李志茹 馬亞蘭 于海瑞 蔣杰 畢玉晰 向梅

多囊卵巢綜合征(polycystic ovariam syndrome,PCOS)是育齡期婦女中最常見的內(nèi)分泌疾病之一。Stein和Leventhal在1935年首次描述了這種綜合征，又稱為Stein-Leventhal綜合征，該病以排卵障礙或無排卵、高雄激素血癥、胰島素抵抗為特征。有數(shù)據(jù)顯示[1]，生育期婦女中有超過10%的人患有PCOS，且該比例在不斷上升。其特有的神經(jīng)內(nèi)分泌特征包括促黃體激素(LH)血清濃度增加、LH/FSH比值及LH分泌的幅度和頻率增高[2]。PCOS的發(fā)病原因是多方面的，遺傳易感性是其中的一個危險因素，即PCOS一級親屬PCOS患病率增加。一項研究發(fā)現(xiàn)，這種遺傳傾向的影響因素抗苗勒氏管激素(anti-mullerian hormone,AMH)AMH水平在PCOS患者中較高[3]。此外，肥胖、胰島素抵抗也與PCOS患病有關(guān)。由于PCOS患者長期無排卵，單純的雌激素分泌導(dǎo)致發(fā)生子宮內(nèi)膜增生和子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險增大。Barry等[4]進(jìn)行的一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，PCOS女性患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險增加，但乳腺癌或卵巢癌的風(fēng)險并不顯著增加；隨后，Gottschau等[5]設(shè)計的一項隊列研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險幾乎增加了4倍(N= 16，SIR = 3.9; 95%CI= 2.2～6.3)。另外，有研究描述了PCOS患者發(fā)生心血管疾病的高風(fēng)險，認(rèn)為胰島素抵抗、肥胖等都是心血管疾病的危險因素?？偟膩碚f，患有PCOS的女性患癌癥疾病、心臟代謝疾病的風(fēng)險增加[6-8]。最近的研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者出現(xiàn)許多自身抗體，并引發(fā)相應(yīng)的自身免疫性疾病[9]，兩者的關(guān)系越來越受到關(guān)注。

1.自身免疫性疾病

自身免疫性疾病是指自身耐受的機制被破壞，誘導(dǎo)機體產(chǎn)生針對自身組分的免疫應(yīng)答。其特征在于誘導(dǎo)自身產(chǎn)生反應(yīng)性細(xì)胞(例如B細(xì)胞，T細(xì)胞)和蛋白質(zhì)(例如抗體)。自身免疫性疾病分為器官特異性自身免疫性疾病和非器官特異性自身免疫性疾病。器官特異性自身免疫疾病包括格雷夫氏病，橋本氏甲狀腺炎和胰島素依賴型糖尿病(insulin-dependent diabetes mellitus)IDDM等，而非器官特異性自身免疫常見的是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)SLE，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕熱等[10]。

2.發(fā)病機制：盡管自身免疫性疾病發(fā)病的確切原因尚不清楚，但已提出有關(guān)發(fā)病原因的幾種機制[2]。

(1)隔離抗原機制。一般來講，淋巴細(xì)胞在分化過程中可能不會暴露于某些自身抗原。但是，意外創(chuàng)傷、損傷或手術(shù)引起的器官抗原釋放可導(dǎo)致免疫反應(yīng)的刺激和自身免疫疾病的發(fā)生。

(2)分子模擬機制。當(dāng)類似人體成分的環(huán)境物質(zhì)暴露于身體時，免疫系統(tǒng)會對這些物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，導(dǎo)致這些物質(zhì)與自身組織發(fā)生交叉反應(yīng)。例如，柯薩奇病毒會對胰腺β細(xì)胞進(jìn)行分子模擬。

(3)正常蛋白質(zhì)改變機制。藥物可與正常蛋白結(jié)合，使其具有免疫原性。例如，甲基多巴與紅細(xì)胞的表面蛋白結(jié)合并引起自身免疫導(dǎo)致溶血性貧血。

(4)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的失活及減少。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的特征在于CD4，CD25和FOXP3的表達(dá)。它們通過產(chǎn)生IL-10抑制其他T細(xì)胞的抗炎作用并且在自身反應(yīng)性T細(xì)胞的外周耐受中起作用。如果調(diào)節(jié)性T細(xì)胞失活或減少，那么自身反應(yīng)細(xì)胞就不會被殺死并最終可能導(dǎo)致自身免疫。

二、PCOS發(fā)生自身免疫性疾病的機制

1.雌激素/孕激素分泌不均衡：PCOS患者中存在的高水平雄激素對自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展具有保護作用，但是雌激素對免疫系統(tǒng)的影響削弱了這種保護作用。最近研究發(fā)現(xiàn)，雌激素的免疫調(diào)節(jié)作用由絲氨酸蛋白酶介導(dǎo)。絲氨酸蛋白酶PRSS23是一種描述腫瘤進(jìn)展的標(biāo)志物，它與雌激素受體α(ERα)共表達(dá)，雌激素分泌的不平衡由關(guān)鍵酶如絲氨酸蛋白酶和芳香酶介導(dǎo)[11-12]，所以它們也與PCOS有關(guān)。小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，雌激素增加了絲氨酸蛋白酶顆粒酶A的表達(dá)和IL-12誘導(dǎo)的活性[13]，還增加了Th2淋巴細(xì)胞中IL-4、單核細(xì)胞中IL-1、T淋巴細(xì)胞中IL-6和Th1細(xì)胞中干擾素-γ的分泌，這促使了雌激素對于免疫系統(tǒng)的刺激作用。而孕激素可以抑制這種刺激作用。 由于無排卵，PCOS患者孕酮水平較低，免疫系統(tǒng)可能受到過度刺激進(jìn)而導(dǎo)致患者產(chǎn)生自身抗體。所以雌孕激素不平衡可能影響PCOS患者的免疫功能。

2.維生素D水平：維生素D與自身免疫性疾病有關(guān)的假設(shè)來自于觀察到生活在赤道附近的人發(fā)生自身免疫性疾病的風(fēng)險較低[14]。為此有研究描述了維生素D水平是否影響PCOS患者自身免疫疾病的風(fēng)險發(fā)生。在對206名PCOS女性的研究中發(fā)現(xiàn)72.8%的患者存在25-(OH)維生素D不足(b30 ng / ml)，與25-(OH)維生素D充足的女性相比，這些女性的代謝特征明顯更差[15]。Muscogiuri等[16]研究發(fā)現(xiàn)，31%～85%PCOS患者維生素D水平低于50 nmol /L，明顯低于對照組。25-(OH)維生素D低水平與幾種自身免疫疾病有關(guān)，尤其是與自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)相關(guān)。在50名PCOS患者中檢測到12名(24%)同時患有自身免疫性甲狀腺病(autoimmune thyroiditis，AITD)患者而且數(shù)據(jù)提示，這些患者的25-(OH)維生素D水平顯著降低(p = 0.02)。這表明維生素D水平低可能會增加PCOS自身免疫性疾病的風(fēng)險，尤其是AITD的發(fā)生風(fēng)險。Patel等[17]發(fā)現(xiàn)，維生素D受體基因FokI，BsmI，ApaI和Taql多態(tài)性與PCOS發(fā)展已經(jīng)出現(xiàn)聯(lián)系。

維生素D水平與肥胖呈負(fù)相關(guān)，因為這種維生素存儲在脂肪中。 PCOS患者中有30%至47%患有肥胖癥和代謝綜合征[18]，這強調(diào)了肥胖會使PCOS發(fā)病率增加。最近兩項薈萃分析報道[19-20]，維生素D治療對PCOS患者生育和心臟代謝方面可能存在有利影響，維生素D補充劑可以改善PCOS患者的排卵功能，并且降低血清甘油三酯水平，但是基于證據(jù)有限，所以目前是否應(yīng)該在PCOS女性中常規(guī)測量維生素D水平還有待確認(rèn)[21-22]。盡管如此，臨床醫(yī)生仍然應(yīng)該建議女性保持健康的生活方式，控制體重，避免肥胖引起PCOS及自身免疫性疾病的發(fā)生。

三、PCOS與自身免疫性疾病的關(guān)系

1. PCOS和非器官特異性自身免疫：非器官特異性自身免疫是指由于抗原抗體復(fù)合物廣泛沉積于血管壁等原因?qū)е氯矶嗥鞴贀p害，常見的非器官特異性自身免疫抗體包括抗核抗體(ANA)，抗 DNA 抗體等多種組織中都含有的抗體；為研究PCOS與非器官特異性自身免疫疾病的關(guān)系，Hefler-Frischmuth等[23]評估了來自PCOS患者的109份血清，并利用ELISA測試進(jìn)行了抗核抗體(ANA)，抗組蛋白，抗核小體和抗ds-DNA的篩選。僅在抗組蛋白和抗dsDNA抗體水平發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。在另一項研究中[24]，采用間接免疫熒光法對36名PCOS患者進(jìn)行平滑肌細(xì)胞(SMA)、肝腎微粒體(LKMA)、甲狀腺微粒體(TMA)、胃壁細(xì)胞(PCA)、ANA、網(wǎng)狀蛋白(ARA)和線粒體抗體(AMA)評估，結(jié)果顯示，在7名PCOS患者(19.4%)中發(fā)現(xiàn)ANA和SMA檢測的顯著差異，而對照組中392名女性的發(fā)生率分別為3.6%和5.1%(P<0.05)，其余抗體均為陰性。這提示患有PCOS的女性自身抗體分泌增加，這也解釋了風(fēng)濕性疾病和1型糖尿病的相對風(fēng)險增加，類似的機制會影響呼吸系統(tǒng)健康并增加PCOS女性患哮喘的風(fēng)險，數(shù)據(jù)顯示[25-26]，PCOS患者發(fā)生哮喘的相對風(fēng)險增加1.5～2.5倍，近20%的PCOS女性有哮喘藥物處方，這說明了PCOS與某些非器官特異性自身免疫疾病存在相關(guān)性。

2.PCOS和器官特異性自身免疫：器官特異性自身免疫疾病是指組織器官的病理損害和功能障礙僅限于抗體或致敏淋巴細(xì)胞所針對的某一器官，器官特異性自身抗體包括抗甲狀腺抗體、抗平滑肌抗體等只存在于某些器官組織中的抗體。對于PCOS與器官特異性自身免疫性疾病關(guān)系的研究主要集中在甲狀腺的研究上?？辜谞钕倏贵w包括抗甲狀腺過氧化物酶(抗TPO)，促甲狀腺激素受體抗體(TRAbs)和甲狀腺球蛋白抗體[27]。在一項對175名PCOS患者的研究中記錄了自身免疫性甲狀腺炎(AIT)的高患病率。 甲狀腺功能和甲狀腺特異性抗體檢測結(jié)果顯示，對照組中的168名被檢者中有14名(8.3%)甲狀腺過氧化物酶(TPO)或甲狀腺球蛋白(TG)抗體升高，175名PCOS患者中有47名(26.9%)(P<0.001)升高。 在甲狀腺超聲檢查中，發(fā)現(xiàn)42.3%的PCOS患者存在典型的自身免疫性甲狀腺炎(AIT)中的低回聲組織，相比之下，對照組僅為6.5%(P<0.001)。雖然所有受試者的甲狀腺激素水平均正常，但PCOS患者的平均TSH水平高于正常上限(PCOS 10.9%，對照組1.8%)(P<0.001)[28]。隨后，Patrikova等[29]進(jìn)行了相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn)抗甲狀腺抗體與PCOS有很強的相關(guān)性。Arduc等[30]又進(jìn)行了進(jìn)一步的研究，發(fā)現(xiàn)在抗甲狀腺抗體中，主要是抗甲狀腺球蛋白(P=0.039)和抗甲狀腺過氧化物酶(P=0.002)與PCOS相關(guān)。最近，Arora等[31]等進(jìn)行了一些研究報道，PCOS自身抗體中甲狀腺自身抗體陽性的發(fā)生率較高，并且自身免疫性甲狀腺炎的發(fā)生風(fēng)險增加。據(jù)估計，10%至25%的PCOS女性存在亞臨床甲減。亞臨床甲減是指血清甲狀腺激素(T4、T3、FT4、FT3)正常而促甲狀腺激素升高的一類疾病，Sinha等[32]進(jìn)行的一項病例對照研究顯示,PCOS患者的平均TSH水平高于對照組(分別為(4.547±2.66)U/L和(2.67±3.11)U/L,P<0.05)，PCOS組發(fā)生亞臨床甲減的幾率(22.5%)明顯高于對照組(8.75%)。對于肥胖是否影響亞臨床甲減的發(fā)生，最近Tagliaferri等[33]根據(jù)BMI將PCOS女性分開，并發(fā)現(xiàn)瘦和肥胖亞組患者發(fā)生亞臨床甲減的風(fēng)險相似(14%)。亞臨床甲減的存在與肥胖亞組患者胰島素，脫氫前列腺素，皮質(zhì)醇和FG評分水平較高有關(guān)，而在瘦亞組中,TSH僅與腰臀比有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)支持BMI可能是亞臨床甲減和代謝風(fēng)險的重要調(diào)節(jié)因素，應(yīng)在未來研究中加以考慮。TSH的測量是臨床懷疑患有PCOS的女性常規(guī)評估項目的一部分，而目前不建議對其他自身免疫性疾病進(jìn)行常規(guī)篩查[34]。

除了抗甲狀腺抗體外，PCOS中也檢測出抗胰島細(xì)胞抗體。 胰腺β細(xì)胞受損將會引起胰島細(xì)胞自身抗體的產(chǎn)生，并且它們可以與谷氨酸脫羧酶(GAD)，蛋白酪氨酸磷酸酶，胰島抗原-2(IA-2)，胰島素和鋅轉(zhuǎn)運體8(ZNT8)結(jié)合并進(jìn)一步導(dǎo)致胰島細(xì)胞的破壞。胰腺β細(xì)胞的破壞可導(dǎo)致高血糖，通過胰島素治療能夠控制，但它會導(dǎo)致體重增加以及卵巢雄激素過多癥。Lebovitz等[35]研究發(fā)現(xiàn)，在PCOS患者中，抗胰島素抗體的檢出率高達(dá)83%。最近Mezaal等[36]報道，胰島素直接或間接參與性激素的產(chǎn)生。他們通過基因測序報道了PCOS患者存在INS基因的多次插入，缺失和取代，他們認(rèn)為胰島素抵抗可能對性功能產(chǎn)生不利影響，進(jìn)而導(dǎo)致PCOS。

四、小結(jié)與展望

綜上所述，PCOS是女性最常見的內(nèi)分泌疾病之一，它會導(dǎo)致育齡女性不排卵，增加子宮內(nèi)膜癌及心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險。雌孕激素不均衡和維生素D可能是PCOS并發(fā)自身免疫性疾病的重要原因，提示臨床上可以通過調(diào)節(jié)激素水平及補充維生素D來規(guī)避PCOS并發(fā)自身免疫性疾病的風(fēng)險。另外，PCOS患者常并發(fā)自身免疫性甲狀腺疾病，因此，對于懷疑PCOS的患者可以常規(guī)進(jìn)行TSH的測定，以便及時發(fā)現(xiàn)自身免疫性甲狀腺疾病。然而，非器官特異性和器官特異性自身抗體在PCOS中的臨床意義并不明確，需要進(jìn)一步闡明，這可能在不久的將來為尋找PCOS的治療方案提供思路。