陸峰 夏敢緒 韋冬明

【摘要】 目的：探討嬰幼兒皮膚念珠菌病采用復方氟康唑制劑聯(lián)合防風通圣顆粒外洗治療的臨床效果。方法：選取本院2017年6-12月收治的68例皮膚念珠菌病嬰幼兒作為研究對象，采用單盲法分為對照組（n=34）和試驗組（n=34）。對照組采用復方氟康唑制劑治療，試驗組在對照組基礎上采用防風通圣顆粒外洗治療。治療4周后，比較兩組臨床療效、Th1、Th2細胞水平、血清炎性因子水平與不良反應發(fā)生情況。結果：試驗組治療總有效率高于對照組（P<0.05）;治療4周后，試驗組白介素-4（IL-4）、白介素-8（IL-18）、干擾素-γ（IFN-γ）、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及C-反應蛋白（CRP）水平均低于對照組（P<0.05）;兩組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論：嬰幼兒皮膚念珠菌病采用復方氟康唑制劑聯(lián)合防風通圣顆粒外洗治療可提升臨床效果，改善Th1、Th2細胞水平，減輕炎癥反應，且不良反應少，安全性較高。

【關鍵詞】 嬰幼兒皮膚念珠菌病 防風通圣顆粒外洗 復方氟康唑制劑 炎癥反應

[Abstract] Objective： To investigate the clinical efficacy of Compound Fluconazole Preparation combined with external washing of Fangfeng Tongsheng Particles in treatment of infantile skin candidiasis. Method： A total of 68 infants with infantile skin candidiasis admitted in our hospital from June to December 2017 were selected as the research objects. They were divided into control group （n=34） and experimental group （n=34） according to single blind method. The control group was treated with Compound Fluconazole Preparation， and the experimental group was treated with external washing of Fangfeng Tongsheng Particles. After 4 weeks of treatment， clinical efficacy， Th1 and Th2 cell levels， serum inflammatory factor levels and adverse reactions in the two groups were compared. Result： The total effective rate of treatment in the experimental group was higher than that in the control group （P<0.05）. After 4 weeks of treatment， the levels of interleukin-4 （IL-4）， interleukin-8 （IL-18）， interferon-γ （IFN-γ）， interleukin-6 （IL-6）， tumor necrosis factor-α （TNF-α）， and C-reactive protein （CRP） in the experimental group were lower than those in the control group （P<0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Compound Fluconazole Preparation combined with external washing of Fangfeng Tongsheng Particles in treatment of infantile skin candidiasis can improve clinical efficacy， the levels of Th1 and Th2 cells and reduce inflammatory response， it has less adverse reactions and higher safety.

[Key words] Infantile skin candidiasis External washing of Fangfeng Tongsheng Particles Compound Fluconazole Preparation Inflammatory response

First-authors address： Jian Maternal and Child Health Hospital， Jian 343000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.32.037

皮膚念珠菌病是由念珠菌引起的黏膜、皮膚或內臟器官的真菌性疾病，正常情況下，念珠菌廣泛分布于人體口腔、皮膚上，屬于條件致病菌，當機體抵抗力減弱或菌群失調時，可繁殖致病[1]。由于嬰幼兒皮膚屏障保護作用發(fā)育不完全及臨床抗生素的濫用致使機體菌群失調，從而易誘發(fā)皮膚念珠菌病。臨床若處理不當，還可誘發(fā)諸多并發(fā)癥，嚴重危害小兒身體健康[2]。目前口服抗真菌藥物為臨床首選的治療方式，但單獨采用抗真菌藥物治療部分效果不盡如人意，且毒副作用大，不利于嬰幼兒耐受;中醫(yī)學治療皮膚念珠菌病具有悠久歷史，中醫(yī)制劑不僅具有確切療效，且毒副作用小，患者可耐受[3-4]。鑒于此，本研究將探討嬰幼兒皮膚念珠菌病采用復方氟康唑制劑聯(lián)合防風通圣顆粒外洗治療的臨床效果。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2017年6-12月收治的68例皮膚念珠菌病嬰幼兒。納入標準：均符合《諸福棠實用兒科學》中嬰幼兒皮膚念珠菌病診斷標準[5]，且經(jīng)實驗室真菌培養(yǎng)確診;無血液系統(tǒng)疾病。排除標準：合并先天性腎臟功能、心功能不全者;對研究藥物過敏者;合并其他皮膚感染疾病者。按單盲法分為對照組和試驗組，各34例。所有患兒家屬均知情同意并簽署知情同意書，本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法 對照組采用復方氟康唑制劑治療。將0.1 g氟康唑（生產(chǎn)廠家：國藥集團廣東環(huán)球制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20057590，規(guī)格：150 mg）、0.2 g甲硝唑（生產(chǎn)廠家：鼎復康藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H41020422，規(guī)格：0.2 g）及5 mg地塞米松（生產(chǎn)廠家：鼎復康藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H41020797，規(guī)格：1 mL∶5 mg）加入0.9%氯化鈉溶液中進行外洗治療，3～4次/d，連續(xù)治療4周。試驗組在對照組基礎上采用防風通圣顆粒（生產(chǎn)廠家：山東潤中藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字Z20174069，規(guī)格：3 g）外洗治療。每日取5包防風通圣顆粒+1 L溫開水，1～2次/d，連續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標及評價標準 治療4周后比較兩組臨床療效、Th1、Th2細胞水平、血清炎性因子水平及不良反應發(fā)生率。（1）臨床療效。參照《皮膚病學》評估兩組臨床療效，治愈：病變區(qū)域白色病變或紅色絨膜部位基本消失，念珠菌培養(yǎng)為陰性;顯效：病變區(qū)域白色病變或紅色絨膜部位縮小>60%，念珠菌培養(yǎng)為陰性;有效：病變區(qū)域白色病變或紅色絨膜部位縮小>30%，念珠菌培養(yǎng)為陰性;無效：臨床癥狀無明顯改善，念珠菌培養(yǎng)為陽性[6]?？傆行?治愈+顯效+有效。采集兩組治療前、治療4周后清晨空腹肘靜脈血4 mL，以3 500 r/min離心10 min后取上層血清，置于-20 ℃冰箱內保存?zhèn)錅y。（2）Th1、Th2細胞水平。采用雙抗體酶聯(lián)免疫法測定白介素-4（interleukin-4，IL-4）、干擾素-γ（Interferon-γ，IFN-γ）及白介素-18（interleukin-18，IL-18）水平。（3）血清炎性因子水平。采用酶聯(lián)免疫法測定腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）與白介素-6（interleukin-6，IL-6）水平;采用免疫比濁法測定C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）水平。（4）不良反應。記錄治療期間兩組皮疹、皮膚刺激反應與嘔吐發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 23.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 試驗組男16例，女18例;年齡5 d～6個月，平均（3.52±1.21）個月;病程3～32 d，平均（17.26±4.25）d。對照組男17例，女17例;年齡7 d～6個月，平均（3.54±1.23）個月;病程3～32 d，平均（17.26±4.25）d。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 試驗組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（字2=4.221，P=0.040），見表1。

2.3 兩組Th1、Th2細胞水平比較 治療前，兩組IL-4、IL-18、IFN-γ水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療4周后，兩組IL-4、IL-18、IFN-γ水平均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;試驗組治療4周后IL-4、IL-18、IFN-γ水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組血清炎性因子水平比較 治療前，兩組TNF-α、IL-6、CRP水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療4周后，兩組IL-6、CRP、TNF-α水平均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;治療4周后，試驗組IL-6、CRP、TNF-α水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組不良反應發(fā)生率比較 治療期間，試驗組出現(xiàn)3例皮疹、1例皮膚刺激反應、1例嘔吐，不良反應發(fā)生率為14.71%（5/34）;對照組出現(xiàn)2例皮疹、1例皮膚刺激反應，不良反應發(fā)生率為8.82%（3/34），兩組不良反應發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（字2=0.142，P=0.452）。

3 討論

白色念珠菌是廣泛存在于機體的條件致病菌，正常情況下機體含量較少，當廣譜抗生素及激素廣泛使用、機體免疫力低下后可導致機體正常菌群失調，致使白色念珠菌大量繁殖并侵襲機體，加之嬰幼兒皮膚黏膜防御系統(tǒng)發(fā)育不完全，從而易引起皮膚念珠菌病，影響小兒身體健康，因此早期積極予以治療具有重要意義[7-9]。

氟康唑是臨床常用的一種廣譜抗真菌藥，具有較強的抗菌活性，其通過抑制真菌的細胞色素P450依賴酶，從而阻滯麥角甾醇的合成，致使真菌細胞壁完整性受損，抑制真菌持續(xù)繁殖、生長，從而發(fā)揮抗真菌效果。此外，該藥不僅可殺滅體表真菌細胞，還可有效殺滅機體深部的真菌，從而獲取確切的抗菌效果[10]。但臨床應用發(fā)現(xiàn)，單獨采用該藥治療，部分患者的療效不盡如人意，且停藥后局部易復發(fā)，不利于患兒預后[11-13]。中醫(yī)認為嬰幼兒皮膚念珠菌病主要因營衛(wèi)失和、風邪侵襲、稟賦不耐所致，故臨床治療需有效清熱解毒、解表通里。防風通圣顆粒中防風、薄荷、麻黃、荊芥具有解表祛風、勝濕之效;芒硝、大黃具有瀉熱通腸、解毒、涼瘀通經(jīng)之效;桔梗、石膏、黃芩、連翹具有排膿、清熱燥濕、瀉火解毒之效;滑石、山梔子具有清熱利濕治療;芍藥、川芎、當歸具有養(yǎng)血和血之效;白術具有補氣健脾之效;甘草具有調和諸藥、清熱解毒之效。諸多中藥共奏利濕、疏風清熱、解毒之效。且現(xiàn)代藥理研究表明，防風通圣顆粒具有較強的抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛等作用，且對機體免疫功能具有調節(jié)作用，從而提升機體抗感染作用，緩解臨床癥狀，提高治療效果[14-16]。且經(jīng)體表給藥，藥效可直接作用與病變區(qū)域，提高局部藥物濃度，從而能在較短時間控制念珠菌感染，促進皮疹消退，改善臨床癥狀。本研究結果顯示，試驗組治療總有效率高于對照組（P<0.05），且兩組不良反應比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），可見復方氟康唑制劑聯(lián)合防風通圣顆粒外洗治療嬰幼兒皮膚念珠菌病效果確切，安全可靠。

臨床研究顯示，體液和細胞免疫功能失調在疾病發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，研究發(fā)現(xiàn)，念珠菌感染多發(fā)于細胞免疫功能缺陷的個體。Th細胞可分為Th2（IL-4）、Th1（IFN-γ、IL-18）兩類細胞，有資料顯示，念珠菌感染后對Th細胞分化具有明顯影響，當機體感染后，可顯著增強NK細胞、巨噬細胞功能，促使非特異性免疫細胞活化，提升Th1/Th2型細胞因子反應性[17-18]。本研究結果顯示，試驗組治療4周后IL-4、IL-18、IFN-γ水平均低于對照組（P<0.05），可見復方氟康唑制劑聯(lián)合防風通圣外洗可改善皮膚念珠菌病嬰幼兒體液和細胞免疫。臨床資料表明，機體感染念珠菌后，可促進大量炎性因子釋放，如TNF-α、IL-6、CRP等，從而導致蛋白酶、淋巴細胞活化，誘發(fā)炎癥反應，損傷上皮細胞，加重病情發(fā)展[19-20]。本研究結果顯示，試驗組治療4周后IL-6、CRP、TNF-α水平均低于對照組（P<0.05），可見復方氟康唑制劑聯(lián)合防風通圣顆粒外洗可減輕皮膚念珠菌病嬰幼兒炎癥反應。

綜上所述，嬰幼兒皮膚念珠菌病采用復方氟康唑制劑聯(lián)合防風通圣顆粒外洗治療可提升臨床療效，改善Th1、Th2細胞水平，減輕炎癥反應，且不良反應少，安全性較高。

參考文獻

[1]畢鳴曄，黃海峰，趙琪，等.無錫地區(qū)532例嬰幼兒皮膚念珠菌病的臨床研究[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志，2015，23（12）：116-117.

[2]馮佩璐，江雪，鐘穎，等.基于前饋控制理念的干預措施在伏立康唑治療黏膜皮膚念珠菌病中的效果觀察[J].西部醫(yī)學，2018，30（7）：1015-1018.

[3] Sharfe N，Karanxha A，Dadi H，et al.Dual loss of p110δPI3-kinase and SKAP（KNSTRN）expression leads to combined immunodeficiency and multisystem syndromic features[J].Journal of Allergy and Clinical Immunology，2018，142（2）：618-629.

[4]崔南南，朱立勤.氟康唑治療不同部位念珠菌感染療效的系統(tǒng)評價[J].中國藥房，2015，27（21）：2962-2964.

[5]胡亞美，江載芳.諸福棠實用兒科學[M].7版，北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：1204-1205.

[6]宋志強，郝飛.軍醫(yī)大學八年制臨床醫(yī)學專業(yè)《皮膚病學》教學體會[J].重慶醫(yī)學，2012，41（2）：204-205.

[7] Davies A P，Slatter M，Gennery A R，et al.Prevalence of Cryptosporidium Carriage and Disease in Children with Primary Immune Deficiencies Undergoing Hematopoietic Stem Cell Transplant in Northern Europe[J].The Pediatric Infectious Disease Journal，2017，36（5）：504-506.

[8]周穎杰，李光輝.2009年美國感染病學會念珠菌病處理指南解讀[J].中國循證醫(yī)學雜志，2016，16（1）：20-25.

[9]葉雯霞，段志敏，劉彩霞，等.慢性皮膚黏膜念珠菌病免疫發(fā)病機制進展[J].中華皮膚科雜志，2017，50（8）：618.

[10]楊令云.香菇多糖片聯(lián)合氟康唑治療老年口腔念珠菌感染臨床研究[J].中醫(yī)學報，2017，32（12）：2525-2527.

[11]郭瓊杰，馬強，王寶泉，等.虎杖免煎顆粒聯(lián)合氟康唑對白色念珠菌感染小鼠免疫功能的影響及療效研究[J].中國醫(yī)藥導刊，2016，18（12）：1278-1279.

[12]趙晶.協(xié)同氟康唑抗耐藥白念珠菌化合物的設計合成及活性研究[J].藥學實踐雜志，2016，34（2）：129-134.

[13] Bigley V，Barge D，Collin M.Dendritic cell analysis in primary immunodeficiency[J].Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology，2016，16（6）：530-540.

[14]楊菁菁，周曾同，周海文，等.中藥五白方漱口聯(lián)合氟康唑治療口腔念珠菌病臨床觀察[J].上海中醫(yī)藥雜志，2015，49（7）：53-55.

[15]劉玉良，張棟，葉小夢.防風通圣散加減治療顏面部激素耐藥型過敏性皮炎臨床研究[J].中醫(yī)學報，2016，31（10）：1582-1585.

[16]董興軍.嬰幼兒皮膚念珠菌病254例臨床研究[J].中國麻風皮膚病雜志，2016，32（9）：558-559.

[17]張金俠，劉維達.白念珠菌、煙曲霉及新生隱球菌感染的宿主特異性免疫應答研究進展[J].國際皮膚性病學雜志，2014，40（2）：129-132.

[18]錢莉莉，劉嘯.白念珠菌感染口腔上皮細胞誘導炎癥細胞因子的產(chǎn)生機制[J].解剖學研究，2018，40（2）：104-107.

[19]段效軍，陳艷萍，黃建寶，等.伏立康唑搶先治療兒童侵襲性肺念珠菌病的臨床分析[J].中國婦幼保健，2018，33（7）：1561-1563.

[20]楊海平，杜蕾蕾，曾榮，等.白念珠菌對人THP-1細胞產(chǎn)生白細胞介素6、活化信號分子IκBα的影響[J].中華皮膚科雜志，2014，47（11）：803-805.

（收稿日期：2019-09-02） （本文編輯：田婧）