曾釵明 陳建康 李興華 嚴(yán)茂林 劉蘭仔 梅愛農(nóng) 柯雯娟 何曉紅

【摘要】 目的：探討慢性乙型肝炎（CHB）合并非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者的臨床特征和脂質(zhì)代謝情況，為預(yù)防和控制CHB合并NAFLD患者提供理論依據(jù)。方法：選取2016年12月-2018年12月在福建省立醫(yī)院感染科就診的56例單純CHB患者（單純CHB組）和57例CHB合并NAFLD患者（CHB合并NAFLD組）。比較兩組的人體測量指標(biāo)、血糖、血脂、肝功能、甲胎蛋白（AFP）、銅藍(lán)蛋白（Cp）、乙型肝炎e抗原（HBeAg）、乙型肝炎病毒DNA（HBV DNA），評估CHB患者中NAFLD發(fā)生的危險(xiǎn)因素。結(jié)果：CHB合并NAFLD組的體重指數(shù)（BMI）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、白細(xì)胞（WBC）、甘油三酯（TG）、膽固醇（TC）、載脂蛋白B（Apo-B）均高于單純CHB組，年齡、Cp、HBeAg陽性率均低于單純CHB組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組病毒載量和其他實(shí)驗(yàn)室參數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。logistic回歸分析顯示，年齡、HBeAg陽性、抗病毒治療、血小板（PLT）是CHB患者發(fā)生NAFLD的獨(dú)立影響因素（P<0.05）。結(jié)論：CHB患者的肝臟脂肪變性與代謝因素、肝功能損傷有關(guān)，尤其是脂質(zhì)代謝異常，病毒因素可能對脂肪肝的發(fā)展起保護(hù)作用，所以有必要改善這些因素，以有效預(yù)防CHB患者的肝脂肪變性。

【關(guān)鍵詞】 慢性乙型肝炎 非酒精性脂肪肝 脂質(zhì)代謝因素 病毒因素

[Abstract] Objective：To investigate the clinical characteristics and lipid metabolism of patients with chronic hepatitis B （CHB） complicated with non-alcoholic fatty liver disease （NAFLD）， and to provide theoretical basis for the prevention and control of CHB patients with NAFLD. Method： A total of 56 patients with CHB alone （simple CHB group） and 57 patients with CHB complicated with NAFLD （CHB-NAFLD group） who were admitted to the infectious department of Fujian Provincial Hospital from December 2016 to December 2018 were selected. Human body measurements， blood glucose， blood lipid， liver function， AFP， Cp， hepatitis B e antigen （HBeAg）， hepatitis B virus DNA （HBV DNA） in the two groups were compared， risk factors for NAFLD in CHB patients were assessed. Result： BMI， GGT， WBC， TG， TC and Apo-B in the CHB-NAFLD group were all higher than those in the simpie CHB group， and the positive rates of age， Cp and HBeAg were all lower than those in the simple CHB group， with statistically significant differences （P<0.05）. Comparison of viral load and other laboratory parameters between the two groups showed no statistically significant differences （P>0.05）. logistic regression analysis showed that age， HBeAg positive， antiviral therapy and platelet （PLT） were independent factors influencing NAFLD in CHB patients （P<0.05）. Conclusion： Liver steatosis in CHB patients is related to metabolic factors， liver function damage and serology of hepatitis， especially abnormal lipid metabolism， HBV may play a protective effect on the development of fatty liver， it is necessary to improve these factors in order to effectively prevent hepatic steatosis in CHB patients.

[Key words] Chronic hepatitis B Non-alcoholic fatty liver disease Lipid metabolic factors Viral factors

First-authors address： Fujian Provincial Hospital， Fuzhou 350001， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.35.033

慢性乙型肝炎（CHB）是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的疾病，是全世界肝硬化和肝細(xì)胞癌（HCC）的主要病因，特別是在中國[1]。隨著肥胖、糖尿?。―M）和代謝綜合征的發(fā)生率不斷上升，非酒精性脂肪肝（NAFLD）已成為全球最常見的慢性肝病，影響了約25%的世界人口[2]，并且發(fā)病率仍在增加。NAFLD和CHB常伴隨存在，在CHB患者中，NAFLD的患病率為6%～33%[3]。有研究發(fā)現(xiàn)CHB患者中NAFLD與嚴(yán)重纖維化獨(dú)立相關(guān)[4]，脂肪肝可以使HBV相關(guān)的HCC風(fēng)險(xiǎn)增加[5]，因此明確CHB患者中NAFLD的影響因素及兩者之間的相關(guān)性至關(guān)重要。然而HBV感染與肝臟脂肪變性之間的關(guān)聯(lián)仍有爭議，肝臟作為脂代謝重要器官，異常的脂代謝變化貫穿肝臟病變的始終，CHB的脂質(zhì)代謝情況需要進(jìn)一步的研究。本研究旨在探討CHB合并NAFLD患者的臨床特征、脂質(zhì)代謝及病毒載量情況，明確影響CHB患者中與脂肪變性相關(guān)的因素及其與病毒因素的相互作用，為預(yù)防和控制CHB患者肝脂肪變性提供理論依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年12月-2018年12月在福建省立醫(yī)院感染科就診的56例單純CHB患者和57例CHB合并NAFLD患者。CHB定義為血清HBV表面抗原（HBsAg）陽性、肝轉(zhuǎn)氨酶升高>6個(gè)月，和/或HBV DNA超過10 000拷貝/mL。NAFLD的入組標(biāo)準(zhǔn)符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南》2018版[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：服用可能引起脂肪變性的肝毒性藥物，急性病毒性肝炎（甲、丙、丁、戊型），HIV感染者，酒精性肝炎，自身免疫性疾病或其他已知疾病的代謝性肝病，急性感染性疾病，肝硬化，肝癌或其他腫瘤，營養(yǎng)不良、甲狀腺功能亢進(jìn)、腎功能衰竭、免疫球蛋白疾病，孕婦及哺乳期婦女。本研究經(jīng)福建省立醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 基線測量 記錄兩組患者的年齡、性別、是否已行抗病毒治療，在患者休息至少10 min后，測量收縮壓和舒張壓。測量所有患者的身高和體重并計(jì)算BMI=體重（kg）/身高的平方（m2）。

1.2.2 生化檢測 禁食過夜后，從每個(gè)個(gè)體收集空腹靜脈血樣（5.0 mL）。離心后收集血清并在-80 ℃下儲(chǔ)存用于后續(xù)實(shí)驗(yàn)。使用自動(dòng)生化分析儀測量血清生化標(biāo)志物，包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、堿性磷酸酶（ALP）、白蛋白（ALB）、膽汁酸（TBA）、膽堿酯酶（Che）、總膽紅素（TBIL）、結(jié)合膽紅素（DBIL）、葡萄糖（GLU）、甘油三酯（TG）、膽固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、載脂蛋白A（Apo-A）、載脂蛋白B（Apo-B）、脂蛋白a（Lpa）、血小板（PLT）、白細(xì)胞（WBC）、血紅蛋白（Hb）和甲胎蛋白（AFP）。血清銅藍(lán)蛋白（Cp）通過濁度免疫測定試劑盒（BN Ⅱ系統(tǒng)，德國西門子）進(jìn)行測試，檢測下限為200 mg/L。

1.2.3 病毒學(xué)評估 用Lumiquick抗原抗體檢測試劑盒（Lumiquick診斷公司，美國）檢測HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb和HBcAb。采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)系統(tǒng)LightCycler 480 Ⅱ（瑞士羅氏）檢測HBV DNA。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有統(tǒng)計(jì)測試均使用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行。計(jì)量資料用（x±s）或M（P25，P75）表示，對異常分布數(shù)據(jù)進(jìn)行對數(shù)轉(zhuǎn)換使數(shù)據(jù)正態(tài)化，正態(tài)分布的計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料比較使用Mann-Whitney U檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。通過非條件logistic回歸分析CHB患者肝臟脂肪變性的危險(xiǎn)因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料和臨床特征比較 CHB合并NAFLD組的BMI、GGT、WBC均高于單純CHB組，年齡、Cp、HBeAg陽性率均低于單純CHB組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組的性別、SBP、DBP、AST、ALT、TBIL、DBIL、AFP、ALP、TBA、Che、ALB、GLU、PLT、Hb、HBV DNA、抗病毒治療比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.2 兩組的血清脂質(zhì)情況比較 CHB合并NAFLD組的TC、TG和Apo-B水平均顯著高于單純CHB組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組的HDL、LDL、Apo-A、Lpa水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.3 CHB患者肝臟脂肪變性的非條件logistic回歸分析 在CHB患者中以是否發(fā)生NAFLD為因變量，先用單因素Logistic回歸分析，以P<0.1為納入標(biāo)準(zhǔn)，篩選出自變量為年齡、BMI、GGT、WBC、TG、Apo-B、HBeAg陽性、抗病毒治療、PLT，將上述變量納入最后的Logistic回歸方程顯示，年齡、HBeAg陽性、抗病毒治療、PLT是CHB患者發(fā)生NAFLD的獨(dú)立影響因素（P<0.05），見表3。

3 討論

CHB常伴發(fā)肝臟脂肪變性，且多年來呈上升趨勢，兩者并存可能會(huì)促進(jìn)發(fā)展為肝硬化甚至肝癌。盡管目前已提出乙型肝炎病毒X蛋白（HBX）通過LXRalpha誘導(dǎo)SREBP1、脂肪酸合成酶活化以及代謝途徑的改變[7]，但對于HBV感染與脂肪代謝紊亂之間的關(guān)聯(lián)仍不清楚，CHB和NAFLD之間的相互影響及肝炎發(fā)生、發(fā)展過程中脂代謝的變化情況需要更全面綜合的探討。

在本研究中CHB合并NAFLD組和單純CHB組比較，在年齡、Cp、BMI、GGT、WBC、HBeAg陽性率方面，組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）：（1）合并NAFLD的CHB患者年齡更小，可能與目前人們的生活習(xí)慣與飲食習(xí)慣的變化有關(guān)，脂肪肝呈明顯的低齡化趨勢。年輕脂肪肝患者由于肝臟代償能力強(qiáng)，并沒有明顯的癥狀，肝功能也常無異常，更需引起足夠重視。（2）BMI作為代謝指標(biāo)之一，其與NAFLD的相關(guān)性已經(jīng)得到證實(shí)[8]，與本研究結(jié)果一致，脂肪變性CHB患者的BMI明顯高于非脂肪變性患者的BMI。（3）GGT是在肝臟的導(dǎo)管和小管細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的一種微粒體酶，在各種肝臟疾病中，GGT的水平都會(huì)升高。GGT水平可能是CHB患者纖維化晚期的指標(biāo)。在CHB患者中也發(fā)現(xiàn)肝臟炎癥與GGT水平之間存在顯著關(guān)系[9]。在本研究中，相比單純CHB患者，合并NAFLD的CHB患者的GGT水平顯著升高。（4）Cp是一種血清鐵氧化酶，主要在肝臟中合成。文獻(xiàn)[10]研究顯示，CHB患者中Cp水平與疾病進(jìn)展呈負(fù)相關(guān)，HBV表達(dá)也可以下調(diào)Cp的表達(dá)，機(jī)制可能為Cp是針對HBV表面蛋白的重要宿主因子。Cp涉及許多重要的生理功能，包括銅轉(zhuǎn)運(yùn)、鐵代謝和抗脂質(zhì)過氧化的抗氧化作用，后者與肝病，尤其是NAFLD密切相關(guān)。由于Cp缺失導(dǎo)致的血清抗氧化能力與NAFLD相關(guān)的損傷密切相關(guān)[11]。在本研究中，合并NAFLD的CHB患者血清Cp水平明顯低于單純CHB患者（P<0.05）。然而也有不一致的研究，Kang等[12]的研究中血清Cp水平與肝脂肪變性之間呈正相關(guān)，但同樣認(rèn)為血清Cp在預(yù)測CHB患者的肝脂肪變性方面具有潛在的診斷價(jià)值。（5）本研究中，CHB患者發(fā)生肝脂肪變性組的WBC較單純CHB組更高（P<0.05），這可能因?yàn)檠装Y在NAFLD的發(fā)生中起重要作用，肝脂肪變性是全身性炎癥的結(jié)果，因此WBC與NAFLD相關(guān)。Wang等[13]研究示，WBC計(jì)數(shù)可以用作NAFLD的獨(dú)立預(yù)測因子。WBC參與NAFLD發(fā)生的機(jī)制可能與胰島素抵抗及脂質(zhì)過多致肝細(xì)胞受到侵襲，導(dǎo)致炎癥和肝纖維化有關(guān)。