白亞麗 范榕 劉瑤 趙雅寧 韓影 戈艷蕾 張馨

(1華北理工大學(xué)，河北 唐山 063000；2鄭州市中心醫(yī)院)

下肢血管病變(PAD)是糖尿病常見的大血管并發(fā)癥，主要病理改變?yōu)閯?dòng)脈粥樣硬化〔1〕。PAD在2型糖尿病(T2DM)中患病率高，不僅可導(dǎo)致肢體壞疽、截肢風(fēng)險(xiǎn)增加，且與心腦血管病變存在一定的相關(guān)性，可預(yù)測(cè)心腦血管疾病的發(fā)生〔2〕。已有研究〔3〕證實(shí)，T2DM和阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)常合并存在，是糖尿病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，有15%～30%的糖尿病患者患有不同程度的OSAHS。凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體(LOX)-1是氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊細(xì)胞表面的主要受體，參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成及破裂，因此被認(rèn)為有望成為預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化性疾病預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志物及治療的新靶點(diǎn)〔4〕。糖化血紅蛋白(HbA1c)是評(píng)價(jià)糖尿病血糖控制水平的指標(biāo)，目前研究顯示HbA1c與T2DM患者的大血管病變密切相關(guān)，是其獨(dú)立預(yù)測(cè)因素〔5〕。但目前關(guān)于sLOX-1、HbA1c在OSAHS合并T2DM患者PAD中的聯(lián)合診斷研究不多，本研究擬探討sLOX-1、HbA1c在OSAHS合并T2DM患者PAD中的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院2015年3月至2016年10月就診的T2DM患者，行夜間連續(xù)7 h 以上多導(dǎo)睡眠圖檢測(cè)，依據(jù)OSAHS入選標(biāo)準(zhǔn)，篩選出T2DM伴OSAHS患者171例，其中111例伴PAD者為病例組，60例無PAD者為對(duì)照組。病例組男59例，女52例，平均年齡(56.78±11.58)歲。對(duì)照組男28例，女32例；平均年齡(55.85±10.15)歲。兩組性別、年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合世界衛(wèi)生組織1999年制定的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)；②OSAHS符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)睡眠呼吸障礙學(xué)組制定的OSAHS診治指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急慢性感染性疾病、腫瘤及腫瘤術(shù)后；②服用鎮(zhèn)靜、助眠等神經(jīng)、精神類藥物；③嚴(yán)重心、肝、腎功能不全；④合并甲狀腺功能異?；蛴衅渌麅?nèi)分泌疾病。

1.2 PAD檢測(cè) 入組患者于入院當(dāng)日或次日采用德國(guó)西門子AcusonSequoia C512型彩色多普勒超聲診斷儀，7.5～11 MHz線陣探頭檢測(cè)動(dòng)脈包括雙側(cè)股淺動(dòng)脈、脛后動(dòng)脈及足背動(dòng)脈。按常規(guī)方法進(jìn)行盲法測(cè)定。測(cè)量血管內(nèi)徑、內(nèi)壁厚度、斑塊大小和數(shù)目、收縮期最大峰值流速等參數(shù)，觀察血管狹窄和閉塞情況，以診斷PAD。

1.3 多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè) 受試者均采用YH1000多導(dǎo)睡眠儀(澳大利亞Compumedics公司)進(jìn)行多導(dǎo)睡眠圖(PSG)監(jiān)測(cè)。監(jiān)測(cè)前24 h內(nèi)禁飲酒、濃茶及咖啡，禁服鎮(zhèn)靜催眠類藥物，2 w內(nèi)無上呼吸道感染，需行整夜連續(xù)不少于7 h的睡眠呼吸監(jiān)測(cè)。主要采集呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)及最低血氧飽和度(LSaO2)為主要參考指標(biāo)。

1.4 血清sLOX-1水平監(jiān)測(cè) 于入院后次日清晨抽取空腹靜脈血2 ml，3 000 r/min離心20 min，分離血清，置于-80℃下保存待測(cè)。待標(biāo)本收齊后解凍統(tǒng)一采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測(cè)定，試劑盒購自天津?yàn)笊镏破房萍加邢挢?zé)任公司，觀察組血清sLOX-1水平高于平均值者為異常。

1.5 血液生化指標(biāo)檢測(cè) 入院后次日清晨空腹抽取靜脈血，采用葡萄糖氧化酶法測(cè)定血漿葡萄糖水平，乳膠增強(qiáng)免疫抑制法測(cè)定HbA1c水平。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、Pearson相關(guān)分析、受試者工作特征(ROC)曲線分析。

2 結(jié) 果

2.1 兩組血清sLOX-1、HbA1c比較 病例組血清sLOX-1、HbA1c水平〔(256.57±24.28)ng/ml、(9.24±1.42)%〕顯著高于對(duì)照組〔(231.55±25.62)ng/ml、(7.24±1.12)%〕(t=6.308、9.425，P<0.001)。

2.2 病例組血清sLOX-1與HbA1c的關(guān)系 病例組HbA1c <8.2%27例，sLOX-1為226(195～249)ng/ml;HbA1c 8.2%～10.1% 58例，sLOX-1為260(230～290)ng/ml; >10.1% 26例，sLOX-1為279(238～293)ng/ml。隨著血清HbA1c水平的升高，血清sLOX-1水平也逐漸升高。血清HbA1c與sLOX-1水平呈顯著正相關(guān)(r=0.759，P<0.05)。

2.3 血清sLOX-1與HbA1c及二者聯(lián)合診斷OSAHS合并T2DM患者PAD中的價(jià)值 根據(jù)ROC曲線判定HbA1c≥7.45%，sLOX-1≥235.5 ng/ml為診斷陽性值，HbA1c診斷PAD的曲線下面積(AUC)為0.869(95%CI0.815～0.923，P<0.001)，敏感度為91.9%，特異度為61.7%；血清sLOX-1診斷PAD的AUC為0.754(95%CI0.679～0.830，P<0.001)，敏感度為83.8%，特異度為55.0%，二者聯(lián)合診斷PAD(HbA1c≥7.45%或sLOX-1≥235.5 ng/ml)的AUC為0.869(95%CI0.887～0.962，P<0.001)，敏感度為94.6%，特異度為73.3%。HbA1c聯(lián)合sLOX-1檢測(cè)診斷的敏感度、特異度均顯著高于單純HbA1c及sLOX-1檢測(cè)(P<0.05)。

3 討 論

PAD臨床表現(xiàn)為患肢麻木酸楚、疼痛難忍、間歇性跛行，一旦發(fā)生感染，面臨截趾或截肢率是正常人的5～15倍，是糖尿病致殘和致死的主要原因〔6〕。研究顯示〔7〕，血管病變是OSAHS的主要并發(fā)癥之一，OSAHS疾病由于長(zhǎng)期的間歇低氧引起的氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等也是誘導(dǎo)動(dòng)脈硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其并發(fā)高血壓、冠心病等心血管疾病的概率明顯增高。OSAHS合并T2DM患者PAD嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量甚至壽命。因此早期診斷具有重要的臨床意義。

LOX-1最早在內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，后來又發(fā)現(xiàn)在巨噬細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞中也有表達(dá)，具有結(jié)合、內(nèi)吞、降解ox-LDL的功能〔8〕。研究認(rèn)為血清sLOX-1通過特異性結(jié)合、攝取ox-LDL參與動(dòng)脈硬化的形成，其可用于急性冠狀動(dòng)脈綜合征的早期診斷，其敏感度和特異度均高于心肌損傷標(biāo)志物肌鈣蛋白T〔9〕。血清LOX-1的作用機(jī)制可能與它是血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、血脂紊亂與動(dòng)脈硬化發(fā)生相關(guān)聯(lián)的主要受體有關(guān)，主要通過特異性的結(jié)合并轉(zhuǎn)運(yùn)ox-LDL進(jìn)入血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而發(fā)揮生物學(xué)毒性：被轉(zhuǎn)運(yùn)到血管內(nèi)皮細(xì)胞的ox-LDL一方面可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的活性功能，促進(jìn)單核細(xì)胞和血小板活化，加速單核細(xì)胞向血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附和聚集，促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成，觸發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化〔10〕；另一方面，LOX-1還可介導(dǎo)ox-LDL促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，加速動(dòng)脈硬化進(jìn)程〔11〕。趙永才等〔12〕對(duì)108例老年T2DM患者的檢查發(fā)現(xiàn)，PAD組血清sLOX-1水平高于單純T2DM組。本研究結(jié)果與上述報(bào)道一致。HbA1c是評(píng)價(jià)糖尿病水平的重要指標(biāo)，蔣鳳秀等〔13〕的研究結(jié)果顯示HbA1c是糖尿病PAD的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。機(jī)制為長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)可導(dǎo)致HbA1c升高，蛋白質(zhì)發(fā)生糖化，激活晚期糖基化終產(chǎn)物(AGES)，AGES與AGES受體結(jié)合，引起氧化應(yīng)激，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、血小板功能受損、血栓形成增加，最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。血清sLOX-1和HbA1c在糖尿病PAD中的的作用雖已明確，但目前多將二者單獨(dú)進(jìn)行研究，尚無聯(lián)合診斷價(jià)值的研究。本研究提示HbA1c和sLOX-1的聯(lián)合診斷可以提高PAD的診斷敏感度和特異度，降低漏診率和誤診率。