董 俊，晏 菲，鄧 潔，馬燕凌，孫建海

(湖北省第三人民醫(yī)院腫瘤血液科,湖北 430032)

近年來，隨著我國居民的生活環(huán)境、生活習(xí)慣、飲食衛(wèi)生的不良改變及人口老齡化的日益加重，我國惡性腫瘤患者呈不斷增多的趨勢(shì)。腫瘤不僅導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量下降，而且其死亡率位居我國各種疾病的首位，嚴(yán)重危害我國居民的身體健康。因此找到一種有效的治療方法十分迫切。目前臨床上對(duì)于惡性腫瘤疾病常以手術(shù)治療、化療、放療、靶向治療等方式聯(lián)合或不聯(lián)合治療為主，雖然上述方式具有一定的治療效果，但不良反應(yīng)大，使其依從性降低，對(duì)治療效果造成嚴(yán)重影響。而中藥在抗腫瘤方面顯示出其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，安全性較高，不良反應(yīng)輕，不降低患者的生活質(zhì)量。

復(fù)方苦參注射液是采用現(xiàn)代技術(shù)加工白土苓和苦參而成，具有較多功能，如止血、緩解疼痛、增強(qiáng)人體免疫力、改善造血功能、抑制惡性腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移等。近年來的研究顯示，復(fù)方苦參注射液在抗肺癌、肝癌、乳腺癌等多種實(shí)體腫瘤中療效表現(xiàn)好，且安全性較高，無嚴(yán)重不良反應(yīng)，已成為臨床常用的一種抗腫瘤治療藥物。

1 復(fù)方苦參注射液的抗腫瘤機(jī)制

復(fù)方苦參注射液主要由苦參堿、氧化苦參堿(又名苦參素)等苦參生物堿類組成，該類生物堿具有多種藥理活性，其中最為顯著的是抗腫瘤活性[1]?？鄥⑸飰A類主要是通過調(diào)控腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的分化與凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移、減少腫瘤新生血管的生成、調(diào)節(jié)肌體免疫力等來發(fā)揮抗腫瘤作用。

1.1肺癌 大量的體內(nèi)試驗(yàn)表明，復(fù)方苦參注射液能夠降低肺癌細(xì)胞A549的增殖活性，同時(shí)還能誘導(dǎo)其凋亡。此外復(fù)方苦參注射液還能通過抑制肺癌A549細(xì)胞表達(dá)乙酰肝素酶而抑制A549細(xì)胞侵襲基底膜，從而起到抗肺癌轉(zhuǎn)移的作用[2]?？鄥A作為復(fù)方苦參注射液的主要成分，其可通過影響人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶的表達(dá)對(duì)肺癌A549 細(xì)胞的凋亡產(chǎn)生影響[3]，還可能通過PI3K/Akt 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路而誘導(dǎo)A549細(xì)胞凋亡[4]。且苦參堿能誘導(dǎo)A549細(xì)胞內(nèi)自噬的發(fā)生及損傷自噬降解通路，從而抑制A549細(xì)胞增殖[5]。另有研究表明，氧化苦參堿對(duì)肺癌A549 細(xì)胞具有放療增敏作用，其作用可能與抑制細(xì)胞Ku70基因及蛋白表達(dá)有關(guān)[6]。段哲萍等[7, 8]發(fā)現(xiàn)，對(duì)于肺癌Lewis細(xì)胞株移植瘤小鼠，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合放療能夠抑制其腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，相比單純放療組延長了小鼠的生存期，起到放療增敏作用，而且體內(nèi)試驗(yàn)證明復(fù)方苦參注射液能夠?qū)⒎伟㎜ewis細(xì)胞周期阻滯于G0/G1期，從而抑制肺癌Lewis細(xì)胞增殖并促進(jìn)其凋亡。此外復(fù)方苦參注射液聯(lián)合肺腺癌靶向藥物克唑替尼能夠顯著抑制耐克唑替尼ALK陽性肺癌細(xì)胞H2228的增殖，提示復(fù)方苦參注射液可能通過多種靶點(diǎn)而起到抗腫瘤作用[9]。

1.2食管癌 有研究表明，苦參堿能顯著抑制食管癌細(xì)胞Eca-109的增殖并促進(jìn)其凋亡，其作用可能是通過阻滯細(xì)胞周期于G2期而實(shí)現(xiàn)的[10]，也可能是與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)基因免疫球蛋白重鏈結(jié)合蛋白(immunoglobulin heavy chain binding protein，BIP)基因表達(dá)下調(diào)、C/EBP 環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子同源蛋白(CAAT/enhancer binding protein homologous protein，CHOP)基因轉(zhuǎn)錄激活有關(guān)[11]。

1.3胃癌 張文陸等[12]研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方苦參注射液能夠誘導(dǎo)人胃癌細(xì)胞SGC-7901的凋亡，其誘導(dǎo)凋亡的作用可能是通過增強(qiáng)Bak、Caspase-3等凋亡蛋白表達(dá)而實(shí)現(xiàn)的?？鄥A可抑制人胃癌細(xì)胞SGC-7901、BGC823的增殖并促進(jìn)其凋亡，其機(jī)制可能與抑制p-STAT3、MMP-2 蛋白表達(dá)、促進(jìn)Cleaved-caspase 3 蛋白表達(dá)有關(guān)[13]。氧化苦參堿也可抑制人胃癌細(xì)胞SGC-7901的增殖，且其抑制作用依賴時(shí)間及劑量，其作用機(jī)制可能是阻滯胃癌細(xì)胞DNA 合成，使胃癌細(xì)胞處于G0/G1期，并且上調(diào)P21的表達(dá)[14, 15]。

1.4肝癌 復(fù)方苦參注射液能有效抑制包括Hep3B、SMMC-7721、HepG2在內(nèi)的多種人肝癌細(xì)胞的增殖，同時(shí)還能直接殺死肝癌細(xì)胞，其作用機(jī)制已知有多種。劉璐等[16]發(fā)現(xiàn)復(fù)方苦參注射液能明顯抑制肝癌細(xì)胞Hep3B 的增殖，且隨著復(fù)方苦參注射液濃度的增加，G1期細(xì)胞逐漸增多，S期細(xì)胞逐漸減少，提示其促凋亡作用與復(fù)方苦參注射液阻滯肝癌細(xì)胞周期有關(guān)。復(fù)方苦參注射液還可顯著抑制肝癌細(xì)胞SMMC-7721 增殖并誘導(dǎo)該細(xì)胞發(fā)生自噬[17, 18]。有研究證明，苦參堿和氧化苦參堿均可抑制肝癌細(xì)胞SMMC-7721增殖和促進(jìn)其凋亡，且呈時(shí)間-濃度依賴性[19]?？鄥A能誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞HepG2自噬，該作用與自噬基因WIPI1的表達(dá)相關(guān)[20]；苦參堿還能影響HepG2細(xì)胞形態(tài)，抑制其增殖和遷移[21]?？鄥A抑制HepG2增殖的分子機(jī)制可能是通過下調(diào)VEGF和MMP-9蛋白表達(dá)[22]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，苦參堿對(duì)人肝癌細(xì)胞HepG2 的移植瘤鼠有抑瘤作用，其機(jī)制可能與下調(diào)生存素(survivin，一種凋亡抑制蛋白)表達(dá)、誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡有關(guān)[23]。氧化苦參堿可通過抑制糖酵解干擾肝癌細(xì)胞HepG2 能量代謝，從而抑制該腫瘤細(xì)胞増殖、促進(jìn)其凋亡[24]，其促凋亡的分子機(jī)制可能與提高促凋亡蛋白Bim的表達(dá)有關(guān)[25]。氧化苦參堿可抑制人肝癌細(xì)胞HepG2 的增殖、侵襲和遷移能力，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)兩種細(xì)胞黏附分子E-cadherin 和CD44 的表達(dá)有關(guān)[26]。此外，氧化苦參堿對(duì)人肝癌細(xì)胞Bel-7404增殖也具有抑制作用，其機(jī)制可能與上調(diào)抑癌基因E2F1表達(dá)、下調(diào)原癌基因c-myc表達(dá)有關(guān)[27]。湛學(xué)軍等[28]發(fā)現(xiàn)，氧化苦參堿與化療藥物5-氟尿嘧啶(5-Fu)聯(lián)合使用時(shí)能夠明顯地提高腫瘤細(xì)胞SMMC-7721對(duì)5-Fu 的敏感性。氧化苦參堿還可提高多柔比星對(duì)人肝癌耐藥裸鼠移植瘤的抑瘤作用，其機(jī)制可能與調(diào)控多藥耐藥相關(guān)蛋白1 (multidrug resistance-associated protein 1，MRP1)表達(dá)有關(guān)[29]。

1.5結(jié)腸癌 石曉明等[30]利用醫(yī)院內(nèi)結(jié)腸癌手術(shù)切除的腫瘤標(biāo)本進(jìn)行實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)復(fù)方苦參注射液可通過調(diào)控水通道蛋白1(aquapor-in-1，AQP1)、增殖細(xì)胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)及Survivin這三種基因表達(dá)而促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡，抑制其增殖。復(fù)方苦參注射液的活性成分苦參堿可誘導(dǎo)人結(jié)腸癌細(xì)胞SW480 凋亡，抑制其增殖，其機(jī)制可能與抑制Akt信號(hào)通路的激活有關(guān)[31]；苦參堿還可能通過抑制AKT/GSK3β/β-catenin 信號(hào)通路的激活來抑制SW480細(xì)胞的遷移侵襲能力[32]。此外，苦參堿能調(diào)控人結(jié)腸癌耐藥細(xì)胞株耐藥性，其機(jī)制可能與其抑制c-Jun氨基末端激酶(JNK/SAPK) 信號(hào)通路有關(guān)[33]。復(fù)方苦參注射液的另一活性成分氧化苦參堿能顯著抑制人結(jié)腸癌細(xì)胞LOVO增殖，并誘導(dǎo)其凋亡，其機(jī)制可能為氧化苦參堿使LOVO 細(xì)胞周期停滯于G2期及S 期，并下調(diào)LOVO 細(xì)胞凋亡相關(guān)基因p53表達(dá)[34]。

1.6乳腺癌 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow derived mesenchymal stem cells, BMSCs)能促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞4T1增殖、遷移和侵襲，復(fù)方苦參注射液可通過抑制BMSCs的分化而發(fā)揮抗乳腺癌作用[35]。復(fù)方苦參注射液能抑制乳腺癌模型大鼠腫瘤細(xì)胞的增殖和促進(jìn)其死亡，可能與其顯著提高抑癌基因p53及程序性細(xì)胞死亡因子4(programmed cell death 4，PDCD4)的表達(dá)水平有關(guān)[36]。張瑞奎等[37]發(fā)現(xiàn)，Walker256乳腺癌荷瘤大鼠外周血IL-2、IFN-γ、CD8+水平較低，IL-6、IL-10、TGF-β、CD3+、CD4+、IgM、IgA、IgG水平較高，苦參堿能顯著逆轉(zhuǎn)這種變化，糾正荷瘤大鼠體內(nèi)炎性因子紊亂和免疫功能異常，并且隨著苦參堿劑量增加，其作用呈現(xiàn)增強(qiáng)趨勢(shì)?？鄥A可通過上調(diào)p53 基因表達(dá)來抑制乳腺癌Bcap-37 細(xì)胞增殖[38]，也可通過抑制哺乳動(dòng)物rapamycin 靶點(diǎn)(mammalian target of rapamycin，mTOR)活性阻斷PI3K/Akt 信號(hào)通路誘導(dǎo)乳腺癌Bcap-37細(xì)胞發(fā)生自噬，促進(jìn)其凋亡[39]。此外苦參堿可能通過抑制miR-21 的表達(dá)而上調(diào)抑癌基因PTEN 表達(dá)，從而抑制乳腺癌細(xì)胞SK-BR-3 的增殖，促進(jìn)其凋亡[40]?？鄥A對(duì)TM40D乳腺癌荷瘤小鼠具有明顯的抑瘤作用和放射增敏作用，其機(jī)制可能是通過線粒體凋亡途徑誘導(dǎo)瘤組織細(xì)胞凋亡實(shí)現(xiàn)的[41]。周炳剛等[42]發(fā)現(xiàn)，苦參堿可逆轉(zhuǎn)乳腺癌多藥耐藥的作用，其作用可能是通過抑制PI3K/AKT 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而發(fā)揮的。同樣有研究發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿可抑制人乳腺癌細(xì)胞MCF-7的增殖并誘導(dǎo)其凋亡，其機(jī)制可能與其抑制 Wnt/β-catenin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活性有關(guān)[43]。氧化苦參堿在一定濃度范圍內(nèi)不僅能抑制三陰性乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231的生長和增殖，同時(shí)可通過上調(diào)E-cadherin和下調(diào)Snail-2的表達(dá)水平來抑制該腫瘤細(xì)胞的上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)及侵襲遷移[44]。

1.7其他腫瘤 復(fù)方苦參注射液對(duì)其他腫瘤如宮頸癌、膀胱癌等也具有抑制作用。趙淑婷等[45]研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿可能通過調(diào)控P38 信號(hào)通路使H2AX(Ser139) 位點(diǎn)磷酸化而發(fā)揮對(duì)宮頸癌細(xì)胞SiHa、C33A的抑制增殖及遷移的作用。張林超等[46]發(fā)現(xiàn)，復(fù)方苦參注射液可能通過上調(diào)凋亡相關(guān)基因 Caspase-3 表達(dá)及下調(diào) VEGF、HIF-1α、SOX-2 基因表達(dá)來抑制人膀胱癌細(xì)胞S637的增殖、侵襲。

2 復(fù)方苦參注射液在多種腫瘤治療中的臨床應(yīng)用

有研究顯示，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療進(jìn)行治療，可以顯著加強(qiáng)晚期非小細(xì)胞肺癌的治療效果，同時(shí)還能降低毒副反應(yīng)，對(duì)提高患者生活質(zhì)量具有積極的作用[47]。單純放療的原發(fā)性肺癌患者發(fā)生放射性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)較高，而復(fù)方苦參注射液聯(lián)合放療能顯著降低放射性肺炎的發(fā)生率，增強(qiáng)肌體對(duì)放療的耐受性[48]。對(duì)于中晚期食管癌患者，放化療為主要的治療手段，采用復(fù)方苦參注射液聯(lián)合同步放化療，能夠大幅降低放化療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生概率、改善患者的生存質(zhì)量，且療效明顯，起到減毒增效的作用[49]。復(fù)方苦參注射液與放療聯(lián)合能夠顯著改善食管癌瘤體大小，使其血液學(xué)反應(yīng)得到減輕，能夠降低放射性食管炎的發(fā)生概率，使其生活質(zhì)量和3年生存率得到提高[50]。晚期胃癌多合并有惡性腹水，有研究表明，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合順鉑行腹腔熱灌注能明顯抑制惡性腹水的發(fā)生發(fā)展且不良反應(yīng)少[51]。此外，復(fù)方苦參注射液與口服化療藥物替吉奧聯(lián)合治療中晚期胃癌的效果也十分良好，且因其較高的安全性，得到臨床的廣泛應(yīng)用[52]。對(duì)于中晚期原發(fā)性肝癌，常常使用化學(xué)治療，相比單純化療，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療能防治肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，且降低化療不良反應(yīng)發(fā)生率[53]。一項(xiàng)新研究表明復(fù)方苦參注射液聯(lián)合靶向藥物索拉非尼能較好地治療晚期原發(fā)性肝癌患者，包括緩解患者癌痛、提高生活質(zhì)量、增強(qiáng)免疫功能，值得臨床應(yīng)用[54]。臨床上化療藥物紫杉醇可用于治療結(jié)腸癌、乳腺癌等多種腫瘤，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合紫杉醇相比常規(guī)含紫杉醇化療療效更高，能改善結(jié)腸癌患者免疫系統(tǒng)功能并減輕化療副反應(yīng)[55]，能顯著延長Survivin陽性表達(dá)的乳腺癌的患者生存期[56]。對(duì)于Her-2 陽性的晚期乳腺癌患者，復(fù)方苦參注射液與靶向藥物拉帕替尼聯(lián)合治療療效也較好，能夠增強(qiáng)患者肌體細(xì)胞免疫功能，改善患者的生活質(zhì)量和預(yù)后[57]。

3 結(jié)論

隨著我國對(duì)復(fù)方苦參注射液的不斷深入實(shí)驗(yàn)研究，對(duì)于該藥物的抗腫瘤機(jī)制有了較多的了解。大量的研究表明，復(fù)方苦參注射液能夠?qū)δ[瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移具有抑制作用，還能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，對(duì)肺癌、食管癌、胃癌、肝癌、結(jié)腸癌、乳腺癌等多種腫瘤均具有抑制作用，并且復(fù)方苦參注射液能使肌體的免疫能力和抗腫瘤免疫應(yīng)答得到加強(qiáng)。復(fù)方苦參注射液常與放療、化療聯(lián)合，作為腫瘤切除術(shù)前或術(shù)后的輔助治療，以求最大程度地抑制腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散，減少術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)率，延長患者生存期。將復(fù)方苦參注射液與放療或者化療進(jìn)行聯(lián)合使用時(shí)，該藥物能夠提高放療或者化療的療效，降低化療藥物的耐藥性，減輕因放療或化療導(dǎo)致的毒副反應(yīng)，進(jìn)而增強(qiáng)患者對(duì)放療或化療的敏感性和耐受程度，使腫瘤患者的生活質(zhì)量得到提升。隨著靶向治療的興起，將復(fù)方苦參注射液聯(lián)合靶向藥物抗腫瘤也顯示出較好的療效。因此認(rèn)為復(fù)方苦參注射液作為一種有效的抗腫瘤藥物，值得在臨床上廣泛推廣與應(yīng)用。雖然關(guān)于復(fù)方苦參注射液抗腫瘤機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究較多，但多以提純出的苦參生物堿類進(jìn)行研究，對(duì)于以該類生物堿為主要成分的復(fù)方苦參注射液的抗腫瘤機(jī)制仍有待更全面深入的研究以明確。

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