孫瑋，丁波，周德蘭

(1．江蘇省人民醫(yī)院 婦科，江蘇 南京 210009；2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 婦產(chǎn)科,江蘇 南京 210009)

隨著化療方案的進(jìn)步，包括乳腺癌、惡性淋巴瘤和婦科惡性腫瘤在內(nèi)的癌癥預(yù)后得到顯著改善，但是對于年輕女性，化療往往引起卵巢組織不可逆的損害，引起卵巢功能下降甚至卵巢早衰。促性腺激素釋放激素(GnRH)激動劑是一類人工合成的GnRH衍生物，可使GnRH受體脫敏或下調(diào)，可逆性地抑制促性腺激素的釋放。目前，有關(guān)GnRH激動劑(GnRH- a)對化療中卵巢功能的保護(hù)作用已有一定的臨床和實驗證據(jù)，但仍需要循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。本研究擬通過對現(xiàn)有文獻(xiàn)的系統(tǒng)評價，評估化療聯(lián)合GnRH- a對患者卵巢功能的保護(hù)作用。

1 資料來源

運用PubMed和EMBASE數(shù)據(jù)庫，檢索關(guān)鍵詞為“GnRH- a”、“chemotherapy”、“fertility”或“ovarian function”和“cancer”；運用中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知識基礎(chǔ)設(shè)施工程和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索關(guān)鍵詞為“GnRH- a”、“化療”、“卵巢功能”、“生育能力”或“卵巢功能”，起始時間為1987年1月，截止時間為2016年5月。

1.1 文獻(xiàn)納入和剔除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1) 研究為中文或者英文隨機(jī)對照研究；(2) 提供原始數(shù)據(jù)及相對危險度(relative risk,RR)或比值比(odd ratio,OR)及95%可信區(qū)間(95%CI)；(3) 研究病例診斷明確，研究對象為惡性腫瘤接受化療人群；(4) 研究中比較了治療組(惡性腫瘤的化療同時運用GnRH- a組)與對照組(單純化療組)患者卵巢功能的差異；(5) 提供相關(guān)研究的配比條件及病例資料收集方法；(6) 由兩名評價員獨立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索及數(shù)據(jù)提取，當(dāng)對同一篇文獻(xiàn)有不同意見時，通過討論達(dá)成一致后納入研究。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 文獻(xiàn)未評價化療對卵巢功能的影響；(2) 惡性腫瘤接受盆腔放療；(3) 臨床研究設(shè)計不合理(如臨床資料不全、結(jié)局的判斷指標(biāo)不規(guī)范等)；(4) 綜述性文獻(xiàn)或重復(fù)性文獻(xiàn)。

1.2 統(tǒng)計學(xué)處理

數(shù)據(jù)錄入與分析采用Stata 11.0統(tǒng)計軟件，檢驗為雙側(cè)檢驗，檢驗水準(zhǔn)α=0.05，RR和相應(yīng)的95%CI為效應(yīng)指標(biāo)；對各研究間的異質(zhì)性采用Q檢驗，以P>0.10為無異質(zhì)性的臨界值；若各研究結(jié)果無明顯異質(zhì)性，用固定效應(yīng)模型求合并效應(yīng)，否則選用隨機(jī)效應(yīng)模型計算結(jié)果；通過繪制漏斗圖以及Egger′s和Begger′s檢驗來識別和評估偏倚[1- 2]。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)基本特征

最終納入14篇文獻(xiàn)共計15組研究[3- 16]，其中12篇英文文獻(xiàn)，2篇中文文獻(xiàn)。共有1 651例患者，其中單純化療組988例，化療聯(lián)合GnRH- a組663例。腫瘤類型包括1組卵巢癌[6]，3組霍奇金淋巴瘤[5,7,16]，11組乳腺癌[3- 4,8- 16]。行惡性腫瘤分期手術(shù)，未行盆腔放療，卵巢惡性腫瘤行保留一側(cè)或雙側(cè)附件手術(shù)。化療藥物包括烷化劑類、抗代謝藥類等。所用GnRH- a劑型包括：布舍瑞林200 mg,曲普瑞林3.25 mg、3.75 mg 或長效劑11.25 mg,戈舍瑞林3.6 mg。有14組研究的化療后隨訪時間≥1年[3- 5,7,9- 16]，其余2組研究化療后平均隨訪時間分別0.5年、0.6年[6,8]。研究的基本信息詳見表1。

2.2 研究質(zhì)量評價

所有研究均為隨機(jī)對照研究。采用Jadad量表評價文獻(xiàn)質(zhì)量[18]，9項研究未描述隨機(jī)化序列產(chǎn)生的情況，9項研究未介紹雙盲的情況；4項研究未報道退出與失訪數(shù)據(jù)。14篇文獻(xiàn)中2篇評分為5分[13,15]，7篇評分為3分[4,6,8- 10,14,16]，1篇評分為2分[4]，其余4篇評分為1分[5,7,11- 12]。

2.3 化療后月經(jīng)復(fù)潮率比較

所有研究均對化療后月經(jīng)復(fù)潮率進(jìn)行了分析，各研究間存在異質(zhì)性(P<0.001，I2=60.5%)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析顯示：與單純化療組相比，化療聯(lián)合GnRH- a組患者的月經(jīng)復(fù)潮率升高，RR=1.34,95%CI(1.16～1.56),P<0.001，如圖1。為進(jìn)一步了解納入本研究的文獻(xiàn)的異質(zhì)性來源，根據(jù)納入文獻(xiàn)的特征如地理位置、出版時間、腫瘤類型、隨訪時間等進(jìn)行meta回歸分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨訪時間及腫瘤類型的差異分別能解釋46.5%和45.7%異質(zhì)性的來源。

進(jìn)一步按研究隨訪時間進(jìn)行亞組分析，選擇化療后月經(jīng)復(fù)潮的隨訪時間≥1年的共13組研究，以化療后1年的月經(jīng)復(fù)潮為節(jié)點，研究各組間存在異質(zhì)性(P=0.022，I2=50.7%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析，結(jié)果顯示，化療聯(lián)合GnRH- a與單純化療相比，能改善患者化療后1年的月經(jīng)復(fù)潮率[RR=1.27,95%CI(1.08～1.48)]。

對乳腺癌，化療聯(lián)合GnRH- a可改善乳腺癌患者化療后的月經(jīng)復(fù)潮[RR=1.41,95%CI(1.13～1.77)]；對卵巢惡性腫瘤，兩組間月經(jīng)復(fù)潮率的比較,差異同樣有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.48,95%CI(1.02～2.13)]；而對霍奇金淋巴瘤，兩組間月經(jīng)復(fù)潮率的比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.34,95%CI(0.63～2.87)(P>0.05)]。

圖1化療聯(lián)合GnRH-a與單純化療對月經(jīng)復(fù)潮率的meta分析

2.4 化療后卵巢排卵率比較

兩個研究比較了化療后卵巢再次排卵情況并有確切數(shù)據(jù)[6,9]，對這兩篇進(jìn)行分析，異質(zhì)性P=0.342，采用固定效應(yīng)模型合并分析：化療聯(lián)合GnRH- a組與單純化療組患者卵巢排卵率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，效應(yīng)合并[RR=2.45,95%CI(1.43～4.20)]。提示化療同時運用GnRH- a能減少卵巢功能的損害，對化療后卵巢的恢復(fù)排卵具有意義。

2.5 化療后妊娠率的比較

共有7個研究對化療后患者的妊娠率進(jìn)行了分析[5- 8,10,14,16]，各研究間異質(zhì)性檢驗P=0.458，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析：化療聯(lián)合GnRH- a組與單純化療組患者的妊娠率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.38,95%CI(0.95～2.01)]，提示化療聯(lián)合GnRH- a在改善患者化療后妊娠率方面與單純化療無明顯差異。但由于惡性腫瘤患者化療后妊娠率較低，且所納入研究的病例數(shù)較少，該結(jié)果尚須進(jìn)一步探討。

2.6 化療后卵巢功能其余指標(biāo)的比較

7個研究涉及卵巢功能的其他指標(biāo)，因各研究評價方法不一，且部分文獻(xiàn)中未提供確切數(shù)據(jù)。本研究僅就該指標(biāo)進(jìn)行描述性分析。

Gilani等的研究提示：在化療聯(lián)合GnRH- a組中，患者在化療半年后卵巢激素水平逐漸恢復(fù)，表現(xiàn)為FSH及LH降至<20 mIU·mL-1，E2水平升至>20 pg·ml-1，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[7]；另3個研究發(fā)現(xiàn)，與單純化療相比，化療聯(lián)合GnRH- a組患者FSH和LH值相對更低[7- 9]，而Elgindy等[11]類似的研究則未發(fā)現(xiàn)這種差異；2個研究涉及化療后抑制素B的比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[7,13]；4個研究對化療后抗苗勒氏管激素(AMH)值進(jìn)行比較[7- 8]，其中兩組提示化療聯(lián)合GnRH- a組化療后AMH值較單純化療組高，提示GnRH- a對卵巢功能的保護(hù)作用，而Badawy等[8]及Demeestere等[16]的研究未發(fā)現(xiàn)這種差異[13]。

2.7 發(fā)表偏倚和敏感性分析

對納入文獻(xiàn)逐一排除進(jìn)行敏感性分析，相應(yīng)模型的綜合效應(yīng)RR值及95%CI無明顯變化。同時，以化療后月經(jīng)復(fù)潮率為例，漏斗圖顯示在所有遺傳模型的圖形中，納入的各研究分布基本對稱，未發(fā)現(xiàn)明顯的偏倚；Egger′s檢驗結(jié)果P=0.970，提示不存在明顯的發(fā)表偏倚。

3 討 論

GnRH- a是人工合成的促性腺激素釋放激素衍生物，具有較強的性腺抑制作用，由于已有的研究中GnRH- a對化療卵巢功能影響的結(jié)果不一致[15,18- 19]，我們通過隨機(jī)對照研究的meta分析，提供量化的平均效果來評估化療聯(lián)合GnRH- a對患者卵巢功能的作用，為臨床中化療方案的選擇提供依據(jù)。

本研究顯示：化療后6～12個月，化療聯(lián)合GnRH- a組與單純化療組相比，患者月經(jīng)復(fù)潮率的差異有統(tǒng)計學(xué)意義；將隨訪時間超過1年的12個研究進(jìn)行合并，并以1年為觀察節(jié)點，分析結(jié)果顯示化療聯(lián)合GnRH- a能提高患者化療后月經(jīng)復(fù)潮率，提示化療聯(lián)合GnRH- a能促進(jìn)患者化療后的月經(jīng)復(fù)潮。進(jìn)一步分層分析發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌及卵巢惡性腫瘤患者中，GnRH- a對化療后月經(jīng)復(fù)潮同樣具有改善作用。而對于卵巢排卵功能，本研究揭示，化療聯(lián)合GnRH- a與單純化療相比，能改善化療后卵巢的再次排卵，提示化療同時運用GnRH- a能減輕化療對卵巢功能的損害。

然而，我們的研究發(fā)現(xiàn)，化療聯(lián)合GnRH- a組與單純化療組患者的妊娠率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但因納入研究的病例數(shù)較少，化療后妊娠結(jié)局的隨訪時間較短；且惡性腫瘤患者術(shù)后化療后多會選擇避孕，以及化療本身對卵巢功能的副作用，患者妊娠率較低，該結(jié)果須進(jìn)一步研究加以證實。

目前，臨床中對卵巢儲備功能的評價除月經(jīng)復(fù)潮率、排卵率及妊娠率外，還包括年齡、基礎(chǔ)體溫測定、FSH、LH、FSH/LH、基礎(chǔ)E2、抑制素、AMH、基礎(chǔ)卵巢竇卵泡計數(shù)、卵巢體積、卵巢血流等。本研究中，其他卵巢功能指標(biāo)如FSH、FSH/LH、E2、AMH等僅有部分文獻(xiàn)涉及，缺乏原始數(shù)據(jù)，能進(jìn)行合并量化的研究較少；且各研究隨訪時間、評價方法不一，因此需后續(xù)研究繼續(xù)明確。

本研究尚存在一定的局限性：(1) 對已發(fā)表的部分研究數(shù)據(jù)未能作全面的分析，尤其是文獻(xiàn)中較長時間的月經(jīng)隨訪數(shù)據(jù)；(2) 目前較公認(rèn)的影響因素是化療藥物的種類、化療藥物的累積劑量以及化療時患者的年齡，但在納入的研究中缺乏這些化療指標(biāo)明確的量化關(guān)系的數(shù)據(jù)；(3) 納入部分研究整體質(zhì)量偏低，降低了本研究結(jié)果的論證強度。盡管如此，我們的meta分析也有一些優(yōu)點：本研究入選標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格，入選均為隨機(jī)對照研究，文獻(xiàn)可信度較好；入選的各項研究指標(biāo)比較一致，檢索文獻(xiàn)比較全面。