更敏感的患者，遠(yuǎn)算不上真正擴(kuò)展了免疫治療的適用人群。

當(dāng)然，近期的一些挫折并不能否認(rèn)免疫治療的前景。從科學(xué)原理上說，免疫系統(tǒng)本身在癌癥的發(fā)生、發(fā)展過程中就起著重要作用，找到方法讓更多的患者能對免疫治療產(chǎn)生應(yīng)答絕非異想天開。目前的很多研究思路也是正確的，比如嘗試開發(fā)針對其他免疫檢查位點(diǎn)的新藥、通過組合治療來提高應(yīng)答率以及尋找能調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的方式。雖然這些都遇到了臨床挫折，但從科學(xué)思維角度說，這些方向依然是有道理的，可能我們只是在找到合適的新藥靶點(diǎn)或用藥組合上欠缺了點(diǎn)運(yùn)氣。

近期免疫治療的困難也應(yīng)當(dāng)促成科研人員、制藥業(yè)的思考，重新考慮免疫治療的定位。免疫治療在肺癌、皮膚癌、腎癌以及膀胱癌上相比傳統(tǒng)治療手段取得了不錯的療效，僅憑這些就足以讓其成為未來癌癥治療的一個支柱。但是，總體應(yīng)答率不高、在其他癌癥中效果有限，同時擴(kuò)展適用人群很可能也要“因病而異”，不存在一個廣譜組合，這些都足以讓我們反思目前在這一領(lǐng)域的投入是不是盲目樂觀下的過熱。

對于一直執(zhí)迷于仿制藥“me too”或“me better”的中國醫(yī)藥研發(fā)，我們需要特別思考一下國內(nèi)眾多PD-1/PD-L1克隆的定位?，F(xiàn)在國際上已經(jīng)有6個PD-1/PD-L1藥物上市，2個超級重磅產(chǎn)品分別來自默沙東和百時美施貴寶公司，剩下的4個里面，阿斯利康與羅氏公司的產(chǎn)品因?yàn)樵趲讉€特定癌癥上做了明智的臨床試驗(yàn)，還有可能成為重磅產(chǎn)品，其余兩個產(chǎn)品目前沒有任何能取得商業(yè)成功的跡象。在這種情況下，剩下的在研的PD-1/PD-L1抗體的目標(biāo)市場與定位是什么？我們是否重復(fù)投入得過多？我們是否在浪費(fèi)有限的科研力量以及寶貴的臨床資源？值得我們進(jìn)一步思考。

對免疫治療的投入，不是基于目前免疫治療的市場，而是考慮今后的潛力，也就是說判斷免疫治療一定可以擴(kuò)展到更大的適用人群。

細(xì)胞治療

除了免疫治療外，細(xì)胞治療是癌癥治療的另一個當(dāng)紅領(lǐng)域。由于目前細(xì)胞治療使用的細(xì)胞都是免疫細(xì)胞，從原理上說也是利用免疫系統(tǒng)來攻擊癌癥。與PD-1/PD-L1一類的免疫治療不同，細(xì)胞治療不是調(diào)節(jié)患者本身的免疫系統(tǒng)對癌細(xì)胞的識別、攻擊能力，而是分離患者免疫細(xì)胞，改造這些免疫細(xì)胞使其能識別癌細(xì)胞上的特異分子，再經(jīng)過富集擴(kuò)增后重新輸入患者體內(nèi)?？梢哉f，細(xì)胞治療的整個研發(fā)、使用流程與免疫治療完全不同。

當(dāng)然，細(xì)胞治療的大熱又與免疫治療有類似之處，就是在少數(shù)患者中做到了治愈，更為難得的是治愈的是其他治療方式都無效的患者。出現(xiàn)了治愈的案例可以說是免疫治療與細(xì)胞治療為癌癥治療帶來的顛覆，但與免疫治療一樣，細(xì)胞治療目前的適用范圍還非常有限。與免疫治療不同的是，細(xì)胞治療在擴(kuò)展適用范圍上的困難更多，而且很多是在治療方式原理上的困難。

首先，不同于免疫治療以及傳統(tǒng)藥物，目前，細(xì)胞治療的主流CAR-T技術(shù)成功的前提是需要做到細(xì)胞能在體內(nèi)增殖。CAR-T作為改造過的T淋巴細(xì)胞，理論上來說與普通T細(xì)胞一樣，在遇到對應(yīng)的抗原后可以產(chǎn)生增殖。但是，在現(xiàn)實(shí)中，目前的CAR-T只在血液瘤中證明可以擴(kuò)增，在實(shí)體瘤中并沒有產(chǎn)生增殖。如果這個技術(shù)難點(diǎn)不能突破，CAR-T只能局限在少數(shù)血液瘤中，無法成為占癌癥絕大多數(shù)的實(shí)體瘤治療的選擇。

其次，能作為CAR-T的靶點(diǎn)目前非常有限。已經(jīng)上市的兩個CAR-T產(chǎn)品都是針對CD19的。CD19是B淋巴細(xì)胞的表面特征蛋白，是一個非常特殊的靶點(diǎn)。這個蛋白只在B細(xì)胞中表達(dá)，而人體在消除B細(xì)胞后并沒有太多不良反應(yīng)。如果癌細(xì)胞是起源于表達(dá)CD19的B淋巴細(xì)胞，能識別表達(dá)CD19細(xì)胞的CAR-T就能起作用。然而，CD19這樣的靶點(diǎn)可遇不可求，如果癌細(xì)胞上表達(dá)的蛋白在正常組織里有表達(dá)并有重要的生理作用，那么CAR-T就不是一個有效的選擇。而且，由于CAR-T起效后會形成大量殺傷性T細(xì)胞并形成免疫記憶，不像其他藥物那樣有劑量選擇空間并可以“停藥”，因此，對靶點(diǎn)的安全性要求非常高。目前似乎只有CD19以及BCMA符合這樣的靶點(diǎn)要求，這更加局限了細(xì)胞治療的應(yīng)用空間。

最后，細(xì)胞治療的生產(chǎn)使用難度大、商業(yè)擴(kuò)展非常困難。目前的CAR-T是為每一個患者定制的，兩個上市的產(chǎn)品定價為50萬美元，為患者透析富集淋巴細(xì)胞的成本就占了定價的一半。由于不像傳統(tǒng)藥物那樣可以大批量生產(chǎn)，生產(chǎn)成本很難降低。由于CAR-T的治療流程復(fù)雜，不良反應(yīng)一旦出現(xiàn)往往迅速危及生命。在這種背景下，CAR-T往往被限制在少數(shù)幾個醫(yī)學(xué)中心，并且用于其他治療方法使用無效后的患者。這些限制讓CAR-T處于一個“小作坊”式的生產(chǎn)使用狀態(tài)，很難做出一個能取得足夠市場回報的產(chǎn)品。

目前，CAR-T對特定的少數(shù)癌癥中的一些其他方法都無效的患者取得了不錯的療效，雖然不良反應(yīng)巨大而且復(fù)發(fā)率高，但考慮到這些患者的實(shí)際情況，可以說CAR-T帶來了顛覆性的改變。如果我們能找到更多合適的靶點(diǎn)，或許我們能讓更多患者有機(jī)會使用這個技術(shù)變革。更現(xiàn)實(shí)的可能性是，以CAR-T為代表的細(xì)胞治療的擴(kuò)展性有限，將成為未來癌癥治療版圖里一個出彩但戲份不多的配角。

中國醫(yī)藥業(yè)存在大量跟風(fēng)針對CD19的CAR-T產(chǎn)品的研發(fā)，我們亟須反思這個方向的患者、市場需求到底有多大，這樣的跟風(fēng)是否能帶來商業(yè)回報以及新的技術(shù)突破？

靶向治療

靶向治療從本質(zhì)上來說是針對不同癌癥的分子特征的精準(zhǔn)醫(yī)療的實(shí)踐。從最早的藥物格列衛(wèi)開始，靶向治療就展現(xiàn)出了雖然適用疾病有限，但效果良好的特點(diǎn)。在白血病、乳腺癌、皮膚癌、肺癌等眾多癌癥中，我們都已經(jīng)研發(fā)出了多個靶向藥物，也大幅提高了患者存活率以及生存質(zhì)量。

理論上來說，癌細(xì)胞都來自于健康細(xì)胞，“癌變”這個過程本身注定了癌細(xì)胞有不同于正常細(xì)胞的特點(diǎn)，同一類癌癥往往有異于健康細(xì)胞的共同點(diǎn)。這幾點(diǎn)其實(shí)就預(yù)示了靶向治療在很多癌癥中都有希望，至少有充分的科學(xué)理論基礎(chǔ)。

但是，靶向治療的開發(fā)并不簡單，因?yàn)槊總€癌癥的特異靶點(diǎn)可能并不一樣，比如對肺癌非常有效的EGFR突變靶點(diǎn)藥物在其他癌癥中很可能毫無用處。即便是在肺癌里，如果患者沒有EGFR突變，靶點(diǎn)藥物也束手無策。

這樣的特質(zhì)決定了靶向藥物的開發(fā)需要明確的疾病分類、分型策略。靶向藥物的靶點(diǎn)不是隨便猜出來的，需要根據(jù)真實(shí)的病理研究、分子測序來確定到底是哪些基因、蛋白在癌細(xì)胞的生存增殖中起了作用。此外，不是所有起作用的基因蛋白都能被用于開發(fā)藥物。有些基因可能對正常細(xì)胞至關(guān)重要，而不能作為藥物靶點(diǎn)，另外一些可能目前還沒有合適的手段開發(fā)藥物。當(dāng)潛在的靶向藥進(jìn)入臨床時，選擇合適的患者又變得至關(guān)重要。比如EGFR突變，有突變的只是一小部分患者，如果臨床試驗(yàn)來者不拒，那么EGFR靶向藥很可能不會顯示任何療效。但對新藥研發(fā)來說，如果臨床試驗(yàn)收入的患者類型越多，今后的市場可能越大，靶向藥的開發(fā)在這點(diǎn)上的平衡可以說是很有挑戰(zhàn)性。

此外，所有的靶向藥都無法避免耐藥性的問題，所以在某一靶點(diǎn)的第一個靶向藥研制成功后就跟隨著針對耐藥性的研究，開始研發(fā)二代甚至三代藥，肺癌EGFR突變靶向藥目前已經(jīng)三代同堂。

這么看來，靶向藥的研究幾乎就是一個不斷重復(fù)折騰的歷程，看似遠(yuǎn)不如免疫治療來得一勞永逸，但靶向治療也有其獨(dú)特的優(yōu)勢，依然會是今后腫瘤治療的支柱之一。隨著科研進(jìn)步，靶向治療甚至可能會是帶給我們驚喜最多的方向。

首先，靶向藥的研發(fā)過程實(shí)際上是對疾病致病機(jī)理的不斷驗(yàn)證，對適用患者不斷選擇的過程。這個過程雖然反復(fù)，如果出了差錯還會宣判一個靶點(diǎn)的“死刑”，但從另一個角度看，經(jīng)過這樣嚴(yán)格的認(rèn)證，靶向藥的后期臨床試驗(yàn)策略往往會非常清晰。例如，肺癌的靶向藥，可以根據(jù)患者的癌細(xì)胞基因突變選擇最有可能見效的藥物，相比不少免疫治療的臨床選擇靠“猜”，靶向藥實(shí)際上是非常節(jié)約臨床資源的。其次，單個靶向藥適用患者可能不多，但由于不同癌癥可能都有各自的靶點(diǎn)，我們完全可以針對不同靶點(diǎn)，開發(fā)出各類不同的靶向藥，最后覆蓋大量的患者。實(shí)際上，很多癌癥都已經(jīng)有了各自不同的靶向藥。還有些癌癥可能有共同的靶點(diǎn)，靶向藥也是有擴(kuò)展?jié)摿Φ?。比如，PARP抑制劑，就已經(jīng)從最初的卵巢癌擴(kuò)展到了一些乳腺癌。最近獲批的針對NTRK融合基因的抗癌藥更是只要有基因特征就能使用，完全沒有限制腫瘤發(fā)生位置。如今，測序技術(shù)以及基因剪切技術(shù)的突破完全可能為靶向藥的研發(fā)大幅提速，我們比以往更容易了解患者的癌細(xì)胞到底發(fā)生了哪些突變，也更能快速地驗(yàn)證哪些突變是癌細(xì)胞必需的。再加上新的制藥技術(shù)對“靶點(diǎn)成藥性”的突破，靶向藥的潛力恐怕遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出我們的想象。

對于中國的醫(yī)藥行業(yè)，靶向藥也很可能是一個巨大的創(chuàng)新機(jī)遇。中國與西方國家一樣，有很多肺癌、乳腺癌患者，但不同于他們，我們的食道癌、胃癌發(fā)病率要高很多。我們不能指望別人投入“重金”來研究出中國特色癌癥的靶向藥，然后我們再來摘桃子搞“me too”。我們完全可以把這個作為機(jī)遇，為我們的國民做出真正的一流創(chuàng)新藥。

以CAR-T為代表的細(xì)胞治療的擴(kuò)展性有限，將成為未來癌癥治療版圖里一個出彩但戲份不多的配角。

多樣化的癌癥治療

不難看出，哪怕是最當(dāng)紅的癌癥治療方法目前依然有種種不足。而且，越來越明顯的趨勢是不會有一種治療方法，更不會有一種藥可以適用于所有癌癥。

但是，腫瘤治療的前景依然光明，因?yàn)槲覀冇辛饲八从械亩鄻踊闹委煼桨?。以CAR-T為代表的細(xì)胞治療可能會局限于其他治療方法無效的血液瘤晚期患者；每一個靶向藥物適用的人群可能依然只是所有癌癥患者中的極小一部分，但當(dāng)越來越多的新的靶向藥物出現(xiàn)時，整體覆蓋的患者數(shù)量將會十分可觀；免疫治療對癌癥治療的革命性顛覆更是剛剛開始。針對NTRK基因融合的“廣譜”抗癌藥的上市，更是突破了傳統(tǒng)靶向藥的開發(fā)局限。類似NTRK基因融合這樣的致癌機(jī)理適用的患者或許很少，我們完全有可能基于這類機(jī)理開發(fā)一個藥物，這類藥在每個具體癌癥里或許能幫助到的患者很少，但當(dāng)我們能集合各種不同癌癥時，哪怕只有不到1%的適用人群，依然會造福成千上萬的人。

不同的治療方案也在不斷自我提升。很多靶向藥的研發(fā)我們已經(jīng)找到了“門道”。比如，針對肺癌EGFR突變的靶向藥，我們根據(jù)上一代靶向藥的耐藥性開發(fā)新一代靶向藥，已經(jīng)成功做到了第三代相關(guān)藥物，而且每一代新藥上市，新的耐藥突變預(yù)測以及針對性的開發(fā)也會迅速展開。

我們對免疫治療的應(yīng)用也越來越準(zhǔn)確。PD-1/PD-L1單抗已經(jīng)越來越多地出現(xiàn)在了一線用藥中，對很多患者來說，這類藥物取代了傳統(tǒng)化療與放療，在提高了病情控制的同時還降低了不良反應(yīng)。我們對什么樣的患者更可能獲益于免疫治療也有了更多了解。以晚期非小細(xì)胞肺癌為例，如果患者PD-L1表達(dá)高，單獨(dú)使用PD-1單抗就能取得良好效果；如果PD-L1表達(dá)低，可以在PD-1單抗的基礎(chǔ)上再結(jié)合化療，依然可能控制病情。

傳統(tǒng)的化療與放療也有了許多我們可能都未曾注意的突破。我們對化療藥物紫杉醇進(jìn)行了分子改造后，得到了療效更好、毒副作用更低的白蛋白紫杉醇。放療可以通過與一些氨基酸多肽結(jié)合，做到“精確打擊”的新突破。

雖然癌癥的發(fā)病率與死亡率在可預(yù)見的將來依然會不斷提高，但我們有了比以往任何時候都要多得多的治療方法。我們也可以預(yù)期，經(jīng)過幾十年甚至十幾年，通過精確選擇、組合不同的治療方法，我們將能控制大部分癌癥患者的病情，癌癥將不再是“絕癥”。而我們中國的醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)，如果能夠有勇氣走出“me too”的“安全區(qū)”，嘗試做一些別人沒有做過的研究開發(fā)，不僅完全可以在全球癌癥醫(yī)療行業(yè)分一杯羹，也可以為全世界的癌癥患者做出屬于我們中國的特殊貢獻(xiàn)。