聞世祺 張可帥 趙國慶 姜晨輝

【摘要】 目的：探討左乙拉西坦和卡馬西平分別應(yīng)用于癲癇的治療，對患者骨代謝影響，并對其藥物濃度、成本效價(jià)進(jìn)行分析。方法：選擇2014年2月-2016年9月醫(yī)院收治的癲癇患者87例，按照不同癲癇治療方案分成左乙拉西坦組（43例）和卡馬西平組（44例）。于治療前和治療6個(gè)月后，比較兩組骨代謝的變化，并對血藥濃度、不良反應(yīng)、成本效價(jià)進(jìn)行分析。結(jié)果：治療6個(gè)月后，兩組P、Ca、ALP、BAP表達(dá)水平均顯著低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;但兩組上述指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組用藥2周后的血藥濃度比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療6個(gè)月后，卡馬西平組總成本、藥費(fèi)、CER均低于左乙拉西坦組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療6個(gè)月期間，左乙拉西坦組不良反應(yīng)發(fā)生率為13.95%，低于卡馬西平組的38.64%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：在癲癇的臨床治療中，使用左乙拉西坦和使用卡馬西平均具有良好的促進(jìn)骨代謝的作用，兩者血藥濃度也較為相似，左乙拉西坦不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于卡馬西平，但卡馬西平的成本效價(jià)比明顯優(yōu)于左乙拉西坦。

【關(guān)鍵詞】 左乙拉西坦 卡馬西平 癲癇 血藥濃度 骨代謝 成本效價(jià)

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Levetiracetam and Carbamazepine on bone metabolism in patients with epilepsy， and to analyze the drug concentration and cost-effect. Method： From February 2014 to September 2016， 87 epilepsy patients who were admitted to the hospital were selected， they were divided into the Levetiracetam group （43 cases） and Carbamazepine group （44 cases） according to different epilepsy treatment schemes. Changes of bone metabolism were compared before and after 6 months of treatment in the two groups， and the blood drug concentration， adverse reactions and cost-effect were analyzed. Result： After 6 months of treatment， the expression levels of P， Ca， ALP and BAP in the two groups were significantly lower than those of before treatment， with statistically significant differences （P<0.05）; however， there were no significant differences in the aboue indicators between the two groups （P>0.05）. There was no statistically significant difference in blood concentration between the two groups after 2 weeks of administration （P>0.05）. After 6 months of treatment， the total cost， drug cost and CER of Carbamazepine group were lower than those of Levetiracetan group， with statistically significant differences （P<0.05）. During the 6 months of treatment， the incidence of adverse reactions in the Levetiracetam group was 13.95%， lower than 38.64% in the Carbamazepine group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： In the clinical treatment of epilepsy， Levethracetam and Carbamazepine both have a good effect of promoting bone metabolism， and the blood concentration of them is also relatively similar， the incidence of adverse reactions of Levethracetam is significantly lower than that of Carbamazepine， but the cost-effect ratio of Carbamazepine is significantly better than that of Levethracetam.

[Key words] Levetiracetam Carbamazepine Epilepsy Concentration of blood and medicine Bone metabolism Cost and effect

First-authors address： Haicheng Chinese Medicine Hospital， Haicheng 114200， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.32.011

癲癇屬于慢性腦功能障礙疾病，具有病因復(fù)雜、反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)。有流行病學(xué)資料表明，中國癲癇患病率在5‰左右[1-3]。目前，癲癇通常采取藥物治療為主，臨床上治療癲癇的常用藥物有卡馬西平、左乙拉西坦等，并已取得一定效果。但隨著患者用藥時(shí)間的延長，藥物不良反應(yīng)也逐漸出現(xiàn)，例如骨代謝紊亂等。文獻(xiàn)[4-6]研究顯示，藥物毒性、療效和血藥濃度有密切相關(guān)性，本研究通過分析上述兩種藥物的血藥濃度范圍、不良反應(yīng)、骨代謝情況及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)成本效價(jià)分析，旨在找到抗癲癇治療較好的用藥方案，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年2月-2016年9月醫(yī)院接診的87例經(jīng)口服藥物治療的癲癇患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者均達(dá)到國際抗癲癇聯(lián)盟于1989年發(fā)布的癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)，有完整的腦電圖與臨床診斷治療，證實(shí)為癲癇;（2）患者近1個(gè)月無抗癲癇治療[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他腦病者;（2）合并心肺等或重大器官受損者;（3）對卡馬西平或左乙拉西坦有過敏癥狀者;（4）中途失訪者。按照抗癲癇藥物方案不同，分成左乙拉西坦組（n=43）和卡馬西平組（n=44）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)認(rèn)證，患者均簽訂知情同意書。

1.2 方法 左乙拉西坦組治療方案為口服左乙拉西坦（生產(chǎn)廠家：重慶圣華曦藥業(yè)公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20143179，規(guī)格：500 mg/片），初始劑量500 mg/次，2次/d，按照患者肝腎功能耐受情況，第2天之后將劑量增加為1 500 mg/次，2次/d?？R西平組治療方案為口服卡馬西平（生產(chǎn)廠家：江蘇黃河藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H32020638，規(guī)格：200 mg/片），初始劑量為0.2～0.4 g，之后每周增加劑量，通常增量至1.2 g，最大劑量為1.6 g。兩組均以治療6個(gè)月為一療程。

1.3 觀察指標(biāo) 在治療前、治療6個(gè)月后，對兩組患者進(jìn)行骨代謝指標(biāo)檢測，抽取5 mL空腹靜脈血，使用全自動(dòng)生化分析儀（日本日立公司，型號(hào)7000），血磷離子（P）表達(dá)水平用硫酸亞鐵磷鉬藍(lán)比色法測量，血鈣離子（Ca）表達(dá)水平用鄰甲酚酞絡(luò)合銅比色法測量，堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）表達(dá)水平檢測用連續(xù)監(jiān)測法檢測，骨特異性堿性磷酸酶（bone-specific alkaline phosphatase，BAP）含量用單克隆抗體酶聯(lián)免疫法測量。采用氣相色譜法，在用藥2周后，下一次用藥前的清晨，空腹?fàn)顟B(tài)下，采集患者2 mL靜脈血，凝血、離心后，監(jiān)測血藥濃度。實(shí)驗(yàn)所用的氣相色譜儀由美國OL公司提供，型號(hào)為FM-2000，以盲法進(jìn)行室間質(zhì)控，以標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量控制試劑進(jìn)行室內(nèi)質(zhì)控。左乙拉西坦有效血藥濃度是5～19 μg/mL，5 μg/mL以下是未達(dá)有效濃度，超過19 μg/mL是中毒濃度[8];卡馬西平有效血藥濃度是4～12 μg/mL，4 μg/mL之內(nèi)未達(dá)有效濃度，大于12 μg/mL是中毒濃度[9]。同時(shí)記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 決策樹模型 統(tǒng)計(jì)兩組用藥前和6個(gè)月后的癲癇發(fā)作頻率，對其自身發(fā)作頻率進(jìn)行比對。按照文獻(xiàn)[10]給出的療效評估方法，顯效：發(fā)作次數(shù)降低90%以上，臨床無發(fā)作;有效：發(fā)作頻率降低50%～90%;無效：發(fā)作頻率降低在50%以內(nèi)。利用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)模型結(jié)構(gòu)常用的決策樹模型對本研究療效情況進(jìn)行模型構(gòu)建。總有效=顯效+有效。

1.5 成本分析 本研究的成本指的是癲癇治療的直接成本。主要為檢查費(fèi)、處置費(fèi)、藥費(fèi)、項(xiàng)目管理費(fèi)及其他。項(xiàng)目管理費(fèi)經(jīng)過核算，以隨訪管理5元/例×月、篩查費(fèi)15元/例、宣傳費(fèi)5元/例、復(fù)核10元/例為準(zhǔn)。成本效果比為單位時(shí)間產(chǎn)生效果所花費(fèi)的成本，成本=檢查成本+藥品成本+處置成本+項(xiàng)目管理成本+其他成本，效果評價(jià)為癲癇發(fā)作的次數(shù)，根據(jù)成本—效果分析（cost-effectiveness ratio，CER）檢測，比值越小，效果越好;CER結(jié)果以增量成本效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）計(jì)算。計(jì)算兩組藥物的增值比（ΔC/ΔE）：凈費(fèi)用ΔC=C左-C卡，凈效益ΔE=E左-E卡，ICER=ΔC/ΔE，該構(gòu)成比中成本額越高，相對經(jīng)濟(jì)性越好，ICER即為每增加1個(gè)效果所需成本，比值越小，兩種治療方案增量成本效果差異越小。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 24.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 左乙拉西坦組共43例，男27例，女16例，年齡18～61歲，平均（37.24±1.58）歲;卡馬西平組共44例，男29例，女15例，年齡21～57歲，平均（33.49±1.92）歲。兩組性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組骨代謝指標(biāo)變化比較 治療前，兩組骨代謝指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療6個(gè)月后，兩組P、Ca、ALP、BAP表達(dá)水平均顯著低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但兩組上述指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.3 兩組血藥濃度監(jiān)測結(jié)果比較 兩組用藥2周后的血藥濃度比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

2.4 兩組決策樹模型分析比較 在6個(gè)月治療期內(nèi)，左乙拉西坦組的總有效率為90.70%，卡馬西平組為90.91%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.001，P=0.973），見表3。

2.5 兩組治療癲癇的成本效價(jià)分析比較 治療6個(gè)月后，卡馬西平組總成本、藥費(fèi)、CER均低于左乙拉西坦組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組處置費(fèi)、檢查費(fèi)、項(xiàng)目管理費(fèi)、其他費(fèi)用比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表4。兩組ΔC/ΔE比值為-132 325。

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療6個(gè)月期間，左乙拉西坦組不良反應(yīng)發(fā)生率為13.95%，低于卡馬西平組的38.64%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表5。

3 討論

癲癇疾病的病理學(xué)機(jī)制是由大腦神經(jīng)元放電異常造成的，患者由于受到突發(fā)性放電的影響，會(huì)形成短時(shí)間內(nèi)的大腦功能障礙，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮和抑制功能失調(diào)，機(jī)體主要離子通道受到影響，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞或神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變，繼而誘發(fā)癲癇發(fā)作[11-13]。癲癇的臨床治療以迅速防止病情惡化為主，通常采取藥物、手術(shù)或神經(jīng)調(diào)節(jié)治療。而藥物治療在癲癇的所有治療方式中最為普遍[14-16]。卡馬西平為既往臨床上使用較多的抗癲癇藥物，然而隨著臨床治療的深入，文獻(xiàn)[17-18]研究顯示，卡馬西平長時(shí)間用藥會(huì)導(dǎo)致骨代謝受到影響，造成鈣離子、磷離子流失，ALP、BAP代謝失調(diào)等，以至于產(chǎn)生骨質(zhì)疏松等，對患者危害較為嚴(yán)重。而吡咯烷酮衍生物是已知的抗癲癇新型藥物，左乙拉西坦為其中代表之一[19-20]。其可以通過促進(jìn)突觸囊泡蛋白2生成，改善中樞神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，使大腦皮層放電恢復(fù)正常[21-23]。盡管左乙拉西坦治療癲癇受到一定認(rèn)可，但關(guān)于其和卡馬西平在骨代謝影響、血藥濃度表達(dá)、藥物不良反應(yīng)和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析方面的研究仍較為有限，基于此，本研究選本院藥物治療的癲癇患者作為研究對象，結(jié)果顯示，左乙拉西坦組與卡馬西平組經(jīng)過6個(gè)月的治療期，在改善患者骨代謝指標(biāo)P、ALP、Ca和BAP方面，影響水平較為一致，兩組具有相似的治療總有效率和血藥濃度，但卡馬西平組的藥物中毒濃度略高于左乙拉西坦組，考慮左乙拉西坦組略具有良好的藥物安全性，通過比較兩組不良反應(yīng)，證實(shí)左乙拉西坦不良反應(yīng)發(fā)生率較低。而通過對兩組的藥物進(jìn)行成本—效果分析，發(fā)現(xiàn)卡馬西平治療CER、總成本、藥費(fèi)均顯著低于左乙拉西坦組（P<0.05），卡馬西平治療癲癇具有更好的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值[24]。

綜上所述，卡馬西平與左乙拉西坦在癲癇的治療中具有相似的療效、血藥濃度，均可有效改善骨代謝水平，而相比卡馬西平，左乙拉西坦藥物安全性較高，但從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考慮，卡馬西平具有良好的成本效價(jià)比。臨床上醫(yī)務(wù)人員應(yīng)根據(jù)患者的經(jīng)濟(jì)狀況、身體耐受情況等因素選擇用藥。

參考文獻(xiàn)

[1]呂云峰.左乙拉西坦添加治療青年難治性部分性癲癇患者的臨床療效[J].中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，2017，12（12）：57-59.

[2]張?zhí)m，陶拉娣，鄭嵐婷，等.卡馬西平、左乙拉西坦單藥治療對癲癇部分性發(fā)作患兒腦電圖的影響[J].中國醫(yī)療前沿，2012，7（8）：8-14.

[3]劉勇，陳勝利，劉靚，等.左乙拉西坦和卡馬西平對新診癲癇患者神經(jīng)認(rèn)知功能和骨代謝的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2016，25（18）：1978-1980.

[4]唐孝龍，吳蕾，康小龍.卡馬西平、左乙拉西坦對癲癇患者的療效、認(rèn)知功能及智力的影響[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2015，53（32）：18-21.

[5]簡冬群，舒健，張峰，等.卡馬西平聯(lián)合左乙拉西坦或托吡酯治療兒童難治性部分性發(fā)作癲癇的療效比較[J].臨床醫(yī)藥實(shí)踐，2017，26（8）：563-565.

[6]陳紹文，喻小明.不同卡馬西平血清藥物濃度治療部分性癲癇的療效比較[J].中國民族民間醫(yī)藥，2016，25（8）：42.

[7]陳雪軍，王輝.左乙拉西坦治療中老年癲癇全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作的臨床療效及其對骨密度、骨代謝的影響[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2014，100（45）：3548-3551.

[8]彭靜，宋新文，汪洋，等.我院癲癇兒童左乙拉西坦血藥谷質(zhì)量濃度影響因素的回顧性分析[J].中國新藥與臨床雜志，2013，32（10）：803-806.

[9]潘曉波.兩種抗癲癇藥物治療新診斷部分性發(fā)作患兒療效比較[J].中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，2013，8（6）：111-112.

[10]萬德煌.左乙拉西坦治療癲患兒的療效及安全性分析[J].中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，2016，11（11）：60-61.

[11]張正春，王毓新.左乙拉西坦與卡馬西平對新診癲癇患者骨代謝、認(rèn)知功能及生活質(zhì)量的影響比較[J].神經(jīng)損傷與功能重建，2018，2（8）：18-10.

[12]劉勇，陳勝利，劉靚，等.左乙拉西坦和卡馬西平對新診癲癇患者神經(jīng)認(rèn)知功能和骨代謝的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2016，25（18）：1978-1980.

[13]高利濤，王麗，閆佳蘭，等.左乙拉西坦和卡馬西平對新診癲癇病人生活質(zhì)量和骨代謝的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15（23）：3069-3072.

[14]劉稀金，陳勇軍，張平，等.左乙拉西坦與卡馬西平治療高血壓腦出血后癲癇的療效對比分析[J].北方藥學(xué)，2017，14（3）：7-8.

[15]簡冬群，舒健，張峰，等.卡馬西平聯(lián)合左乙拉西坦或托吡酯治療兒童難治性部分性發(fā)作癲癇的療效比較[J].臨床醫(yī)藥實(shí)踐，2017，26（8）：563-565.

[16]沈文，陳蘭英，肖志娟，等.左乙拉西坦對癲癇患者氧化應(yīng)激及炎性因子的影響[J].成都醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2017，12（6）：694-698.

[17]黃立華，沈碧峰.左乙拉西坦對癲癇患者血清瘦素及hs-CRP水平的影響[J].中國生化藥物雜志，2017，37（4）：232-234.